使用のための指示：Acellbia

剤形：輸液用濃縮液

活性物質：リツキシマブム

ATX

L01XC02リツキシマブ

薬理学的グループ：

抗腫瘍剤 - モノクローナル抗体[抗腫瘍剤 - モノクローナル抗体]

病因分類（ICD-10）は、

C82濾胞性結節性非ホジキンリンパ腫： Brill-Simmers病; 悪性リンパ腫; 肝リンパ腫; 再発性非ホジキンリンパ腫; 濾胞性B細胞非ホジキンリンパ腫; 濾胞性リンパ腫; 肝臓のリンパ腫

C83びまん性非ホジキンリンパ腫：びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫; 悪性リンパ腫; 悪性リンパ腫、特に組織球型の悪性リンパ腫; リンパ芽球性非ホジキンリンパ腫; リンパ腫非ホジキンのびまん性; 肝リンパ腫; リンパ腫の再発; 再発性非ホジキンリンパ腫; 肝臓のリンパ腫

C85.1 B細胞リンパ腫、不特定：化学的耐性B細胞非ホジキンリンパ腫; B細胞非ホジキンリンパ腫; 濾胞性B細胞リンパ腫; びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫

C85.9非特異型の非ホジキンリンパ腫：非ホジキンリンパ腫; 非ホジキンリンパ腫; 非ホジキン悪性リンパ腫

C91リンパ性白血病[リンパ性白血病]：リンパ性白血病; リンパ増殖性疾患; 神経白血病; 難治性急性リンパ芽球性白血病; 難治性リンパ芽球性白血病; 前白血病の形質転換; 慢性リンパ球性白血病; リンパ増殖性疾患

組成

輸液用濃縮液1 ml

活性物質：リツキシマブ10mg

補助物質：クエン酸ナトリウム二水和物7.35mg; ポリソルベート80~0.7mg; 塩化ナトリウム - 9mg; 塩酸 - pH6.5まで; 注射用水 - 1 mlまで

剤形の説明

透明、無色から淡黄色液体まで。

薬理学的効果

行動様式 - 抗腫瘍。

薬力学

薬Acellbia（登録商標）の活性成分は、膜貫通型CD20抗原に特異的に結合するキメラマウス/ヒトモノクローナル抗体であるリツキシマブである。 この抗原はプレBリンパ球および成熟Bリンパ球上に存在するが、幹造血細胞、プロB細胞、正常形質細胞、他の組織の細胞には存在せず、B細胞非存在下では95％ - ホジキンリンパ腫。 抗体に結合した後に細胞上に発現されたCD20は、内在化されず、細胞膜から細胞外空間に流れなくなる。 CD20は遊離抗原として血漿中を循環せず、したがって抗体への結合について競合しない。

リツキシマブは、Bリンパ球上のCD20抗原に結合し、B細胞の溶解を媒介する免疫学的反応を開始する。 細胞溶解の可能なメカニズムには、補体依存性細胞傷害性、抗体依存性細胞傷害性、およびアポトーシスの誘導が含まれる。

リツキシマブは、特定の化学療法薬のin vitroでの細胞傷害効果に対するヒトB細胞リンパ腫系の感受性を増加させる。

初回投与後の末梢血中のB細胞の数は正常よりも少なく、6ヶ月後の血液悪性腫瘍患者では回復を開始し、治療終了後12ヶ月で正常値に達するが、回復期間B細胞数の増加が可能となる。

非ホジキンリンパ腫の検査患者の1.1％において抗キメラ抗体が検出された。

検査した患者の抗マウス抗体は検出されなかった。

薬物動態

非ホジキンリンパ腫

集団薬物動態解析によると、単独療法または単独療法またはCHOP化学療法（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）と併用した非ホジキンリンパ腫患者において、非特異的クリアランス（Cl1） Cl2）B細胞または腫瘍負荷）および血漿中のVd（Vd1）は、それぞれ0.14l /日、0.59l /日および2.7lである。

