Semax：一般的なプロパティ

SEMAX（セマックス）

H-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-OH

ACTH（4-7）に基づいて設計された合成ペプチド。 ペプチダーゼ作用による加水分解から保護された効率的な記憶刺激剤; 臨床検査後、臨床的および生理学的適用に推奨される。

Semax - NEW nootropics

神経保護薬Semaxは、ロシア科学アカデミーの分子遺伝学研究所で開発され、工業生産を開始しました（98年4月6日よりライセンスN64 / 570/98）。

登録名 ：Semax。
化学名 ：ヘプタペプチド（のMet-Gluの-のHis-Pheを-プロのGly-Proを）。
メーカー ：分子遺伝学研究所、ロシア科学アカデミー。

構造：
50μgの合成ポリペプチドメチオニン - グルタミン - フェニルアラニン - ヒスチジン - プロリン - グリシン - プロリン（Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro）を含有するSemax水溶液0.1％ ）。 一般式S39N55N9O12S。 分子量は873.97であった。

プロパティと準備方法：
Semax -水溶性で、特有の匂いと白い吸湿性の非晶質粉末です。 Semax無色水溶液であり、そのpHは4.0〜5.5である。 Semaxは合成方法です。 このペプチド配列は特許が付与されている。 この特許は、ロシア科学アカデミーの分子遺伝学研究所に属しています。

セマックス - ACTH 4-10の合成類似体は、毒性および副作用の完全な欠如、ホルモン活性、ネイティブ類似体と比較して24倍を超える作用持続時間、鼻腔内適用可能性など、いくつかの重要な利点を有する脳への真の浸透があります。 Semax 4分の鼻腔内適用は、血液脳関門を貫通する。 単回投与後の体内でのその半減期は20〜24時間続く。 セマックスの長期作用は、神経ペプチドの大部分が断片EHFPGP（Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro）およびHFPGP（His-Phe-Pro-Gly-Pro）に保存されているその逐次分解に起因する。また、安定した神経ペプチドは、コリン作動性神経伝達および窒素酸化物の生成を独立して調節する。

組織培養において、両方の群における栄養性コリン作動性ニューロンに対する薬剤の強力な効果を証明する実験は、グルコースおよび酸素欠乏によって引き起こされる中程度および有害な状態を完全にする。 Semaxを100nMおよび10molのニューロンの生存に加えると、約2倍に有意に増加し、これは同じ効果NGFに匹敵する。

前脳基底核におけるコリン作動性ニューロン集団に対するSemaxの作用の特異性は、小脳のGABA作動性ニューロンおよび顆粒細胞の生存にペプチドの正の効果がないことを示す実験結果によって確認された。 コリン作動性ニューロンにおける神経ペプチドの指向性効果は、学習および記憶形成のプロセスの改善と一般に相関する酵素アセチルコリンエステラーゼ特異的脳構造の活性の有意な増加を伴う。

1つの酵素アイソフォームをコードする遺伝子の転写によって作られたセマックスのアセチルコリンエステラーゼ活性への影響が見出された。

2つのニューロン間のSemax electrotonic同定されたシナプスに対する伝導度の効果を調べると、200nMでの神経ペプチドの投与後14〜30分後に神経インパルス伝達の倍増速度が示された。 改善された伝導率は5〜6時間持続する。

動物実験では、非常に少量（3〜30mg / kg）でもSemaxは顕著な神経保護作用を有し、脳の適応能力を高め、ストレス障害、低酸素および虚血に対する耐性を増加させることが見出された。 毒性ではなく、小用量のノートロピック特性を保持する高用量のSemax（150-300mg / kg）は、さらに、顕著な抗酸化剤、抗低酸素症、血管保護性および神経栄養性効果を有する。

臨床試験では、神経ペプチド薬Semax（ACTH 4-10）の安全性、毒性の欠如、およびホルモン活性が確認された。

セマックスは強力な包括的な神経保護作用を有し、その主な成分は免疫調節、グリア応答の炎症抑制、栄養脳の維持、酸化窒素の合成の阻害および酸化的ストレス反応の改善である。 誘発された代謝変換の神経ペプチド鎖は、相互に補強し、支持し、遅延細胞死の最も重要なメカニズムを阻害する。

セマックス治療は、頸動脈虚血性脳卒中の場合に最も効果的であるが、薬物の肯定的な効果が起こり、血管病変の脊椎動物の局在化が生じる。 12〜18mg薬物の1日用量の鼻腔内適用は、特に疾患の最初の6時間における早期治療の場合、30日の死亡率を低下させ、脳卒中の臨床転帰を改善し、機能回復の程度を高める。

