使用のための指示：カベルゴリン

物質のラテン語名Cabergoline

カベルゴリヌス属 （カベルゴリニ属 ）

化学名

1 - [（6-アリルグロリン-8-ベータ - イル）カルボニル] -1- [3-（ジメチルアミノ）プロピル] -3-エチル尿素

グロスフォーミュラ

C 26 H 37 N 5 O 2

薬理学グループ

ドーパミノミメティックス

病因分類（ICD-10）は、

E22.1過プロラクチン血症：高プロラクチン血症; 不妊症を伴う過プロラクチン血症; 男性における過プロラクチン血症; プロラクチンの過剰産生; 特発性高プロラクチン血症; キアリ・フロメル症候群; フォーブス - オルブライト症候群; 腫瘍galactorrhea; アルゴンサデルカスティーヨ症候群; フォーブス - オルブライト症候群

CASコード

81409-90-7

物質の特徴カベルゴリン

白い粉。 エチルアルコール、クロロホルム、N、N-ジメチルホルムアミドに溶解し、0.1Nにわずかに溶解する。 塩酸、n-ヘキサンに溶けにくく、水に不溶。

薬理学

薬理学的作用は低プロラクチン血症である。

これは、持続性のドーパミン受容体のアゴニストである。 D2-ドーパミン受容体に対して高い親和性を有し、D1-ドーパミン、α1およびα2-アドレナリン作動性、5-HT1および5-HT2-セロトニン受容体に対して低い。

インビトロ研究によれば、ラットの下垂体の乳酸桿菌によるプロラクチンの分泌に直接的な阻害効果を有する（下垂体前葉のプロラクチン分泌は、恐らくドーパミン放出を介して視床下部の抑制作用下にある塊状胎児ニューロンによって）、インビボでは、再燃ラットにおいて血漿中のプロラクチンレベルが減少する。

臨床研究

2つの無作為化二重盲検試験（そのうちの1つはプラセボ対照、2番目の比較試験（ブロモクリプチンを使用）、高プロラクチン血症の女性におけるカベルゴリンの低プロラクチン血症試験を検討した。 プラセボ対照試験（プラセボn = 20、カベルゴリンn = 168）では、女性の29％、76％、74％および95％において、4週間の治療後の血漿プロラクチンレベルの正常化に伴う用量関連の減少があった毎週2回、0.125,0.5,0.75および1.0mgの用量でカベルゴリンを投与された。 8週間の二重盲検試験（カベルゴリンn = 223、ブロモクリプチンn = 236）によれば、週2回0.5mgの用量でカベルゴリンを投与された女性の77％が血漿プロラクチンレベルが正常化された。 月経は女性の77％で回復し、乳房漏はカベルゴリンを受けた女性の73％で消えた。

薬物動態

食事は薬物動態に影響しない。 12人の健康なボランティアの研究によると、Cmaxは2〜3時間後に達成され、30〜70 pg / mlであり、0.5〜1.5 mgの単回投与である。 0.5-7mgの用量範囲における血漿濃度は、健常ボランティア12名およびパーキンソン病患者9名の用量に比例して増加した。 週12回の摂取でカベルゴリンの平衡濃度が2〜3回の単回投与後のそれを超えることが指摘された（12人の健康なボランティアに関する研究）。 カベルゴリンの絶対生物学的利用能は不明である。 取られる線量のかなりの部分は、肝臓を通過する「最初のパス」の効果に曝される。 血漿タンパク質への結合は、血漿濃度とは無関係であり、40〜42％である。 カベルゴリンおよび/またはその代謝産物は組織内によく分布している：全放射能の測定を伴う動物実験において、下垂体におけるカベルゴリンおよび/またはその代謝産物の濃度の100倍を超える過剰が、血漿。 これは、アシル尿素結合または尿素残基を介した加水分解によって広範に代謝される（カベルゴリンの主要代謝産物はそのような効果を有さないため、低プロラクチン血症の効果が低下する）。 シトクロムP450を含む肝臓の生体内変化は最小限である。 ラットの研究では、カベルゴリンはシトクロムP450の誘導または阻害を誘導しなかった。 T1 / 2は63-69時間である。 遅い排泄は、長期の低プロラクチン血症効果をもたらす。 カベルゴリンの腎外および腎臓クリアランスは、それぞれ約3.2l / minおよび0.08l / minである。 健康なボランティア5名の研究では、カベルゴリンが腎臓および腸（それぞれ22％および60％）によって20日間排泄されることが明らかにされた。 尿中に変化のない形態で4％未満が認められる。 高プロラクチン血症の患者の腎排泄は、健康なボランティアの場合と同様である。