端末T1 / 2の中央値は22日です。 CD19陽性細胞のベースラインレベルおよび腫瘍のサイズは、1週間に1回、4週間375mg / m 2の用量でIVを投与されたCl2リツキシマブに焦点を当てている。

Cl2スコアは、より高いCD19陽性細胞数またはより大きい腫瘍細胞サイズを有する患者においてより高い。 Cl2の個々の変動性は、腫瘍のサイズおよびCD19陽性細胞のレベルの補正後も持続する。 Vd1指数の比較的小さな変化は、体表面積（1.53-2.32m2）およびCHOP化学療法に依存し、それぞれ27.1％および19％である。

WHO規模の年齢、性別、人種、全身状態はリツキシマブの薬物動態に影響しない。 したがって、上記因子に依存するリツキシマブの用量の補正は、薬物動態の変動性に大きな影響を与えない。

最初の注入後243μg/ ml、4回目の注入後486μg/ ml、8回目〜550μg/ ml後に平均Cmaxが増加する。 調製物のCminおよびCmaxは、CD19陽性B細胞の初期数および腫瘍負荷と逆相関する。

効果的な治療では、薬物の中央値Cssがより高くなる。 薬剤の中央値はサブタイプAより腫瘍B、CおよびDの組織学的サブタイプ（IWFの分類）を有する患者においてより高い。リツキシマブの痕跡は最後の注入後3〜6ヶ月間体内で検出することができる。

6サイクルのCHOP化学療法と併用したリツキシマブ（375mg / m2の6回の注入）の薬物動態プロファイルは、単独療法とほぼ同じであった。

慢性リンパ球性白血病

500mg / m 2の用量でのリツキシマブの5回目の注入後の平均C maxは408μg/ mlである。

選択された患者群における薬物動態

床。 男性の体表面積を補正したリツキシマブのVdおよびクリアランスは、女性よりわずかに高く、リツキシマブの用量調整は必要ない。

腎不全および肝不全患者。 腎不全および肝不全の患者の薬物動態データは存在しない。

Acellbiaの準備の兆候

非ホジキンリンパ腫：

- 再発性または化学的に耐性のB細胞、CD20陽性、低悪性度または濾胞性;

- 未治療患者の化学療法と組み合わせたIII-IV期の濾胞性リンパ腫;

- 誘導療法に応答した後の維持療法としての濾胞性リンパ腫;

- CD20陽性のびまん性大B細胞を、CHOPに従う化学療法と組み合わせて;

慢性リンパ球性白血病：

これまでに標準療法を受けていない患者の化学療法と組み合わせて;

化学療法と組み合わせて、再発または化学療法抵抗性である。

禁忌

リツキシマブに対する過敏症、薬剤Acellbia（登録商標）またはマウスタンパク質のいずれかの成分;

急性感染症、重度の一次または二次免疫不全;

妊娠;

母乳育児の時期。

18歳未満の子供（有効性と安全性が確立されていない）。

慎重に：歴史上の呼吸不全または腫瘍肺浸潤; 循環性悪性細胞の数> 25000 /μLまたは高い腫瘍負荷; 好中球減少（<1500 /μl）、血小板減少（<75,000 /μl）。 慢性感染症。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

妊娠中に女性にAcellbiaŽ薬を投与した新生児のB細胞レベルは研究されていません。

母親が妊娠中にリツキシマブを受けた新生児のなかには、B細胞プールとリンパ球減少症の一時的な枯渇がみられた。 この点に関して、リツキシマブは、潜在的なリスクを超過しない限り、妊婦に与えてはならない。