セマクスの臨床効果は、脳の機能活動に対する正常化効果と相関しており、これはデータのマルチモーダル神経生理学的モニタリングによる。

制御神経ペプチドの代表的なグループであるタクトセマックス法は、脳を保護する有効な手段であり、虚血性脳卒中の複雑な集中治療に含めるための二次神経保護剤として推奨することができます。

セマックスは迅速かつ効率的に行動します。

• 1.セマックスは健康な人々の知性と記憶を改善します。特に、肉体労働に苦労し、高濃度を必要とする責任ある仕事に従事している人では、
• 頭痛、パーキンソン病、ハンチントン病の結果として、記憶障害、運動能力を有する患者の脳卒中の結果としてのリハビリテーションのためのセマックス。

脳卒中Semaxが脳卒中直後に適用される場合、脳損傷を著しく制限する場合。 セマックスは、強さ、コミュニケーション能力、脳卒中を回復させ、通常の生活に戻します。 Semaxは、病気の後遺症の患者のリハビリ過程を加速し、日常生活に移行させます。

セマクスは修復を促進する：

• セルフヘルプスキル;
• モータースキル;
• 対人関係のスキルとスピーチ;
• 認知能力;
• 正常な社会生活の能力。

パーキンソン病では、セマックスは早期にこの疾患の進行を遅らせる。

Semaxは次を推進します：

• 筋肉の不動の減少;
• バランスの喪失の除去。
• 不随意の筋肉運動の除去;
• 発話活動の改善。
• 咀嚼と嚥下のスキルの回復。

Semaxは意識の障害を規制します。記憶は集中力を高め、情報の同化過程における選択的注意を改善します。それは精神的疲労を弱め、脳血管障害、閉鎖頭部損傷、パーキンソン病、ストレスによって引き起こされる脳虚血の荒廃への適応を改善する。神経系の障害でセマックスは運動能力を向上させます。その作用機序は、辺縁系の細胞代謝の適応的変化に基づく。これらの変化は、シクロ-AMPの産生を増加させる。さらに、セマックスはモノアミン、アセチルコリンエステラーゼ活性およびCNSドーパミン受容体のレベルに影響を及ぼす。

Semaxは、一般に、日々の生活活動、行動、セルフサービスにおける患者の機能のすべてのパラメータを大幅に改善します。さらにセマックスはホルモンの副作用がなく、免疫系に影響を与えず、アレルギーや免疫毒性の影響もなく、中毒性もありません。

SEMAXについての一般情報

Semax - 白色吸湿性アモルファス粉末。水に容易に溶解する。 すぐに使用できるソリューション0.1％の形で広がります。 3mlのバイアルはセマックス0.1％、防腐剤として0.1％ニパギンおよび蒸留水を含む。

セマックス（Semax） - 元の保護状態の特許のアミノ酸配列を有するペプチド。 セマックス（Semax） - 合成的に産生された副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）のアナログ4-7フラグメントであり、ホルモン活性を欠くヘプタペプチド（Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro）。 これは、神経ペプチドのグループに属し、適応的な神経保護効果を有する。 7つの天然アミノ酸（メチオニン、グルタミン、ヒスチジン、フェニルアラニン、脱塩素、グリシンおよびプロリン）を含むSemaxは、禁止物質リストには含まれていません。

セマックス（Semax） - 禁忌や副作用のない元の非ホルモン剤。 毒性がなく、中毒性がありません。 セマックスはノーズドロップの形で使用されます。 患者は1日に数回、各鼻孔（左右）に2〜3滴を投与した。 薬物の吸収を最大にするには、鼻孔への点滴の間に2分間の休憩を取るべきである。

セマックスは、粘膜を通して吸収された薬物の鼻点滴による体内への投与後、脳に数分で入る。 非常に迅速にセマックスは体内でアミノ酸に分解されます。 腎臓および他のアミノ酸を介して排除される。 少量のセマックスは脳内に20時間維持され、1日3回の摂取量でセマックスは長期の治療効果を最大限に引き出します。

臨床現場におけるSemaxの治療目的の推進：
血栓脳 3は、4週間の各鼻孔で1日4回をドロップします。 次のように投薬間隔の21日後に中断する：神経学者の監督の下で、4滴の各鼻孔に2滴、1日3回。
脳虚血性脳卒中 ：4週間の各鼻孔中に2滴、1日3回。 14日の休憩。 投与は、神経幹部の監督下で、4週間、両鼻孔に1日3回、スキーム2に従って滴下する。
有機変性脳血管の病理：4週間の各鼻孔中3滴1日4回。 28日間の休憩。 その後、投与計画は、神経科医の監督下で、2滴、1日3回、4週間スキームに従って割り当てられる。
パーキンソン病：3は、6週間の各鼻孔で1日4回をドロップします。 その後21日間の休憩。 次に、投与量は、神経学者の監督下で6週間以内に両方の鼻孔に2滴、1日3回、割り当てられる。

