使用のための指示：Diovan

剤形：フィルムコーティング錠剤、コーティング錠剤

活性物質：バルサルタン

ATX

C09CA03バルサルタン

薬理学グループ

アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト[アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト（AT1-サブタイプ）]

病理分類（ICD-10）

I10必須（原発性）高血圧：高血圧; 動脈性高血圧; 動脈性高血圧症の経過コース; 本質的な高血圧。 本態性高血圧; 本態性高血圧; 本態性高血圧; 本態性高血圧; 原発性高血圧; 動脈性高血圧、糖尿病の合併症; 血圧の突然の上昇。 血液循環の高血圧障害; 高血圧状態; 高血圧の危機; 動脈性高血圧; 悪性高血圧; 高張性疾患; 高血圧の危機; 高血圧の加速; 悪性高血圧; 高血圧症の悪化; 一時的な高血圧; 隔離された収縮期高血圧

I15二次性高血圧：動脈性高血圧、糖尿病の合併症; 高血圧; 血圧の突然の上昇。 血液循環の高血圧障害; 高血圧状態; 高血圧の危機; 高血圧; 動脈性高血圧; 悪性高血圧; 高血圧の危機; 高血圧の加速; 悪性高血圧; 高血圧症の悪化; 一時的な高血圧; 高血圧; 動脈性高血圧; 動脈性高血圧症の経過コース; 血管新生高血圧; 高血圧症候群; 腎性高血圧; 血管新生高血圧; 血管新生高血圧; 症状のある高血圧

I21.9急性心筋梗塞、不特定：心筋梗塞を伴う左心室の変化; 心筋梗塞を伴う左心房の変化; 心筋梗塞; Q波なしの心筋梗塞; 慢性心不全の徴候のない心筋梗塞; 不安定狭心症を伴う心筋梗塞; 心筋梗塞を伴うピロエット頻脈

I50.0うっ血性心不全：アナザカ心臓; 代償性うっ血性心不全; うっ血性心不全; 高負荷後のうっ血性心不全; うっ血性慢性心不全; 重度の慢性心不全を伴う心筋症; 補償された慢性心不全; 循環不全を伴う腫脹; 心臓起源の浮腫; 心臓の腫れ; 心臓の疾患における浮腫性症候群; うっ血性心不全における浮腫症候群; 心不全における浮腫症候群; 心不全または肝硬変における浮腫性症候群; 右心室不全; うっ血性心不全; 心不全は停滞している。 低心拍出量の心不全; 心不全は慢性である。 心臓浮腫; 慢性非代償性心不全; 慢性うっ血性心不全; 慢性心不全; 心不全における肝機能の変化

I50.1左心室不全：心臓喘息; 左心室の無症候性機能不全; 無症状の左室心不全; 左心室の拡張機能不全; 左心室機能不全; 心筋梗塞を伴う左心室の変化; 左室心不全; 左心室の機能の違反; 急性左心室不全; 急性心筋左心室不全; 心臓喘息; 左心室の心不全; 左室不全の肺の変化; 前胸部の異常な脈動; 左心室の欠如

組成および放出形態

コーティングでコーティングされた錠剤。

バルサルタン40mg; 80mg; 160mg; 320 mg

補助物質：MCC; クロスポビドン; 二酸化ケイ素コロイド状無水物; ステアリン酸マグネシウム; ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）; Macrogol 8000; 二酸化チタン（E171）; 酸化鉄赤（E172）; 酸化鉄イエロー（E172）; 酸化鉄ブラック（E172） - コーティングされた錠剤については、40,160,320mg

7または14個のブリスターで。 ブリスターの1,2,4,7,20（7個、320mgの用量の場合）または1,2,4,7（140,80mgの用量の場合は14の丸薬）の段ボールのパックにおいて、または120 ×8（80mgの用量の場合）および45×8（160mgの用量の場合）のブリスター; 同様にGPEのボトルでは56個、98個または280個のPCがあります。 （320mgの用量について）。

