使用のための指示：臭化クリシニウム+フォルモテロール（Aclidinii bromidum + Formoterolum）

化学名

α-（1-ヒドロキシ - シクロペンタン）ベンゼン酢酸の2-（ジメチルアミノ）エチルエステル（塩酸塩として）

薬理学グループ

M Cholinolyticsの組み合わせ

ベータ - アドレノミミックスの組み合わせ

病因分類（ICD-10）は、

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息性気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性慢性呼吸器疾患の痰の短期性、肺および気管支炎の炎症性疾患の咳、可逆的気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

J44.9慢性閉塞性肺疾患、不特定

気管支閉塞、気管支閉塞、慢性閉塞性肺疾患の悪化、可逆気流閉塞、可逆気道閉塞、汎気管支炎、パンブロンヒト、COPD、慢性肺感染、下気道の慢性感染、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患肺炎、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支肺疾患、慢性気管支肺疾患、気道閉塞

コードCAS 512-15-2

特性

ムスカリン性受容体アンタゴニスト+β2-アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ。

薬理学

薬理学

薬理学的作用 - 気管支拡張、m-ホリノブロキルユチチェ、ベータ2 - アドレノミメク

行動の仕組み

臭化アクリリニウムとホルモテロールとの組み合わせは、2つの気管支拡張剤を含む：臭化アクリリドニウムは、ムスカリン性長時間作用性受容体（抗コリン作動性とも呼ばれる）のアンタゴニストであり、長時間作用型β2-アドレナリン受容体のフォルモテロールアゴニストである。 異なる作用機序を有するこれらの物質の組み合わせは、個々の成分の使用と比較して相加効果を提供する。 中枢および末梢気道におけるムスカリン性およびβ2-アドレナリン受容体の密度の差異に起因して、ムスカリン性受容体アンタゴニストは中枢気道を緩和する上でより有効であり、β2-アドレナリン受容体アゴニストは末梢気道であるため、併用療法肺機能への有益な効果を高めることができる。

臭化アクリジニウムは、M2レセプターよりもM3レセプターへの結合時間が長いムスカリンレセプターの競合的な選択的アンタゴニストである。 M3レセプターは、気道の平滑筋の収縮において仲介役を果たす。 吸入された臭化アシジニウムは、気道の平滑筋のM3受容体のアンタゴニストとして肺に局所的に作用し、気管支拡張を引き起こす。 COPD患者における臭化アクリリニウムの使用はまた、症状の重篤度の減少、健康関連健康状態の改善、悪化の頻度の減少、および運動耐容能の改善を引き起こす。 臭化アクリリニウムは血漿中で急速に分解されるので、全身の抗コリン作動性副作用の量は少ない。

ホルモテロールは、β2-アドレナリン受容体の強力な選択的アゴニストである。 気管支拡張は、アデニル酸シクラーゼの活性化後のcAMPレベルの上昇により、気道の平滑筋を弛緩させることによって達成される。 ホルモテロールは、肺機能の改善に加えて、COPD患者の症状の重症度を軽減し、生活の質を改善します。

薬力学

臨床試験によれば、臭化アクリリニウム+ホルモテロールの併用は、肺機能の臨床的に有意な改善をもたらすことが示されている（使用後12時間以上にわたってFEVにより1秒（OFB1）推定される）。

臭化アクリリニウム+ホルモテロールの組み合わせは、プラセボと比較して最初の吸入後5分以内に迅速な作用開始を有する。 臭化アクリリニウム+ホルモテロールの組み合わせの作用の開始は、12μgの用量でのホルモテロールのβ2-アドレナリン受容体の高速アゴニストの効果に匹敵した。 ベースラインと比較した最大気管支拡張（最大FEV1）は、最初の日（304ml）から達成され、6ヶ月（326ml）を超える治療期間全体にわたって維持された。

心臓の電気生理学

ホルターによる毎日のモニタリング中の心拍数だけでなく、臭化鍼剤、フォルモテロールおよびプラセボと比較した、QT間隔を含むECGパラメータに対する臭化アクリリニウム+ホルモテロールの組み合わせの臨床的に有意な効果もなかった。

臨床効果

中等度から重度のCOPDの臨床診断を受けた約4,000人の患者を対象としたフェーズⅢ臨床試験プログラムには、6ヶ月の無作為化プラセボおよびアクティブコントロール（ACLIFORM-COPDおよびAUGMENT）試験2件、AUGMENT試験の6ヶ月間の延長期間、および追加の12ヶ月無作為化比較試験が含まれる。

