ペプチドタンパク質神経毒

ケミスト 博士ドーピングは 貝の神経毒は薬の受容体およびコンピュータモデリングに作用する円錐毒の利点 について通知します 。 どのように黒マンバ毒は鎮痛薬の作成に役立つ可能性がありますか？ より危険な貝殻のコーン？ インシリコでの公開スクリーニングを通じて医薬品を製造する可能性はありますか？

ペプチドおよびタンパク質上の神経毒の分離は非常に条件的である。 我々が国境にいるとき、それはポリペプチドと呼ばれ、必ずしも容易ではないが、それは毒素またはタンパク質である。 例えば、時々ポリペプチドと呼ばれるインスリンタンパク質と呼ばれる小さなタンパク質。 ヘビ毒からのタンパク質神経毒 - これらは60〜75アミノ酸残基の小さなタンパク質です。 彼らは何に興味がありますか？ これは非常に耐久性の高い分子です。 これはどのように達成されますか？ 各毒素は、少なくとも4つのジスルフィド結合を含有する、すなわち、シスチン残基の間、場合によっては5番目のジスルフィド結合の間で分子を変化させる。 これは毒素の高い剛性によって達成されるものである。

一般に、毒素、核磁気共鳴構造の現在入手可能な結晶構造を言えば、 三次元構造を見ると3本のループや3本の指（正確な英語の言葉 - 3本の指）、すなわち3本の指の毒素のように見ることができるので、3ループ毒素と呼ばれています。 さらに、このインストールは、様々な機能を実行するタンパク質にとって典型的なものです。 ヘビの同じ毒では、例えばコブラがその構造を含んでいます。標的作用と同じか、全く異なっているかのように、それらのいくつかはアルファ - 神経毒と呼ばれるニコチン性アセチルコリン受容体に作用します彼らは40年以上前から重要な役割を果たしてきました。最初のニコチン性アセチルコリン受容体を個々の形で強調するのを助けました。 同じ構造のタンパク質、3本指の毒素はすぐにアセチルコリンを阻害する。 同じ4つのジスルフィド結合を有するタンパク質は、いわゆるムスカリンレセプターなどと反応する。

これらの毒素は興味がなく、過去の物質ではなかった。 2012年の記事、黒いマンバの毒からフランスのグループLazdunskogo教授は、3つのヒンジ神経毒を割り当てる、それはmambalginと呼ばれています。 酸性イオンチャネル（英語の頭字語-ASIC）である驚くべき正確さをブロックしています。 なぜそれは重要ですか？ それは侵害受容器の中で最も重要なものの1つで、痛みを運びます。 つまり、このmambalginは、新しい鎮痛剤の創作のテーマを設定し、フランス人はそれを非常に積極的に行います。 私は最近、そのような薬を開発するために強力なシンガポールの会社にも引き寄せられました。 これは3ループのタンパク質毒素です。

非常に興味深い毒素の別のクラスが有毒な貝殻の錐体に存在するペプチド神経毒と安全に呼ばれることができます。 非常に美しい貝殻、私はそのようなシェルの1つの絵を持っていることを覚えています - レンブラントを描く。 彼らは何に興味がありますか？ 今では、ヘビや毒の毒では、これらの海洋軟体動物の錐体が含まれています - 私は用語 - コンビナトリアルペプチドライブラリーを使用します。 どうして名前は？ 例えば、これらの軟体動物は約1000種のコーンを含み、毒液はそれぞれ調査されていないが、これらの研究の多くは既にこれらが保有されており、少なくとも50-100個の神経毒性ペプチド。

乗算を使うと、化合物の膨大なコレクションが得られます。 それは長年にわたり世界中から集められた有機化合物ではなく、これらの貝は常に同じ目標です - 彼らは獲物を固定する必要があります。 つまり、これらの小さなペプチドは神経系に作用し、固定され、痛みを引き起こし、時には犠牲者の心地よい感情を引き起こし、他の毒素は痛みの効果を和らげます - 痛みのある効果を固定し緩和する毒素の組み合わせです。 つまり、薬をデザインするには絶大な機会であることは間違いなく知っています。 異なった地域で暮らす貝の同じ種類は異なっています。例えば、「栄養」の好み：小さい魚、他の虫などを食べる人もいます。 したがって、各軟体動物、各種は独自の毒素のセット、それはまさにそれが提供され、多様性です。