剤形の説明

錠剤は、40mgのカバーで覆われています。片側に斜めのエッジを持つ黄色の楕円形で、反対側に「DO」という文字が刻まれています。

フィルム被覆錠剤は、80mg：淡いピンク色で、斜めの端に斜めの端があり、リスクの片側に「D / V」と表示されます。一方、「NVR」と表示されます。

タブレットは160mg：灰色オレンジ色の楕円形の表紙で覆われていますが、一方では«DX / DX»という批判があります。

フィルム被覆錠剤は、320mg：ダークグレーバイオレット、楕円形の面取り付き、片側に危険性があり、「DXL」という刻印が施されている。「NVR」。

薬理学的効果

行動様式 - 降圧。

薬力学

薬物Diovan（登録商標）は、経口投与用のアンジオテンシンII受容体の活性特異的アンタゴニストである。 アンギオテンシンIIの作用を担う受容体サブタイプAT1を選択的に遮断する。 AT1受容体の遮断の結果、アンギオテンシンIIの血漿濃度が上昇し、アンブロックトAT2受容体を刺激することができる。 調製Diovan（登録商標）は、AT1受容体に対して発現されたアゴニスト活性を有さない。 AT1サブタイプの受容体に対する薬物Diovan（登録商標）の親和性は、AT2サブタイプの受容体に対する親和性より約20,000倍高い。

バルサルタンによる咳の可能性は非常に低く、これはブラジキニンの分解を担うACEに影響がないためです。 Diovan®製剤とACE阻害剤の比較では、ACE阻害剤を投与された患者よりも乾燥咳の発生率が有意に（p <0.05）低下していた（それぞれ2.6対7.9％）。 以前にACE阻害剤で治療した乾性咳を発症した患者のグループでは、Diovan（登録商標）での治療において、この合併症は19％の症例において19.5％の症例で認められ、ACE阻害剤で治療した患者群では、咳は68.5％の症例で認められた（p <0.05）。 バルサルタンは、心臓血管系の機能を調節するのに重要な他のホルモンまたはイオンチャネルの受容体を相互作用せず、遮断しない。 動脈性高血圧のDiovan（登録商標）患者で治療すると、心拍数の変化を伴わずに血圧が低下する。

大部分の患者に薬物の単回投与を行った後、降圧作用の発症は2時間以内に認められ、血圧の最大低下は4-6時間以内に達成される。 薬を服用した後、降圧効果は24時間以上持続する。 薬物の反復処方では、許容される用量からの血圧の最大低下は、通常2〜4週間以内に達成され、長期治療中に達成されたレベルに維持される。 Diovan®の突然の中止は、血圧の急激な上昇やその他の望ましくない臨床結果を伴うものではありません。

慢性心不全（CHF）における製剤Diovan（登録商標）の作用機序は、レニン - アンジオテンシン - アルドステロン系（RAAS）およびその主なエフェクターであるアンギオテンシンII、血管収縮、 （心臓、腎臓、血管）のリモデリング、RAAS（カテコールアミン、アルドステロン、バソプレッシン、エンドセリンなど）と相乗的に作用するホルモンの過剰合成の刺激。 CHFにおけるバルサルタンの使用の背景に対してプレドナグルカは減少し、肺毛細血管（DZLK）における楔状圧および肺動脈におけるDADは減少し、心拍出量が増加する。 血行力学的効果と並んで、アルドステロン合成の仲介による遮断によるバルサルタンは、体内のナトリウムおよび水の保持を減少させる。

この薬剤は、総コレステロール、尿酸の濃度、ならびに空腹時の研究（血清中のトリグリセリドおよびグルコースの濃度）に有意な影響を及ぼさないことが判明した。

CHF

血行動態および神経ホルモン。 CHF（NYHA分類によるII-IV機能分類）およびDZLK≧15mmHgの患者では、 血行動態と血清中の神経ホルモンの濃度を調べた。 ACE阻害剤を永久に投与されている患者では、ACE阻害剤のバックグラウンドに対して1回および反復投与で処方されたバルサルタンは、血行力学的パラメーターの改善をもたらした。 DZLK、肺動脈のDADおよびSADの減少。 28日間の治療後、血液中のアルドステロンおよびノルエピネフリンの濃度が減少した。 ACE阻害剤を少なくとも6ヵ月間投与しなかった患者では、バルサルタンはDZLK、全身血管抵抗、SADおよび心拍出量を有意に減少させた。

罹患率と死亡率。 左室駆出率（LVEF）を有するNYHA定格機能クラスのCHF II（62％）、III（36％）およびIV（2％）患者の発症率および死亡率に対するバルサルタンの効果は、プラセボと比較して、 ACE阻害薬（93％）、利尿薬（86％）、ジゴキシン（67％）、ベータ遮断薬（36％）を含む従来の治療法では、左心室の拡張期直径> 40％ 。 観察期間の平均期間はほぼ2年であり、Diovan（登録商標）の平均一日用量は254mgであった。 死亡、蘇生による突然死、心不全による入院、IVの導入、死亡、死亡、死亡、死亡、死亡、死亡、死亡、入院治療を受けていない状態で4時間以上無収縮性または血管拡張性の薬物を投与する。 バルサルタン群とプラセボ群のすべての原因による死亡率は同等であった。 プラセボ群と比較して、バルサルタン投与群の発生率は13.2％減少しました。 有効性の主なパラメータは、心不全の最初の入院前の27.5％の減少であった。 この効果は、ACE阻害剤またはβ遮断薬を投与されていない患者で最も顕著であった。