長期の安全性試験では、臭化アクリリニウム+フォルモテロールの併用は、1年間以上の適用期間にわたってタキフィラキシスの兆候なしに一貫した有効性を示した。

肺機能への影響

臭化アシディニウム+ホルモテロール（1日2回、340 +11.8μg/用量）の併用は、プラセボと比較して肺機能（FEV1、強制的な生存能力および吸気容量）の臨床的に有意な改善をもたらした。 臨床的に有意な気管支拡張効果は、最初の投与の適用後5分以内に達成され、投与間隔の間中維持された。

ACLIFORM-COPD試験では、臭化アシニニウム+フォルモテロールの併用は、プラセボおよび臭化アクリカリニウムと比較して、それぞれ299および125mlの適用後1時間でFEV1の改善をもたらし（両方の比較でp <0.0001） FEV1はプラセボおよびフォルモテロール143および85mlとそれぞれ比較した（両方の比較においてp <0.0001）。 AUGMENT試験では、プラセボおよび臭化アクリリニウムと比較して、投与1時間後のFEV1の改善は、それぞれ284および108mL（両方の比較でp <0.0001）であり、プラセボおよびホルモテロールと比較して残留FEV1の改善は130（p < 0、0001）および45ml（p = 0.01）であった。

症状を緩和し、病気の健康状態を改善する

息切れや他の症状。 臭化アクリリニウム+ホルモテロールの併用は、ACLIFORM-COPD試験においてプラセボと比較して6ヶ月間のTDI指数の上昇を伴う一時的呼吸困難指数（TDI）で評価した呼吸困難の臨床的に有意な改善をもたらした（p.129） <0.0001）、AUGMENT試験では1.44単位（p <0.0001）であった。

これらの2つの研究の複合分析は、臭化アクリリニウム+フォルモテロールの併用が、臭化アクリリニウム（0.4単位、p = 0.016）またはフォルモテロール（0.5単位）と比較して、TDI指数の統計的に有意な改善と関連することを示した。 p = 0.009）。

臭化アクリリニウム+フォルモテロールの併用は、COPDの昼間症状、特に息切れ、胸部症状、咳嗽および痰の分離（一般的なE-RS指数を用いて評価）、および夜間症状、早朝症状および症状制限活動を改善した早朝の時間に、プラセボ、臭化アクリリニウムおよびフォルモテロールと比較したが、この改善は必ずしも統計的に有意ではなかった。 臭化アクリリニウム+ホルモテロールの組み合わせは、プラセボまたはフォルモテロールと比較して、COPDによる夜間覚醒の平均回数に統計的に有意な減少を示さなかった。

健康による生活の質

AUGMENT試験では、臭化アクリリニウム+ホルモテロールの併用により、この疾患に関連する健康状態が統計的に有意に改善された（St. George's Respiratory Response System（SGRQ）を用いて評価し、プラセボと比較してSGRQ指数を4.35単位改善したACLIFORM-COPD試験では、プラセボ治療に対する予期せぬ反応（p = 0.598）のためにプラセボと比較してSGRQ全体の指標がわずかに低下しただけであり（p = 0.598）、臨床的に有意な改善を達成した患者の割合ベースラインは、アシディニウムブロミド+ホルモテロールの群の55.3％群とプラセボ群の53.2％であった（p = 0.669）。

これらの2つの研究からのデータの組み合わせ分析は、フォルモテロール（-1.7単位、p = 0.018）または臭化アクラジニウム（-0.79単位、p = 0.010）と比較して、臭化アシジウム+フォルモテロールの組み合わせを使用した場合、 0.273）。

COPDの悪化の頻度の減少

6ヶ月間の2つの試験の有効性の総合的な分析では、中等度または重度の悪化（抗生物質またはコルチコステロイド療法または入院への導入）の頻度の統計的に有意な29％の低下を、臭化アクリリニウム+フォルモテロールとの併用療法と比較したプラセボと比較して（頻度は（P = 0.036）、プラセボと比較して中等度または重症度の最初の悪化までの時間の増加（リスク比0.7、p = 0.027）。