治療期間中および薬AcellbiaŽによる治療終了後12ヶ月以内に、出産可能な女性は効果的な避妊方法を使用すべきです。

AcellbiaŽが母乳中に排泄されるかどうかは知られていません。 薬AcellbiaŽは、授乳中は使用しないでください。

副作用

有害反応の頻度を評価するために、以下の基準が使用される：非常に頻繁に（≧10％）; しばしば（≧1％〜<10％）; まれに（≧0.1％ - <1％）。

低悪性度非ホジキンリンパ腫または濾胞単剤療法/維持療法の治療におけるリツキシマブ。

有害反応の報告は、単独療法後12カ月、リツキシマブの維持療法後1カ月まで報告されています。

伝染性および寄生虫性疾患：非常に頻繁に - 細菌性およびウイルス性感染症; 呼吸器感染*、肺炎*、敗血症、帯状ヘルペス*、発熱を伴った感染*、真菌感染症、原因不明の感染などがあります。

血液およびリンパ系から：非常に頻繁に - 白血球減少症、好中球減少症; しばしば - 血小板減少症、貧血; まれに - リンパ節腫脹、血液の凝固、一時的な部分再生不良性貧血、溶血性貧血。

呼吸器系の部分では、胸部および縦隔の器官：しばしば - 鼻炎、気管支痙攣、咳、呼吸器疾患、呼吸困難、胸痛; まれに - 低酸素症、肺機能障害、閉塞性細気管支炎、気管支喘息。

免疫系から：非常に頻繁に - 血管浮腫; しばしば過敏反応。

代謝および栄養の部分では、しばしば - 高血糖、体重減少、末梢浮腫、顔の浮腫、LDH活性の増加、低カルシウム血症。

注射部位の一般的な障害および障害：非常に頻繁に - 頭痛、発熱、悪寒、無力症; 多くの場合、腫瘍の病巣における痛み、インフルエンザ様症候群、まばたき、衰弱; まれに - 注射部位での痛み。

消化管から：非常に頻繁に - 吐き気; しばしば - 嘔吐、下痢、消化不良、食欲不振、嚥下困難、口内炎、便秘、腹痛、咽喉部の腫れ; 頻度の低い - 腹部の増加。

CASの側では、しばしば血圧の低下、血圧の上昇、起立性低血圧、頻脈、不整脈、心房細動*、心臓病理* まれに - 左心室心不全*、心室および上室性頻脈*、徐脈、心筋虚血*、狭心症*。

神経系から：しばしばめまい、感覚異常、感情低下、睡眠障害、不安、興奮、血管拡張; まれな - 味の倒錯。

精神の障害：まれに - 神経質、うつ病。

筋骨格系の部分では、しばしば筋肉痛、関節痛、筋緊張亢進、背痛、頸痛、痛み。

皮膚と皮下組織から：非常に頻繁に - かゆみ、発疹; 頻繁に - 蕁麻疹、発汗が増え、発汗、脱毛症*。

視力の器官の側から：頻繁に - 涙液漏れの障害、結膜炎。

聴覚器官の側面および迷路障害から：頻繁に - 耳の痛みおよび騒音。

実験室および機器データ：非常に頻繁に - IgGレベルの低下。

*国立がん研究所（NCI-CTC）の毒性基準によると、頻度は3以上の重篤度の有害反応のみに示されています。

非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ球性白血病を伴う化学療法（R-CHOP、R-CVP、R-FC）と組み合わせたリツキシマブ