中等度および重度の腎機能不全の患者12例の試験では、カベルゴリンの薬物動態は検出されなかった。 軽度および中等度の肝機能障害（Child-Pughスコア≦10）を有する12人の患者において、重度の肝機能障害（Child-Pughスコアが10以上）、CmaxおよびAUCが増加した患者において、CmaxおよびAUCの変化は観察されなかった。 65歳以上の患者数を含むカベルゴリンの臨床試験では、高齢者と若年者の効果の差を評価することは行われていない。 報告によると、高齢者と若年患者の間にカベルゴリンに対する反応に差はない。 高齢者のためには、肝臓、腎臓、心臓の機能の障害がより一般的であるため、高齢患者の選択は慎重に行うべきである。同時。

カベルゴリン0.05〜1.5mgを1回投与した健康なボランティアに関する試験では、プロラクチン分泌の抑制は0.2mgを超える用量を示すことによって明らかになった。 0.5mg以上の用量では、ほとんどの被験者で最大の阻害が認められ、より高い用量のカベルゴリンが、より早期の発症およびより長い作用時間で、より多くの被験者において低プロラクチン作用を引き起こした。 1及び1.5mgのカベルゴリンを受けたボランティアの92〜100％及び0.5mgのカベルゴリンを受けた50％の被験者は、3時間後に最大の効果を示した。 高プロラクチン血症を有する51人の患者において、カベルゴリンを0.3〜1mgの用量で1回投与した場合、0.6mgのカベルゴリンを摂取すると、血漿プロラクチンレベルの最大低下が観察された。 最大効果の時間は48時間であり、カベルゴリンの作用の持続時間は14日間に達した。 カベルゴリンを2回まで1回または反復投与する72人の健康なボランティアの研究では、カベルゴリンの作用の選択性が注目された：下垂体前葉（STH、FSH、LH、ACTH、TSH）によって産生される他のホルモン）、またはコルチゾールは明らかにされなかった。

発がん性、突然変異誘発性、妊孕性への影響

発癌性の研究は、0.98mg / kg /日および0.32mg / kg /日の用量で鼻を通って挿入された胃管を通して、カベルゴリンを与えたマウスおよびラットで行った。 マウスでは、体および子宮頸部および子宮平滑筋肉腫の平滑筋腫の発生率がわずかに増加した。 ラットでは、身体および子宮頸部の悪性腫瘍および間質細胞腺腫の症例が幾分増加した。 げっ歯類の雌における腫瘍のケースは、黄体の機能に必要なプロラクチン分泌の長期抑制（プロラクチンの非存在下では、エストロゲン/プロゲステロン比が増加し、子宮腫瘍を発症する危険性を増加させる）と関連し得る。 オスのげっ歯類では、血漿中のプロラクチンレベルの低下は、精巣ステロイドの合成を維持する代償反応と考えられるLH血漿の含有量の増加をもたらす。

