Mildronate -細胞代謝の下で低酸素症の矯正の使用

長期間にわたって動脈硬化症、特に冠状動脈性心臓病（CHD）および脳血管疾患によって引き起こされる疾患の治療は、血流と、虚血組織の酸素要求の低下を改善するという観点から考えられました。

しかし、ATP調査（狭心症治療パターン）狭心症の薬物療法の結果を調べた欧州心臓病学会のワーキンググループの後援の下に行われた研究では、それが示されたことの病気の近代的な併用療法の血行動態効果の任命薬剤は、狭心症発作の完全な排除にはつながりません。 チベットニフェジピンSRのアテノロールの効果を比較した研究、ならびにその組み合わせは、それらのそれぞれの前に、これらの薬の単剤療法を組み合わせることの利点を明らかにしていません。 これは、薬物血行動態行動と標的臓器の細胞の代謝に対する神経ホルモン遮断に十分な影響の手段は、そのように、それらの使用は、十分な正のダイナミクスを達成することは常に可能ではないことが判明しました。 また、それらは、特にそれらの併用の点で、制限、禁忌および副作用を有します。

したがって、虚血性心疾患、脳血管疾患、および組織虚血に関連する他の病態の薬物療法で達成新薬の導入と成功にもかかわらず、それらの治療の有効性が不十分であり、それらの死亡率- [高3]。 この点に関しては、最近の数十年間に薬剤師や臨床医の注意は医療行為cytoprotectorsに作成と実装を狙った-細胞膜の細胞の代謝と機能の乱れを減少させることができるツール、特に心筋細胞、不可逆的なプロセスの開発を防止それらインチ

代謝療法の起源は1962年にD. SODI-Pallaris率いる科学者のグループは、急性心筋梗塞の患者の治療のために初めて適用され、そのプラスの影響を確立することをグルコース - インスリン - カリウム混合物の使用を考慮することができますECGのダイナミクスと患者の早期生存に[5]。 後の試みは、これらの物質は、細胞膜及びミトコンドリアを貫通しないように、アデノシン三リン酸（ATP）、成功していないクレブス回路のRiboxinum中間基板の使用が行われました。

現在、エネルギー使用心臓cytoprotectors梗塞を改善する主な焦点は、心筋におけるエネルギー代謝プロセスを調整することができます。 後者は、心筋虚血期間の忍容性を改善する薬物が含まれ、低酸素時の心筋の機能的活性を保持しています。

心筋のATP合成に十分な血液供給を中心に多量の酸素を必要とし、脂肪酸酸化によって行われることが分かります。 慢性低酸素虚血や梗塞に関連する病理学的条件では、アデノシン三リン酸の形成のための解糖経路を活性化し、アデノシン三リン酸機構の要可能な合成の重症虚血中のATPおよび乳酸およびピルビン酸の同時蓄積を生成する嫌気性解糖になります。 酸素欠損が心筋細胞において発生した場合、ピルビン酸脱水素酵素の阻害は、ピルビン酸の利用を妨げ、それが乳酸に変換されます。 最後のサイトゾル中に蓄積し、細胞内pH及び心筋の構造的および機能障害の低減につながります。 組織のアシドーシスは、心筋細胞における酸化的リン酸化および過剰のカルシウムイオンの脱共役に寄与しています。 これは、脂質過酸化及び心筋細胞の膜構造への損傷の活性化をもたらします。

時心筋の低酸素症は、心筋のエネルギー不足を悪化させ、脂肪酸酸化および高エネルギーリン酸の移動を保証する酵素系を阻害するそれらの代謝の中間生成物の形成を障害し、アシドーシスの蓄積を促進します。 酸化された脂肪酸の心筋大量のミトコンドリアに細胞膜に破壊的な効果を有する蓄積します。 したがって、酸素の欠乏は、ミトコンドリア内の脂肪酸の蓄積を促進し、脂肪酸の細胞内濃度の増加は、グルコース利用及びアデノシンの生産速度の阻害をもたらす、カルシウムイオンに膜透過性の増大を促進し強化しますB-アドレナリン応答梗塞。 効果を損傷脂肪酸は、いくつかの方法で実現される：ミトコンドリアにおける電子伝達鎖におけるアデノシン三リン酸の速度脱共役酸化およびリン酸化のグルコース利用及び形成の阻害、妨害膜酵素の特性は、カルシウムイオンおよびその関連するゲインbに膜透過性を増加させアドレナリン応答。

このように、心筋はミトコンドリア心筋細胞における虚血性の適切な制限脂肪酸酸化になったとき。 この点で、積極的に虚血に心筋の代謝に影響を与えるためのツールの兵器庫で、新薬 - 部分脂肪酸酸化阻害剤（部分脂肪酸酸化阻害剤 - P-FOX）、抗狭心症薬のクラスに属します。 薬のこのグループの代表または（トリメタジジン）ミトコンドリアに脂肪酸酸化の速度を遅らせる、またはミトコンドリア内への輸送を制限します。 後者は、先発医薬品Mildronate JSC "Grindeks」の（メルドニウム）生産（ラトビア）に属しています。