身体活動に対する寛容 LVEFが≦40％のNYHA分類による慢性心不全II-IV機能分類の患者では、変性Naughtonプロトコルを用いた運動耐性に関する、従来のCHF治療に加えてバルサルタンの効果を評価した。 全ての治療群において、初期のものと比較して、物理的な努力の時間が増加した。 プラセボ群と比較して、バルサルタンを受けた患者は、ベースラインの運動時間からの平均増加がより大きかったが、この差は有意ではなかった。 運動耐容性の最も顕著な改善は、ACE阻害剤を受けていない患者のサブセットで観察された：バルサルタン群の運動時間の平均変化は、プラセボ群のそれよりも2倍大きかった。 以前の（少なくとも3ヶ月間の）治療ACE阻害剤を受けたLVEF≦45％のNYHA分類による心不全II-IV機能性クラスの患者において、バルサルタンのエナラプリルに対する効果が研究された。 患者は、ACE阻害剤による治療からバルサルタンまたはエナラプリルのいずれかに移された。バルサルタンは1日1回80~160mgの用量で少なくとも5~ 10mgの用量でエナラプリルと同等に有効であった。

NYHAクラス、症状、生活の質、駆出率。 バルサルタンを投与された患者では、プラセボ群と比較して、NYHA分類におけるCHFの機能的クラス、ならびにCHFの兆候および症状において有意な改善があった。 呼吸困難、疲労の増加、末梢浮腫、喘鳴など。 プラセボ群と比較して、治療前のベースラインと比較して、バルサルタンを服用している患者において、駆出率の有意な増加およびLVEFの有意な減少が認められた。

Diovan®の使用は、CHFの入院回数を減らし、進行を遅らせ、NYHA機能分類を改善し、駆出率を増加させ、心不全の徴候および症状を減少させ、プラセボと比較してQOLを改善する。

急性心筋梗塞後の適応

VALIANT試験には、左心室不全および/または左心室収縮機能不全を合併した急性心筋梗塞患者14,703人が含まれていました。

バルサルタン（4909人）、バルサルタンとカプトプリル（4,885人）、またはカプトプリル（4909人）のいずれかを用いて治療を開始したグループで、急性心筋梗塞の0.5-10日後に無作為化を行った患者）。

何らかの理由での死亡率および特定の原因による死亡率は、3つの治療群すべてにおいて同様であった。 バルサルタン群では979人（19.9％）、併用療法群では941人（19.3％）、カプトプリル群では958人（19.5％）が死亡した。

心血管系の死亡例、深刻な非致死性心血管イベント（心筋梗塞の再発、心不全による入院、循環停止後の蘇生など）を含む、心血管系の原因による死亡リスクと複合指標のリスク比の比率およびストローク）は、バルサルタン群およびカプトプリル群、ならびに併用療法群およびカプトプリル群について同様であった。

併用療法群では、投薬服用に伴う有害事象の最大発生率が確認されている。 バルサルタン群における単独療法では、カプトプリル群、咳、発疹、味覚障害において、低血圧および腎機能障害がより一般的であった。

この研究では、カプトプリルと同等のバルサルタンの有効性が、全体的および心血管死亡率を低下させることが証明されました。 総死亡率への影響に関するバルサルタンの計算された有効性は、カプトプリルのそれの99.6％である。 プラセボ入院法を用いて実施された追加の分析は、バルサルタンが死亡リスクを25％減少させることを示した。 バルサルタンは、心筋梗塞後に心血管合併症を発症するリスクが高い患者の治療において、カプトプリルと同じ有効薬剤である。 カプトプリル療法へのバルサルタンの添加は、患者の生存をさらに改善することなく、有害事象の発生を増加させる。

薬物動態

薬を服用した後、バルサルタンの吸入が速やかに行われるが、吸収の程度は大きく異なる。 Diovan（登録商標）の平均絶対バイオアベイラビリティは23％である。 T1 / 2 - 約9時間。 研究された用量の範囲では、バルサルタンの動力学は線形特性を有する。 薬物の繰り返し使用により、動態パラメータの変化は認められなかった。 1日1回薬を服用すると、累積はごくわずかです。 女性と男性の血漿中濃度は類似していた。