一連のin vitro試験（Ames試験、チャイニーズハムスター細胞のV79試験、Saccharomyces cerevisiae D4のDNA損傷および修復試験、ヒトリンパ球の染色体異常試験など）ならびに小核性突然変異誘発マウスの骨髄細胞に対する試験は見出されなかった。 カベルゴリンを0.003mg / kg /日（1/28MPHR）投与した雌ラットの試験では、ヒトのMPDA（mg / m2 /週）に従ってラット（mg / m2 /週）の用量を計算した体重50kg）交配期間の前後2週間、受精は起こらなかった。

物質の応用カベルゴリン

Physicians Desk Reference（2005）によれば、カベルゴリンは、高プロラクチン血症、特発性または下垂体腺腫の誘発に適応する。

禁忌

過敏症（エルゴアルカロイド誘導体を含む）、制御されない動脈性高血圧症、線維性変化による心臓および呼吸不全の症状、または健忘症におけるこのような症状の存在。

使用上の制限

妊娠（子癇前症、子癇前症）に関連する動脈性高血圧、ドーパミンD2受容体のアンタゴニストの同時投与、抗高血圧作用を有する薬剤、肝機能障害、小児の年齢（確立されていない安全性および有効性）。

妊娠および授乳期における適用

妊娠中は、母親に期待される利益が胎児への潜在的なリスクを超える場合は注意して使用すること（妊婦のカベルゴリンの適切な管理研究は実施されていない）。 治療を継続するか停止するかを決定するために、予定されている、予定されている、または保持されている妊娠について医師に知らせる必要性について患者に警告する必要があります。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはBです。

生殖機能に対するカベルゴリンの効果の研究は、鼻を通って挿入された胃管を通してそれを受けたマウス、ラットおよびウサギで行った。 器官発生の期間中に最高8mg / kg /日（MPHRの55倍過剰）の用量のカベルゴリンを投与されたマウスでは、母体に対する毒性効果が認められた。 催奇形性の影響は明らかにされなかった。 器官発生の期間に0.012mg / kg /日のカベルゴリン（MPHRの約1/7）を投与されたラットでは、移植後の胚 - 胎児の損失が増加した。 器官形成期に0.5mg / kg /日（19MPHR）の用量でカベルゴリンを導入したウサギでは、母体への毒性効果が認められた（体重減少および枯渇）。 4mg / kg /日（150MPHR）の用量で、胎児の種々の発達異常の発生率が増加した。 しかしながら、他の研究では、発達障害、胚および胎児毒性のウサギの8mg / kg /日（300MPhR）までのカベルゴリンの用量は認められなかった。 妊娠した雌ラットの放射線学的研究では、子宮壁におけるカベルゴリンおよびその代謝産物の高濃度および胎児組織におけるそれらの蓄積の欠如が示された。 カベルゴリンを0.003mg / kg /日（1/28MPHR）を超える用量でラットに投与した場合、新生児の成長は、送達の6日前および泌乳期間中に遅くなり、乳汁分泌の減少により死亡が認められた。

ヒト乳中のカベルゴリンがヒトに排泄されるかどうかは知られていない。 カベルゴリンおよびその代謝産物は、授乳中のラットの母乳中に見出される。 女性では多くの薬剤が乳汁中に排泄され、乳児にはカベルゴリンの重大な負の作用があるため、母乳育児を中止するか、カベルゴリンの服用を拒否するかの決定が必要です。

物質の副作用カベルゴリン

カベルゴリンの安全性は、高プロラクチン血症を有する900人以上の患者において研究された。 ほとんどの副作用の重篤度は軽度または中等度であった。 4週間の二重盲検プラセボ対照試験では、患者はカベルゴリンを0.125,0.5,0.75および1.0mgの固定用量で毎週2回投与した。 最初の1週間に投与量が半減した。 以下の副作用が示された（名前の隣に、カベルゴリン群におけるこの副作用の発生率がプラセボ群の括弧内に示されている）。

神経系および感覚器官から：頭痛26％（25％）、めまい15％（5％）、めまい1％（0％）、感覚異常1％（0％）、眠気5％（5％）、うつ病3無症候性9％（10％）、疲労7％（0％）、視力障害1％（0％）のような、