SEMAXの臨床研究

セマックス薬の研究は、現代の臨床薬理の原則に従って行われた。この試験では、治験薬のために設計された疾患に罹患している患者だけでなく、健康な人も含まれていた。 動物およびヒトの試験の選択は無作為に行われた。

臨床試験Semaxは以下のように実施した：
1982-1990 GG - 実験動物の前臨床試験。 試験は8年間行われ、Semaxはホルモン作用や麻薬性、非毒性、中毒症候群を起こさず、ロシア連邦保健省の基準と要件を満たしていることが示されています
1990-1994 GG - 臨床試験の第1段階。 この研究は、303人の患者について行われた。 200人の患者が薬Semaxを受けた。 103例の患者が標準治療を受けた。 59人の患者が二重プラセボで治療された。

Semaxは以下の病院でテストしました：
RF保健省の自律病理センター
モスクワメディカルアカデミー。 それら。 Sechenov
軍事医療アカデミー。 CM。 キロフ
神経研究所
彼らの神経病学研究所。 脊椎炎（サンクトペテルブルク）。

1994-1996 GG - 臨床試験の第2段階。 研究はロシア連邦で2年間続き、何千人もの病院患者が含まれています。 研究によると、薬品セマックスは、ロシア保健省のすべての要件を満たしています。 Semaxは、感情的、精神的、肉体的な過負荷状態での身体の適応能力を高める目的で、健康な人を処方することができることが証明されています。
1996年 - ロシア連邦保健省の承認を受け、1996年3月28日からロシア科学アカデミーの分子遺伝学研究所に医薬品の製造販売許可を交付した。 セマクスは、ロシア連邦の領土での販売と他の国への輸出を承認した。

1.薬理学的データ。
1.1。 インビトロでの研究。
Semaxの作用機序を研究するには、2種類の研究を行った。
単離されたラット副腎細胞におけるACTH断片（1-24 ACTHおよびACTH 5-10）の影響下で、SEMAXと比較してコルチコステロイド合成刺激を研究した。 メラノサイトの刺激は、同じ物質の作用によって皮膚を暗くするカエル皮膚によって判定された。 ACTHポリペプチド画分（1-24および5-10）は、副腎皮質ステロイドの単離細胞の合成およびカエル皮膚の黒化を有意に刺激したが、Semaxはそのような効果を示さなかった。 これはセマックスホルモン活性がないことを証明しており、ヒトを治療するためにその治療的使用にとって重要である。
1.2。 in vivoでの研究。
60年代初期の動物からのインビボ実験では、ACTHの調節が下垂体を除去した動物の行動障害を回復し、後に確認されたことが示された。 さらに、ACTH断片（4-10）が学習プロセスおよび行動に影響を及ぼすことが見出された（De Wieldら、1975; De Wield and Jolles、1982）。 セマックスに関しては、これはラットの肝臓 - ペプチド記憶を促進し、能動的反応の数を増加させ、スキルの長期統合と適応プロセスを改善する（文献semax、1996）。 セマックスは、感情機能、運動能力、体温、呼吸器および心機能に影響を及ぼさない（Ponomarev-Steppe and al。1984）。 セマックスは、低酸素状態の間に生物の抵抗性を強化することも証明されている（Kaplan et al、1992）。
十分に多数のマウスおよびモルモットで実施された試験は、Semaksがアレルギー反応を引き起こさないことを確認した。 Semaxは、免疫系、インターロイキンの誘導、接着および白血球溶解に影響を与えない。 また、赤血球に対する食細胞、顆粒球およびgemotaksic抗体の活性にも影響しない（SEMAX Papers、1996）。
これらの研究で使用された用量は、ヒトの治療に使用されるよりも50倍高い。 薬物は、最初に小滴の形態で試験され、次いで静脈内で試験された。
インビボおよびインビトロの研究結果を分析するには、2つの重要な事実が必要です。
1）セマックスは体にホルモン作用があります：
2）アレルギーおよび免疫毒性の効果はない。
1.3。 治療用量。 5滴（750mcg）を1日3回5日間投与する。 埋め込みは仰臥位で行われ、一方向に交互に1滴、次いで他の鼻孔に1滴が生じる。 必要に応じて、治療は最大28日間継続することができます。 最大一日量 - 最大5000マイクログラム（9.0 ml）。