以下は、単独療法/維持療法で観察されるものおよび/またはより高い頻度で起こるものに加えて、重篤な有害反応である。

伝染性および寄生虫性疾患：非常に頻繁に - 気管支炎; しばしば急性気管支炎、副鼻腔炎、B型肝炎（悪化および一次感染）。

血液およびリンパ系の部分で：非常に頻繁に - 好中球減少**、発熱性好中球減少、血小板減少; 多くの場合、汎血球減少、顆粒球減少症。

皮膚および皮下組織から：非常に頻繁に - 脱毛症; しばしば - 皮膚疾患。

注射部位の一般的な障害および障害：しばしば - 疲労、悪寒。

*頻度は、R-FCスキームによる再発性/急性慢性リンパ球性白血病の治療における観察に基づいて示される。

**未治療の患者または再発性/硬化性の慢性リンパ球性白血病の患者におけるR-FC療法の完了後に、延長および/または遅延性好中球減少が観察された。

好中球減少症、尿路感染症、敗血症性ショック、肺の重複感染、インプラント感染、ブドウ球菌敗血症、鼻粘液などのリツキシマブ療法と同じ頻度で（またはあまり頻繁に）リツキシマブ療法で遭遇する望ましくない事象は以下のとおりです。肺水腫、心不全、感受性障害、静脈血栓症、 左心室駆出率の低下、温度の上昇、全体的な健康状態の悪化、菌血症、多臓器不全、糖尿病の代償不全を含むが、これらに限定されない。

MCP化学療法であるCHVP-IFNと組み合わせたリツキシマブの安全性プロファイルは、それぞれの集団におけるCVP、CHOPまたはFCとの組み合わせにおけるものと異ならない

輸液反応

リツキシマブ単独療法（4週間以内）

患者の50％以上が輸液反応に似た症状を呈し、最も頻繁には最初の注入であった。 輸液反応には、寒さ、震え、衰弱、呼吸困難、吐き気、発疹、発疹、発熱、発熱、かゆみ、蕁麻疹、舌または喉頭浮腫（血管浮腫）の炎症、鼻炎、嘔吐、腫瘍の痛み、頭痛、気管支痙攣が含まれる。 腫瘍溶解症候群の徴候の発生が報告されている。

以下のレジメンに従って化学療法と組み合わせたリツキシマブ：非ホジキンリンパ腫を伴うR-CVP; R-CHOP - びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫; 慢性リンパ球性白血病のためのR-FC

リツキシマブの注入後または注入後24時間以内の3回および4回の重症度の注入反応が、患者の12％の化学療法の第1サイクル中に観察された。 注入反応の頻度は、その後の各サイクルで減少し、注入反応の頻度は、化学療法の第8サイクルによって1％未満に減少した。 発作反応には、消化不良、発疹、血圧上昇、頻脈、腫瘍溶解症候群、場合によっては心筋梗塞、心房細動、肺水腫、および急性可逆性血小板減少症が含まれていた（リツキシマブ単剤療法による）。

感染症

リツキシマブ単独療法（4週間以内）

リツキシマブは、患者の70〜80％においてB細胞プールの枯渇を引き起こし、少数の患者において血清免疫グロブリン濃度の低下を引き起こす。 特定の病因のない細菌、ウイルス、真菌感染症および感染症（原因は問わず）は30.3％の患者に発生する。 敗血症を含む重度の感染（第3および第4重症度）が患者の3.9％に認められた。

2年までの補助療法（非ホジキンリンパ腫）

リツキシマブ療法では、感染の全発生率の増加が観察された。 3〜4度の重症度の感染。 2年間持続する維持療法の感染合併症の症例は増加しなかった。

疾患の進行および再治療後の非ホジキンリンパ腫患者における致死的転帰を伴う進行性多巣性白質脳症（PML）の症例が報告されている。

以下のレジメンに従って化学療法と組み合わせたリツキシマブ：非ホジキンリンパ腫を伴うR-CVP; R-CHOP - びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫; 慢性リンパ球性白血病のためのR-FC

R-CVPスキームによるリツキシマブの治療では、感染または侵襲の発生率の増加はなかった。

最も頻度が高いのは上気道感染（R-CVP群で12.3％）であった。 R-CVP化学療法を受けている患者の4.3％において重篤な感染が観察された。 生命を脅かす感染症は登録されていません。 R-CHOP群におけるグレード2-4および/または発熱性好中球減少症の患者の割合は55.4％であった。 R-CHOP群におけるグレード2-4の感染の総発生率は45.5％であった。 R-CHOP群のグレード2-4の真菌感染の発生率は、局所カンジダ症の発生率が高いため、CHOP群よりも高く、4.5％であった。 2〜4度のヘルペス感染の頻度は、R-CHOP群ではCHOP群より高く、4.5％であった。