バルサルタンは、主にアルブミンである血清タンパク質に大部分（94〜97％）結合している。 平衡期間中のVSSは低い（約17リットル）。 肝血流（約30l / h）と比較して、血漿Clバルサルタンは比較的ゆっくり（約2l / h）発生する。 糞便で排泄されるバルサルタンの量は70％（内服量のうち、投与量の70％）です。 尿の出力は約30％で、ほとんど変化しない形である。 食品とのDiovan（登録商標）の任命で、AUCは薬剤を服用して約8時間後から始まるが、空腹時および食事摂取時の血漿中のバルサルタン濃度は48％低下する同じ。 しかし、AUCの減少は治療効果の臨床的に有意な低下を伴わないため、Diovan®は空腹時および食事中に服用することができます。

選択された患者群における薬物動態

高齢者の患者。 一部の高齢者では、バルサルタンAUCの値が若年成人の値よりも高かったが、この差の臨床的意義は示されなかった。

腎機能障害を有する患者。 腎機能とバルサルタンAUC値との間に相関はなかった。 腎機能障害患者では、用量調整は必要ありません。 現在、血液透析患者のデータはありません。バルサルタンは血漿蛋白質との結合度が高いので、血液透析での排泄はほとんどありません。

肝機能障害を有する患者。 薬物の吸収量の約70％が胆汁で排泄され、ほとんど変わらない。 バルサルタンは有意な生体内変化を起こさず、バルサルタンAUCは肝障害の程度と相関しない。 したがって、非胆道起源の肝不全および胆汁うっ滞がない患者では、Diovan（登録商標）製剤の用量調整は必要ない。 胆道の肝硬変または胆管の閉塞を有する患者において、脈管内AUCは約2倍増加することが示されている。

薬Diovanの兆候

動脈性高血圧;

標準治療を受けている患者におけるCHF（NYHA分類によるII-IV機能分類）。 利尿薬、ジギタリス製剤、ならびにACE阻害薬またはβ遮断薬（同時にではない）;

急性心筋梗塞の患者の生存率を、左心室不全および/または左心室収縮機能不全により複雑化させ、安定した血行動態パラメータを有する。

禁忌

製剤の成分のいずれかに対する過敏症Diovan（登録商標）;

妊娠;

授乳期間。

慎重に：

腎動脈の両側の狭窄、単一の腎臓の動脈の狭窄;

ナトリウム制限の食餌への服従;

BCCの低下（下痢、嘔吐を含む）を伴った状態;

胆管閉塞の背景に肝不全;

腎不全（C1クレアチニンは10ml /分未満）。 血液透析中の患者（現在まで、血液透析患者で薬物動態研究は行われていない）。

小児および小児（18歳未満）のバルサルタンの有効性および安全性に関する管理された研究は実施されていないため、このグループの患者に使用するための特定の推奨事項を策定することはできません。

妊娠と母乳育児の応用

アンギオテンシンIIアンタゴニストの作用機序を考えると、胎児へのリスクを排除することはできない。 妊娠の第2および第3期に規定されている場合、胎児に対するACE阻害剤（RAASに影響を及ぼす薬剤）の効果は、その損傷および死につながる。 妊娠中期にACE阻害薬を使用したことに関する遡及的データは、先天性欠損の児童の誕生のリスクを増加させる。 母親が妊娠中にバルサルタンを投与された新生児に自然発作、睡眠不足、腎機能障害の報告があります。 RAASに直接作用する他の薬剤と同様に、Diovan®製剤は、妊娠中や妊娠予定の女性には使用しないでください。 RAASに作用する薬物を処方するとき、医師は、妊娠中のこれらの薬物の有害作用の潜在的な危険性を妊娠中の胎児に知らせるべきである。 Diovan®による治療期間中に妊娠が検出された場合、できるだけ早く中止する必要があります。

バルサルタン（Diovan（登録商標）製剤の有効成分）がヒトの母乳に浸透するかどうかは知られていないが、実験モデルではバルサルタンが母乳中に排泄されることが示されている。 したがって、授乳中はDiovan®を使用しないでください。

副作用

有害事象の頻度の、治療の用量または持続期間に対する依存性は示されていなかった。 したがって、異なる用量のバルサルタンで観察された望ましくない現象が組み合わされた。有害事象の発生率は、性別、年齢または人種に関係していなかった。 以下は、試験薬との因果関係や高血圧患者の市販後データにかかわらず、Diovan製剤を投与された患者群で1％以上の頻度で観察されたすべての望ましくない事象である。