2.精神運動。
2.1。 吸引。
肝臓、副腎、脳、心臓、腎臓および骨格筋への薬物の1-5分以内に、鼻咽頭粘膜から急速に全身循環へ吸収されたSemaxの60-70％に鼻を埋めた後（Potoman 、1991;文書Semax、1996）。
2.2。 器官への薬物の分布。
60分後に検出可能な鼻腔内投与後のラットのSemax最大濃度および濃度は、肝臓、副腎、腎臓、心臓および脳細胞で最も高かった。 静脈内投与のラットでは、心臓、腎臓副腎、および心臓および腎臓における1〜5分で最高濃度が見られた（Potmanら、1991; Semaks Documents、1996）。 静脈注射後のラットの異なる器官および組織における半セマックス分布は20秒である（Potomanら、1992）。 セマックスは胎盤を横切るが、母乳中に排泄されるという証拠はない。

2.3。
Semaxは、アミノペプチダーゼおよびアンギオテンシン変換酵素の作用下でラットの血清に溶解する（Potomanら、1991bおよび1993）。 最初のメチオニンは1位で切断され、ヘキサペプチド、次いで2位にグルタミンが残る。個々のアミノ酸までさらなる崩壊が続く（Potomanら、1992）。
2.4。 体からの取り外し。
Semaxは、半減期t 1/2で約5分間0.4に等しい2ステップで血漿から迅速に除去した。 Semaxは個々のアミノ酸に崩壊するので、体内でのそれらの運命はアミノ酸のような他の起源と異ならない。
2.5。 準備時間の
たぶん短期間のばく露を示すSemaxの迅速な崩壊。 しかしながら、ラットを用いた実験で得られた結果は、鼻内への点滴が直ちに器官および組織にもたらされ、臓器（脳、心臓、骨格筋）の最大濃度が60分後に達成され、単回投与後の薬物は20時間まで持続する（SEMAX Papers、1996）。
上記データから、1日3回受信Semaxを再開すると、体内の薬物の治療濃度が常に維持され、薬物動態パラメータとその薬力学的効果との間に良好な相関が生じると結論付けることができる。

薬物動態に関する薬理式とその影響。
Semaxは、非常に良好な生物学的吸収（60〜70％）で、鼻を介して投与するための溶液の形態でのみ利用可能である。

3.動物に対する毒性試験。
4.1。 体に有害な薬力学的影響。
研究はラットで行い、Semax投与量1.5および3mg / kgを静脈内または鼻腔内に30日間投与し、イヌでは同時に10-30mg / kgの投与を行った。 プラセボセマックスと比較して、血球数（赤血球数、白血球数、ヘモグロビン量）、肝臓酵素、クレアチン、アルブミン、グロブリン、総アルブミン、尿素、総ビリルビン、体重、呼吸数、心拍数（Documents by Semax、1996）。 したがって、薬物は、静脈内投与された場合、ラットおよびイヌおよびイヌに鼻腔内投与された場合、望ましくない薬力学的効果を実質的に引き起こさない。
4.2。 局所毒性。
マウス、ラットおよびイヌに鼻腔内投与した場合、薬物の副作用はなかった。 しかし、鼻腔粘膜の薄い鼻粘膜（文書semax、1996）が観察されたが、一部の症例でしか観察されなかった。
4.3。 急性一般毒性。
セマックスはマウスやラットには事実上毒性がありません。 ラットでは100mg / kg、マウスでは1000mg / kg、マウスでは筋肉内に100mg / kgの静脈内最大投与量で投与された。 体重に基づくヒトの治療量（文献semax、1996）よりも14000倍高い1000mg / kgの用量であったにもかかわらず、中毒および動物着色シートの症例はなかった。
4.4。 長期使用の毒性。
ラットでの研究では、ip Semax（1.5 mg / kgおよび3 mg / kg）および30-80 mg / kgの用量で30日間、鼻腔内投与した。 対照群には蒸留水が与えられた。 すべての動物は生存し、実験動物の対照群と比較して、臨床的、実験的または組織病理学的な違反はなかった（Semax、1996）。
4.5。 妊娠中の毒性。
30mg / kg、150mg / kgおよび3mg / kgの用量で妊娠の最初の日から18日目まで胃腸管を通ってセマックスを処理した雌ラットで行われた催奇形作用および胚毒性を調べる。 対照動物には0.5mlの生理食塩水を与えた。 すべてのパラメータ（受胎、胎児発達、生存数および生存数）に関するデータは、対照群のデータと同じであった。すなわち、Semaxには胚毒性またはテトラゲノゴ効果はなかった（文献semax、1996）。
4.6。 変異原性および発癌性の影響。
in vivo突然変異誘発試験は、陽性対照（アジド-Na、9-アミノアクリジン）と並行して試験Imesを使用し、マウス脊髄細胞の染色体異常を決定することによってインビトロで行った。 ヒトのための用量の投与量に対して10〜100倍であることは、Semaxが体に変異原性の効果を及ぼさないことを示した。 これはミバエやラットの研究によって確認されている（文献semax、1996）。 セマックスはACTH 4-10、ACTH 1-24、および1-39 ACTHをヒトに数十年間使用するなどの天然アミノ酸とペプチドのみで構成されているため発癌を起こさなかったため、発癌性の試験は実施されていませんでした。