慢性リンパ性白血病の患者では、R-FC群における3〜4度のB型肝炎（悪化および一次感染）の発生率は2％であった。

血液系の部分で

リツキシマブ単独療法（4週間以内）

深刻な血小板減少症（grade 3および4）は患者の1.7％、重度の好中球減少症 - 患者の4.2％および重度の重症度（第3および第4重症度）の1,1％において認められた。

2年までの補助療法（非ホジキンリンパ腫）

リツキシマブを受けた患者の10％において、白血球減少（第3および第4重症度）が5％の患者で認められ、好中球減少（第3および第4重症度）が観察された。 血小板減少（grade 3-4）の発生率は低く、1％未満であった。

リツキシマブによる誘導療法の完了後、B細胞の数の回復に関するデータがあった患者の約50％は、B細胞の数を正常レベルに戻すのに12ヶ月以上を要した。

以下のレジメンに従って化学療法と組み合わせたリツキシマブ：非ホジキンリンパ腫を伴うR-CVP; R-CHOP - びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫; 慢性リンパ球性白血病のためのR-FC

重度の好中球減少症および白血球減少症：化学療法と併用してリツキシマブを投与された患者では、3および4度の重症度の白血球減少症が、化学療法のみを受ける患者と比較されることが多い。 重度の白血球減少症の発生率は、R-CHOPを受けた患者では88％であり、R-FCを受けた患者では23％であった。 重度の好中球減少症の発生率は、R-CVP群で24％、R-CHOP群で97％、R-FC群で30％であり、未治療の慢性リンパ性白血病であった。 リツキシマブおよび化学療法を受けている患者の好中球減少症の発生率が高いことは、化学療法のみを受けた患者と比較して、感染および侵襲の発生率の増加と関連していなかった。 R-FC療法後の再発性または化学的に耐性の慢性リンパ性白血病患者では、好中球減少症が長期経過およびその後の症状発現期間によって特徴付けられる場合もある。

重度の貧血および血小板減少（第3および第4重症度）：グループの第3および第4重症度の貧血の頻度に有意差はなかった。 R-FC群では、慢性リンパ性白血病の治療の第1選択において、患者の4％、患者の7％において第3および第4重症度の血小板減少が3および4度の貧血がみられた。 再発性または慢性のリンパ球性白血病を伴うR-FC群では、12％の患者でグレード3および4の貧血が、患者の11％では3および4の重症度の血小板減少が起こった。

CASの側で

リツキシマブ単独療法（4週間以内）

CVSの副作用は18.8％であった。 血圧の最も頻繁な増減。 いくつかのケースでは、重症度（心室および上室性頻拍を含む）および狭心症の第3および第4の程度の心調律の乱れがあった。

2年までの補助療法（非ホジキンリンパ腫）

第3および第4度の心血管障害の発生率は、リツキシマブを受けていない患者でも同様であった。 リツキシマブを受けていない患者の1％未満で心血管疾患が発症し、薬剤を受けた患者の3％（心房細動1％、心筋梗塞1％、左室不全<1％、心筋虚血 - Y <1％）。

以下のレジメンに従って化学療法と組み合わせたリツキシマブ：非ホジキンリンパ腫を伴うR-CVP; R-CHOP - びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫; 慢性リンパ球性白血病のためのR-FC

主に上室性不整脈（頻脈、フラッターおよび心房細動）がR-CHOP群で3番目および4番目の重症度の心調律障害の頻度が高く、6.9％に達した。 すべての不整脈は、リツキシマブの注入のために発症したか、または発熱、感染、急性心筋梗塞、または呼吸器系およびCCCの付随疾患のような素因がある状態に関連していた。 R-CHOP群およびCHOP群は、心不全、心筋疾患、およびIHD発現を含む重症度の第3および第4の程度の他の心臓系有害事象の頻度に差はなかった