心血管系と血液（造血、止血）から：起立性低血圧4％（0％）。

胃腸管の部分では、消化不良2％（0％）、悪心27％（20％）、嘔吐2％（0％）、便秘10％（0％）、腹痛5％（5％）。

その他：1％（5％）のまばたき、乳腺の痛み1％（0％）、月経困難症1％（0％）。

高プロラクチン血症患者（最高11.5mg /日）のMPDを大幅に上回る用量でカベルゴリンを投与された約1200人のパーキンソン病患者において、カベルゴリンの安全性が制御された試験および制御されない試験で研究された。 これらの患者はさらに、ジスキネジー、幻覚、混乱、末梢浮腫などの副作用を明らかにした。 まれに、心不全、胸水、肺線維症、胃または十二指腸潰瘍が報告され、狭窄性心膜炎の1例が報告された。

市販後の研究では、カベルゴリン（「予防措置」を参照）の使用に伴う以下の副作用：弁膜症、線維症、過多性、リビドーの増加、脱毛症、攻撃性。

インタラクション

ドーパミンD2受容体アンタゴニスト（フェノチアジン、ブチロフェノン、チオキサンテン、メトクロプラミドの誘導体）と併用しないでください。 血漿タンパク質との結合度が高い薬剤との同時投与は、確率が低く、血漿タンパク質とカベルゴリンとの結合に影響を及ぼす可能性がある。 これは抗高血圧効果を有する薬物と同時に注意して使用すべきである。

過剰摂取

症状：鼻詰まり、失神、幻覚。

治療：症状のある、血圧の維持。

投与経路

内部。

この物質の使用上の注意Cabergoline

弁膜症。 パーキンソン病の治療において、長期にわたるカベルゴリン（> 2mg /日）を投与された患者において、心臓弁膜症の症例が報告された。 稀な症例は、短期間の治療（6ヵ月未満）または高プロラクチン血症の治療において低用量を受けた患者のために報告された。

医師は、高プロラクチン血症の治療のために最低限の有効量のカベルゴリンを処方し、この治療を継続する必要性を定期的に評価する必要があります。 さらに、長期治療を受けている患者では、定期的に心臓の状態を監視する必要があります。 心エコー検査。 カベルゴリンによる治療中に、心疾患の兆候または症状を発現する患者。 息切れ、腫れ、うっ血性心不全、または新しい心雑音の可能性があるかどうか検査する必要があります。

カベルゴリンは、既存の血行力学的に重要な弁疾患を有する患者または弁膜症に関連する他の薬物を服用する患者には注意して使用すべきである。

線維症。 カベルゴリンの長期投与を伴う他の麦角派生物と同様に、胸水または肺線維症の症例が報告されている（一部の報告は、以前にエルゴタミンのドーパミンアゴニストで治療された患者由来であった）。 カベルゴリンは、組織線維症に関連する呼吸器疾患または心臓疾患の徴候および/または臨床症状を有する患者、歴史または現時点で使用すべきではない。 胸水または肺線維症の診断後およびこのカベルゴリンによる治療の中断の結果、症状の改善が認められたことが報告されている。

胸水/線維化によりESRの割合が異常に上昇することが判明した。 説明できないESRの増加の場合、胸部のX線検査が推奨される。 さらに、血清クレアチニンの測定は、線維性疾患の診断にも役立ちます。

1.0mgを超える初期用量でのカベルゴリンの使用は、起立性低血圧を引き起こし得る。 カベルゴリンは、生理学的泌乳を抑制または抑制することは意図されていない（この目的のためのブロモクリプチンの使用は、高血圧、脳卒中、発作のリスクと関連していた）。 肝臓、腎臓、心臓、ならびにこれと関連して使用される併用病理および医薬品の違反の可能性を考慮して、カベルゴリンを高齢者に指定することは慎重でなければならない。