シアノコバラミン注射は - DNA合成に必須です。

さらに興味深いのは、イオンチャネルである受容体、ニコチン受容体、ニコチンまたはアセチルコリンなどのいわゆるリガンド制御イオンチャネルなどの受容体の異なるクラスがあり、受容体分子に到達し、チャネルを開き、イオン電流を流した機能しなくなったなど。 電圧ゲートチャンネルと呼ばれるものがあります。化学シグナルはありません。膜電位を変化させ、チャンネルが始まります。 そして、彼らのチャンネルにある受容体の巨大なクラスは、現在受容体を代表していません - ロドプシンは私たちの目にはアドレナリン受容体などです。

様々な毒では、貝コーンは、選択的に発見し、ブロックし、場合によっては特定の受容体を活性化する毒素を有する。

ところで、コノトキシンは非常に目立っています。それは道具だけでなく、すでに薬です。 最も驚くべきことに、すでに2004年頃に軟体動物の一つである軟体動物のコノトキシンそれ自体は、鎮痛薬として臨床で最も強力である（米国薬局方による薬物使用の決定だった）。 これはもちろん、がん患者の重度の症例で使用され、それを脊髄に直接入れるため、薬局で買い物をする錠剤ではありません。 しかし、それはすべて診療所で機能し、彼は大きな利点を持っています。モルヒネと呼ばれるモルヒネ中毒は起こりません。 そして、非常に多くのコノトキシンが潜在的な鎮痛薬として開発されており、多くは臨床試験の第1段階にあり、第2段階にはいくつかあります。 さらに、異なる目標行動。 例えば、コノトキシンの1つが可能性のある抗てんかん薬として試験されている。 （Cogitum、 ピラセタムとヌーペプトは脳のために良いです）。

私たちの研究室は世界のトップ企業の1つなので、私はこの分野について話をするのは簡単で楽しいです。 オランダの結晶学と共同して、アセチルコリン結合タンパク質を有する潜在標的との複合体中のコノトキシンの最初の結晶構造が作られた。 それで私たちの研究室では、新しいコノトキシンの設計が行われ、潜在的な鎮痛作用を増やそうとしています。そこで、これらの研究は継続しています。 そして、これは、ある種の毒素が非常に現実的な実際の薬物をもたらすことができる最も顕著な例です。

ここで神経毒性ペプチドで始まる医薬品の製造には、非常に肥沃な地面があります。 アセチルコリン結合タンパク質の結晶構造は、コノトキシンだけでなく、伝統的な化合物、ニコチン、受容体がブロックされている、すなわち、受容体がブロックされている活性化受容体と関連している可能性がある。受容体の効率を低下させる。 さらに、それは両方にとって重要です。 アルツハイマー病は、脳におけるニコチン性受容体 - 受容体α-7の特異的活性を増加させるために重要であり、癌においては、免疫系に位置する同じ受容体サブタイプをブロックする必要がある。 従って、そのような双方向性の設計およびアゴニスト化合物、受容体を増強するいわゆるポジティブモジュレーターは、それをより活性にし、より重要なことに、ソフトブレーキの役割を果たす。 これはすべて非常に重要です。

そして、ここでもまた、結晶学的データの豊富な基盤が存在するため、現代のコンピュータシミュレーション方法、すなわち、インシリコの方法を非常にうまく利用する。 これは、例えば、受容体と相互作用するための接続であるかどうかにかかわらず、コンピュータ上での最初の試験スクリーニングを保持し、最も潜在的なものを選択し、それらが合成され、実際の相互作用をチェックすることが可能である。 そして、エラーの最初の段階についてすでに説明されている以下のエントリがあります。 これは結晶学的データの組み合わせの最も明白な例の1つであり、しばしば完全受容体およびその断片、ドメインではないモデル化合物をもたらす。そして、このデータをコンピュータシミュレーションを用いてどのように正確に配置されたトポグラフィ、結合真の特異的受容体サブタイプの領域であり、薬物はこのサブタイプの下で正確に作られるべきである。