慢性リンパ球性白血病（R-FC群では4％）と再発性/硬化性慢性リンパ性白血病（4％）の治療の第1ラインのいずれにおいても、第3および第4度の心臓血管障害の全発生率は低かったR-FC）。

神経系

以下のレジメンに従って化学療法と組み合わせたリツキシマブ：非ホジキンリンパ腫を伴うR-CVP; びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫のためのR-CHOP; 慢性リンパ球性白血病のためのR-FC

心血管リスク因子を有するR-CHOP群の患者（2％）は、処置なしの観察期間中に循環障害を発症したCHOP群の患者とは対照的に、治療の第1サイクル中に脳循環の血栓塞栓性障害を発症した。 他の血栓塞栓症の頻度における群間の差はなかった。

慢性リンパ球性白血病（R-FC群では4％）および再発性/硬化性慢性リンパ球性白血病（Rで3％）の治療の第一選択系の両方で、グレード3および4の神経学的障害の全体的発生率は低かった-FCグループ）。

IgGの濃度

2年までの補助療法（非ホジキンリンパ腫）

誘導療法後、IgGの濃度は、リツキシマブ受容群および薬物を投与していない群において、基準の下限（<7g / l）を下回っていた。 リツキシマブを受けていない群では、中央値のIgG値は一貫して増加し、正常値の下限を超えたが、IgGレベルの中央値はリツキシマブ群で変化しなかった。 2年間リツキシマブを受けた患者の60％において、IgGレベルは下限値を下回ったままであった。 リツキシマブ治療を受けていないグループでは、2年後にIgGレベルが36％の患者の下限値を下回ったままであった。

特別なカテゴリーの患者

リツキシマブ単独療法（4週間以内）

高齢（65歳以上）：第3および第4の重症度の望ましくない反応および副作用の頻度および重症度は、若年患者のそれと異ならない。

併用療法

高齢者（65歳以上）：再発性/化学耐性の慢性リンパ球性白血病の治療と同様に、第1選択療法では、第3および第4重症度の副作用の発現率は、血液およびリンパ系は若年患者と比較して高かった。

高い腫瘍負荷（10cmを超える単一病巣の直径）：第3および第4の重症度の有害反応の頻度が増加する。

反復治療：副作用の頻度および重症度は初期治療の頻度および重症度と異ならない。

非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ球性白血病におけるリツキシマブの市販後使用に関する情報

CVS側から：主に心血管疾患の病歴のある患者および/または細胞傷害性化学療法を受けている患者の心不全および心筋梗塞などの輸液反応に関連する重篤な心血管イベント; ごくまれに - 脈管炎、主に皮膚（白血球除去）。

呼吸器の部分では：呼吸不全および輸液反応によって引き起こされる肺の浸潤; 注入反応によって引き起こされる肺からの望ましくない現象に加えて、間質性肺疾患が観察され、場合によっては致死的結果が観察された。

血液およびリンパ系から：注入反応に関連する可逆性急性血小板減少症。

皮膚およびその付属部から：稀に重度の水疱性反応、有毒な表皮壊死およびスティーブンス・ジョンソン症候群が、場合によっては致命的な結果をもたらす。

神経系の側から：末梢神経障害の有無にかかわらず、完治後数ヶ月までの様々な治療期間における末梢ニューロパシー（視力、聴力低下、他の感覚器官、顔面神経麻痺の顕著な減少）を伴うまたは伴わない脳神経神経症リツキシマブ治療コースの リツキシマブで治療した患者において、後脳損傷（PRES）/後脳損傷（PRLS）を伴う可逆性白質脳症症候群を伴う可逆的脳症が観察された。 症状には、視力障害、頭痛、痙攣、および精神障害が含まれ、血圧の上昇が伴った。

脳イメージング技術を用いてPRES / PRLSの診断を