救急治療の使用

臭化アクリリニウム+フォルモテロールは、プラセボと比較して6ヵ月以上の救急医療の必要性を減少させた（0.9吸入/日（p <0.0001）、臭化アクリリニウム（0.4吸入/日（p <0.001）およびフォルモテロール0.2吸入/日（p = 0.062）であった。

薬物動態

組み合わせて吸入用の臭化アクリリニウムおよびホルモテロールの薬物動態は、個々の成分の使用で観察されたものと有意に異ならなかった。

吸収。 単回吸入後、臭化アクリリニウム+ホルモテロール、臭化アクリリニウムおよびフォルモテロールの組み合わせは血漿中に速やかに吸収され、健康なボランティアでは5分間、COPD患者では24分間に達した。 臭化物とフォルモテロールの順応の最大Cssは、吸入後5分以内に毎日2回、臭化アシジウム+フォルモテロールの併用を受けたCOPD患者で、それぞれ128および17μg/ mlであった。

分布。 臭化アクリリニウムの吸入後の肺の総数は、計量された用量の約30％であった。 インビトロでのアスビジニウムの血漿タンパク質への結合は、血漿中での臭化アクリリニウムの迅速な加水分解による代謝産物のタンパク質への結合に相当する可能性が最も高い。 血漿タンパク質への結合は、カルボン酸誘導体については87％であり、アルコール誘導体については15％であった。 アップラミニウムブロマイドに結合する血漿の主なタンパク質はアルブミンである。

フォルモテロールの血漿タンパク質への結合は、61〜64％（主にアルブミン）34％である。 治療用量における臭化アリルニウム+フォルモテロールの併用で達成された濃度の範囲では結合部位の飽和はなかった。

生体内変換。 臭化アシディニウムは、迅速かつ強く加水分解されて、薬理学的に不活性なアルコール誘導体およびカルボン酸誘導体になる。 エステラーゼの作用下での化学的（非酵素的）および酵素的加水分解がある。 ヒトにおける加水分解に関与する主なエステラーゼはブチリルコリンエステラーゼである。 吸入後の血漿中の酸代謝産物の濃度は、アルコール代謝産物および未変化の活性物質の濃度より約100倍高い。

吸入（5％未満）の臭化アクリリニウムの低い絶対バイオアベイラビリティは、肺および経口投与の両方におけるその集中的な全身および前系加水分解に起因する。 シトクロムアイソザイムの関与による生体内変化CYP450は、臭化アクリリジウムの全代謝クリアランスにおいて重要な役割を果たしていない。 インビトロ研究では、治療用量のaclodyniaまたはその代謝産物がCYP450アイソザイムを阻害および誘導せず、エステラーゼ（カルボキシルエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼ）を阻害しないことが示されている。 臭化アクリリニウムまたはその代謝産物が基質またはP-gp阻害剤ではないこともインビトロで確立されている。

ホルモテロールは、主に代謝によって排泄される。 主な経路は、O-脱メチル化およびその後のグルクロニドとの結合による直接グルクロン酸化である。 フォルモテロールのO-脱メチル化において、アイソザイムCYP2D6、CYP2C19、CYP2C9およびCYP2A6が関与する。 治療上有意な濃度では、ホルモテロールはCYP450アイソザイムを阻害しない。

排泄。 340 +11.8μgの用量のアクリジニウムブロミド+フォルモテロールの組み合わせの吸入後、最終的なT1 / 2臭化アシジウムおよびフォルモテロールは、それぞれ約5および8時間である。

健康なボランティアに400μgの放射性標識されたアクリジニウムを静脈内投与した後、投与された用量の約1％が尿中で変わらず排泄された。 用量の65％までが尿を含む代謝産物の形で排泄され、糞便を有する代謝産物の形で33％まで排泄された。 健康なボランティアおよびCOPD患者の200μgおよび400μgの臭化アシディニウムを吸入した後、尿中の影響を受けていない尿酸排泄率は非常に低く（投与量の約0.1％）、腎クリアランスは血漿からの臭化アクリリニウムの全クリアランス。

ホルモテロールの投与量の大部分は肝臓で代謝され、その後腎臓によって排泄された。 吸入後、送達された用量のホルモテロールの6〜9％が、変化していない尿中またはホルモテロールのコンジュゲートの形態で尿中に排泄された。

特別な患者グループ

高齢者。 高齢患者における臭化アシディニウム+フォルモテロールの併用の薬物動態の研究は行われていない。 高齢患者は単独療法レジメンで臭化アクリリニウムまたはフォルモテロールの用量を調整する必要がないので、臭化アクリリニウム+フォルモテロールの組み合わせを使用する場合、投薬量の調整も必要ない。