有害事象の頻度を評価するために、非常に頻繁に（1/10）、しばしば（1/100、1/10）、時には（1/1000、<1/100）、まれに（≧1/10000、<1/1000）、ごくまれに（<1/10000）。

感染症および感染：しばしばウイルス性感染症; 時には、上気道、咽頭炎、副鼻腔炎の感染; ごくまれに鼻炎。

造血系から：しばしば好中球減少症; ごくまれに - 血小板減少症。

免疫系の側面から：非常にまれに - 血清病を含む過敏症の反応。

代謝障害：時には高カリウム血症1,2。

神経系から：頻繁に - 姿勢のめまい; 時には、かすかな不眠症、性欲の低下、 まれにめまい。 非常にまれに - 頭痛4。

聴覚と迷路の障害の臓器の側から：時にはめまい。

心臓血管系から：しばしば起立性低血圧2。 時には低血圧1、心不全1; ごくまれに - 血管炎。

呼吸器系から：時には咳。

胃腸管から：時々 - 下痢、腹痛; ごくまれに - 吐き気。

皮膚および皮下組織から：非常にまれに - 血管浮腫; 発疹、かゆみ。

筋骨格系から：時々 - 背中の痛み。 ごくまれに - 関節痛、筋痛。

腎臓の側から：非常にまれに - 腎機能障害3,4、急性腎不全3、腎不全3。

その他：時々 - 疲労感、無力症、腫れ。

検査室パラメーターの変更：まれに、Diovan®の使用は、ヘモグロビンとヘマトクリットの濃度の低下を伴うことがあります。 コントロールされた臨床試験において、Diovan（登録商標）を受けている患者の0.8％および0.4％において、それぞれヘマトクリットおよびヘモグロビンの有意な減少（> 20％）が認められた。 比較のために、プラセボを投与された患者では、0.1％の症例でヘマトクリットとヘモグロビンの両方の減少が認められた。

好中球減少症は、Diovan（登録商標）を受けている患者の1.9％およびACE阻害剤を受けている患者の1.6％で検出された。

Diovan®を服用している患者のそれぞれ0.8,4.4,6％、ACE阻害剤を投与した患者の1.6,6.4および12.9％において、血清中のクレアチニン、カリウムおよび総ビリルビン濃度の有意な増加が観察された。 CHFでは、ディオバンを投与した患者の3.9％において、クレアチニン濃度の50％以上の増加が見られ、プラセボ群では0.9％であった。 同時に、ディオバン（登録商標）を受けた患者の10％およびプラセボを受けた患者の5.1％において、血清カリウム濃度の20％以上の上昇が認められた。

心筋梗塞後の患者の治療において、バルサルタンを受けた患者の4.2％、バルサルタン+カプトプリルを受けた患者の4.8％、およびカプトプリルを受けた患者の3.4％において、血清クレアチニン濃度の2倍の増加が観察された。

Diovan®を投与された患者における肝臓トランスアミナーゼ活性の増加の報告があります。

バルサルタン処置患者の16.6％およびプラセボ群の患者の6.3％において、血清尿素窒素濃度の50％以上の増加が認められた。

注意：

- 心筋梗塞後の期間にディオバンを投与された患者のこれらの有害事象を報告した1。

-2、これらの有害事象はDiovan®を受けたCHF患者で報告された。

3人は、心筋梗塞後の期間にDiovanを投与された患者において、これらの有害事象をある頻度で時々報告した。

Diovan®（しばしばめまい、腎機能障害、低血圧、時には頭痛、吐き気）を受けたCHF患者のこれらの有害事象についてより頻繁に報告されています。

CHFを罹患したすべての患者は、利尿薬、ジギタリス製剤、ベータブロッカーまたはACE阻害剤を含むCHFのための伝統的な薬物療法を受けた。

CHF患者におけるバルサルタンの長期使用により、さらなる副作用は認められなかった。

インタラクション

これまで臨床的に重要な他の薬剤との相互作用は注目されていない。 シメチジン、ワルファリン、フロセミド、ジゴキシン、アテノロール、インドメタシン、ヒドロクロロチアジド、アムロジピンおよびグリベンクラミドの相互作用が研究されている。

ディオバン®は重要な代謝の影響を受けないため、シトクロムP450系のインヒビターやインヒビターとの臨床的に重要な相互作用は起こりそうもない。 バルサルタンが血漿タンパク質に主に結合しているにもかかわらず、血漿タンパク質と同じ高結合性を有するいくつかの分子、例えばジクロフェナク、フロセミドおよびワルファ&