4.海外での臨床経験。
5.1。 この製品はユーゴスラビアに登録されています。 その国で行われた追加の研究は、薬物の登録に貢献した。 これらの臨床試験では、軽度から中等度の症状および虚血性脳血管障害（脳卒中1ヵ月後）、合併症のない頭部損傷（損傷後1年）および脳卒中後の脳卒中による心配、集中力、認知症の徴候のない段階でのパーキンソン病。 Semax患者は1日当たり750マイクログラム（1日3回5滴）を5日間受け、その後10日間の間隔を置いてサイクルを繰り返した。 治療の結果は、患者の初期指標と対照群との比較および治療後の性能に基づいて、臨床および実験室パラメータによって検査した。
このデータは、Semaxの適用結果が、患者の認知的、運動的および視覚的運動能力の有意な改善であり、注意力および脳の電気的活動の有意な改善であることを示した。 いくつかの著者が述べたように、「あらゆるタイプの患者の活動が日々の行動から大幅に改善され、完全に自分自身を奉仕する能力で終わった」 生成物は耐容性が良好であり、既知の生化学的パラメーターのいずれにも影響を与えないことが指摘された。
Kaplan et al。 （1992）は上記の報告に対応しており、セマックスは人の低酸素症に対する抵抗性を高めると主張している。
脳血管障害に罹患している両性の303人の患者を対象に実施された、ユーゴスラビアにおける追加の臨床試験。 ハンチントン舞踏病; 椎間板性神経根障害の結果として外傷性脳損傷後に外科手術を受けた患者。 患者を2つのグループに分けた。 1人の200人のグループがSemax（1500〜2000mgを5〜14日間投与）を受け、もう1グループは伝統的な薬剤を受けた。
Semaxの適用後、急性脳血管障害を有する患者の80％がSemax（1996）の文書に記載されているような大きな改善があり、効率の向上、認知機能の向上、より良い睡眠と気分、刺激のエーテルとエステルへの反応が短くなります。 活動過多の形でハンチントン舞踏病の患者の87.5％が頭痛の減少、正常への睡眠回復、数の随意運動の減少、音声 - 言葉記憶の改善、集中力、気分およびパフォーマンスを観察した; 同時にECGパラメータが改善されました。 外傷性脳損傷後に脳神経外科的介入を受けた患者では、記憶能力が改善され、その物質の統計的レベル記憶が上昇した。 手紙の学習と記憶のプロセスを改善し、書かれた教材の長期保存を改善する。 麻酔後の合併症の予防と治療のために、脳障害のない椎間板性坐骨神経痛の手術を受けた患者では、Semaxは速やかに記憶を回復し、短期間および気晴らしを改善し、記憶力と記憶濃度を高めました。
セマックスの適用の影響を比較するために、それは健康な人々が増加した身体的ストレスに適応した状態で試験されます。 ここでも結果は成功しています。 Semaxは知的精神的能力に影響を与え、精神的能力を向上させ、精神的ストレス指数を減少させ、呼吸器系および心血管系に悪影響を及ぼさないことが証明されている。 Semaxの併用と身体へのストレスの増加は、スポーツ活動に限定されたグループと比較して、研究された患者グループの心肺システムにおける有意な節約につながる。

5.2。 前臨床試験の評価。
5.2.1。 評価文書。
前臨床研究Semaxについての大きな文献があります。 これらの研究は、薬理学および毒物学の現代の原則に従って行われた。 また、インビトロの系には、4種類の実験動物（マウス、イヌ、モルモット、ラット）を用いた。 薬物は、（静脈内、筋肉内、鼻腔内）投与のためにいくつかの方法で投