腎機能および肝機能障害。 腎機能障害または肝機能障害を有する患者における臭化アクリリドニウム+ホルモテロールの組み合わせの特徴に関するデータは存在しない。 aclidinia / formoterolの組み合わせを使用する場合、夜間または肝臓の機能不全を有する患者は、単剤療法レジメンで臭化アクリリニウムまたはフォルモテロールの用量を補正する必要がないので、用量調整も必要ない。

表示

成人における慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するための支持的気管支拡張療法。

禁忌

組み合わせ成分に対する過敏症; 18歳までの年齢。

使用上の制限

過去6ヶ月間に移入された心筋梗塞; 不安定狭心症; 過去3ヶ月間に最初に検出された不整脈。 NYHA分類または他の重篤な心臓血管疾患によるグレードIIIおよびIVの機能的クラスの心不全のための過去12ヶ月間の入院; インターバルQTc（Bazettaの方法による）> 470ms; QTc間隔を延長する併用薬物療法; 痙攣性疾患; 甲状腺中毒症; 褐色細胞腫; 前立腺の症状亢進; 尿の保持; アングルクロージャー緑内障; 低カリウム血症。

妊娠と泌乳

妊娠中の女性に臭化アシディニウム+フォルモテロールの併用のデータは欠けている。

動物試験では、ヒトにおける臭化オーステンの最大用量をはるかに超える用量でのみ胎仔毒性が認められ、非常に高いシステム暴露では生殖毒性試験で望ましくない効果が認められた。

妊娠中に、期待される利益が潜在的なリスクを上回っている場合にのみ、臭化アシディニウム+フォルモテロールの併用を使用すべきである。

臭化アクリリニウム（および/またはその代謝産物）またはホルモテロールが母乳中に排泄されるかどうかは知られていない。 前臨床試験では、少量の臭化物（および/またはその代謝産物）およびホルモテロールが母乳中に浸透していることが示されているので、女性の期待利益が妊娠期間を超えた場合にのみ、乳児の潜在的なリスク。

不妊症。 前臨床試験では、ヒトの最大用量の臭化物およびフォルモテロールを有意に超える用量で投与された場合にのみ、妊性のわずかな低下が明らかになった。 推奨用量で臭化アクリリニウム+フォルモテロールの併用がヒトの妊孕性に影響することは考えにくい。

副作用

以下の安全性情報は、臭化aclidinium +ホルモテロール（最高12ヶ月間の推奨治療用量）と個々の成分の併用経験に基づいています。

セキュリティプロファイルの概要

臭化アクリリニウム+ホルモテロールの組み合わせの使用に伴う望ましくない反応は、その個々の成分の使用で観察されるものと同様である。 この組み合わせは、臭化アクリリニウムおよびフォルモテロールを含有するので、その適用の背景に対して、これらの成分について記載された望ましくない反応が予想され得る。

臭化アクリリニウム+ホルモテロールの併用で最も頻繁に観察された望ましくない反応は、鼻咽頭炎（7.9％）および頭痛（6.8％）であった。

有害反応の発生率は、無作為化プラセボ対照第III相臨床試験のプール分析の一環として、340 +11.8μgの用量の臭化アコリジニウム+フォルモテロールの組み合わせで観察された全体的な奏効率の推定値に基づいています少なくとも6ヶ月。

望ましくない反応の頻度は、以下の表記法を用いて提示される。非常に頻繁に（≧1/10）; 頻繁に（≥1/100、<1/10）; まれに（1/1000、<1/100）; まれに（≧1/10000、<1/1000）; ごくまれに（<1/10000）、頻度は不明です（利用可能なデータから見積もることは不可能です）。

伝染性および寄生虫性疾患：しばしば - 鼻咽頭炎、尿路感染症、副鼻腔炎、歯膿瘍。

免疫系から：まれに - 過敏症; 頻度不明 - 血管浮腫、アナフィラキシー反応。

代謝および栄養の側面から：まれに - 低カリウム血症、高血糖。

精神障害：しばしば - 不眠、不安; まれな興奮。

神経系から：頻繁に - 頭痛、めまい、振戦; まれに - 味の違反。

視覚器の側面から：まれに - 視力がぼやけます。

心臓から：まれに - 頻脈3、ECG3、動悸1の間隔QTcの延長; 不明な頻度 - 狭心症4。

呼吸器系から、胸部および縦隔：頻繁に - 咳; まれに - 発声障害、咽頭の刺激、 まれに - 気管支痙攣 逆説的な

消化器系の部分では：しばしば - 下痢、吐き気、口が乾燥します。 まれな - 口内炎。

皮膚および皮下組織から：まれに - 発疹、かゆみがある皮膚。

筋骨格系と結合組織から：しばしば筋痛3、筋痙攣3。

腎臓と尿路の側から：まれに - 尿の保持。

注射部位の一般的な障害および障害：しばしば末梢浮腫。

実験室および器械データ：しばしば、血液中のCKの活性の増加; 頻度の低い - ADの増加。

インタラクション

COPD治療薬

他の抗コリン作動薬および/または長時間作用型β2-アドレナリン作動性受容体アゴニストとの組み合わせの併用は、研究されておらず、推奨されていない。

インビボでの臭化アリニニウム+フォルモテロールの併用による薬物相互作用に関する正式な研究は行われていないが、短時間作用性β2アドレナリン受容体アゴニスト、メチルキサンチンおよび経口および吸入グルココルチコステロイドを含む他のCOPD治療薬と併用されている薬物相互作用の臨床徴候はない。

代謝相互作用

インビトロ研究では、CYP450アイソザイムおよびエステラーゼによって代謝されるP-gpおよびLSの基質では、治療用量またはその代謝産物における活性用量の間の相互作用は期待されない。 治療上有意な濃度では、ホルモテロールはCYP450アイソザイムを阻害しない。

低カリウム血症を引き起こす薬物

メチルキサンチン誘導体、ステロイドまたはカリウム節約利尿剤の併用は、β2-アドレナリン作動性受容体アゴニストの低カリウム血症の可能性を高める可能性があるので、併用する際には注意が必要である（「予防措置」を参照）。

β2-アドレナリン作動性受容体の遮断薬

β-アドレナリン作動性受容体の遮断薬は、β2-アドレナリン作動性受容体作動薬の効果を弱めるか、または平準化することができる。 β-アドレナリン作動性受容体の遮断薬（点眼薬の形態を含む）を使用する必要がある場合は、心選択的β-アドレナリン受容体遮断薬の投与が好ましいが、注意を要する。

その他の薬力学的相互作用

MAO阻害剤、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、マクロライドなど、QTc間隔を延長する薬剤を投与されている患者では、ホルミテロールがCCCに与える影響を増強できるため、臭化アシニニウム+フォルモテロールの併用が推奨されます。 LSは間隔QTcを延長し、心室性不整脈のリスクを増加させる。

過剰摂取

臭化アシディニウム+ホルモテロールの過剰投与の治療経験は限られている。

症状：この組み合わせを高用量で投与すると、視覚障害、口渇、吐き気、筋痙攣、振戦、頭痛、動悸、高血圧などの症状を呈し、抗コリン作動薬および/またはβ2-アドレナリン作動薬の作用が増えることがあります。

治療：過量投与の場合は、臭化アクリリニウム+ホルモテロールの併用を中止する。 支持療法および対症療法が示される。

投与経路

吸入。

予防措置

気管支ぜんそく

臭化アクリリニウム+フォルモテロールの併用は、気管支喘息では使用すべきではないが、気管支喘息における臨床試験は実施されていない。

逆説的な気管支痙攣

臨床研究では、推奨用量で臭化アコリジニウム+フォルモテロールの併用で逆行性気管支痙攣の症例は観察されなかった。 しかしながら、別の吸入療法の過程で逆説的な気管支痙攣が観察された。 それが起こる場合は、使用を中止し、代替療法の可能性を考慮する。

臭化アシディニウム+ホルモテロールの組み合わせは、気管支痙攣の急性発作の軽減を目的としたものではありません。

CASへの影響

過去6ヶ月間に心筋梗塞を経験した患者では、臭化アクリリニウム+フォルモテロールの併用を注意深く行うべきであり、QTc間隔（Basett法により算出）> 470を有する不安定狭心症が最初の3ヶ月間に不整脈によって最初に検出されたこれらの患者は臨床試験に含まれなかったため、NYHA分類に従って、IIIおよびIV機能クラスの心不全のために過去12ヶ月間入院した。

個々の患者