Mildronateガンマ-ブチロベタイン-可逆限界前任者からのカルニチンの生合成速度です。 その結果、壊れカルニチンは、短鎖脂肪酸の代謝に影響を与えることなく、ミトコンドリア膜を横切る長鎖脂肪酸の輸送を媒介しました。 ミトコンドリア内トリメタジジンとは異なり、薬剤Mildronateは有毒な過酸化脂質の生成の原因となる可能性があり、食品の脂肪酸代謝の酸化中間体の濃度を増加させない前に。

グルコースの酸化、ATP合成のための酸素を使用するより効率的である - 脂肪酸酸化の部分的な閉塞は、教育の代替エネルギーシステムを含みます。 グルコース代謝の鎖合成の酸化は、脂肪酸の酸化よりも百分の35から40未満の酸素をATPの分子当たりのATPを必要とする、酸素節約は（20％まで）グルコース酸化サイクルの代謝特性により、だけでなく、の欠如によってのみならず、提供されますミトコンドリアへの脂肪酸の受領のために必要があります（約15〜20％）、能動輸送が低酸素状態でのATPが不足必要です。

薬剤Mildronateの効果のメカニズムは、ミトコンドリアへの脂肪酸の輸送に基づいています。

薬剤Mildronateの別の作用メカニズムを議論する一酸化窒素フリーラジカルの不活性化速度を減少させる能力です。

代謝エネルギーの鎖上の薬物Mildronate影響の能力は、高価な酸素の脂肪酸の酸化及びエネルギー生産のより良好な解糖経路の活性化の活性を減少させることによって達成され、低酸素条件下での細胞の完全な機能を提供し、効果プレコンディショニングの（虚血の長い期間を耐えるように深刻な影響なしに低酸素状態に生化学的意欲」によって適応する心臓の能力を向上させる）、一酸化窒素の生合成の誘導および末梢血管抵抗を減少させます。

Mildronateは動脈性高血圧症（AH）で標的臓器による代謝障害の補正のために、冠動脈疾患の慢性型、虚血性起源の慢性心不全のための薬物の使用を可能にする心筋におけるエネルギー代謝を改善します。 なお、心腔、障害収縮期および拡張期の心筋の機能と心不全[28-32]のその後の開発の形状の変化を伴う動脈性高血圧患者における左心室リモデリングのプロセス。 高血圧及び冠状動脈性心臓病患者におけるフリーラジカルの高いレベルは、負BAROレセプターNO-の感度および血管壁を低減する、一酸化窒素の合成を阻害し、凝固の過程を活性化する、疾患の臨床経過に影響を与えます。 また、低密度リポタンパク質および虚血性心疾患および高血圧における内皮細胞の膜のフリーラジカル修飾は、強力なプロアテローム生成効果を有し、アテローム性動脈硬化症の進行に寄与する。

非常に興味深いMildronateは、血管内皮機能障害の重症度を軽減、高血圧患者における概日血圧プロフィールを改善する、アンギオテンシン変換酵素阻害剤の治療における降圧療法の有効性を増強する人の数を減らすために、薬剤を記載能力であります（「オーバーディッパー」、「ナイト・ピッカー」）ストローク夜間血圧プロファイルの点で最も危険なと。Mildronateの長期使用は、血圧の目標レベルを達成することの背景に左心室の速度を改造しています。 これらの臨床状況におけるその作用機序の固有の特性にMildronateは、他の心臓代謝的手段[13、33-35]の間で選択薬です。

臨床研究は、特に、安定狭心症の患者に運動耐容能、狭心症の臨床症状の減少、硝酸塩要件の減少へのプラスの効果をcytoprotector Mildronateの有効性を実証しました。 これらの正の臨床効果は、血管内皮の機能状態を改善し、フリーラジカル酸化の過程を阻害する薬剤の能力と関連しています。 薬物Mildronate先の実現可能性酸化窒素の合成をもたらす、カルニチンの合成の阻害は、アセチルコリン受容体を刺激することができ、Y-ブチロベタインの蓄積をもたらすという事実に基づいているが、血管保護効果及び抗酸化薬のMildronateを引き起こす活性化されます。

Mildronateは、末梢血管抵抗を減少させ、エピネフリンおよびアンジオテンシンIIにより誘導される血管攣縮を排除することを確立し、メルドニウムは、血小板凝集を阻害します。 基本的な治療法と組み合わせて高血圧のために2000年代初頭、研究、アプリケーションMildronate（メルドニウム）によって示されるように、血圧レベルを低下させることが目標血圧番号を持つ人の数の増加を助けました。 同時に、安定狭心症薬による高血圧患者は運動耐容能を増加させ、一日あたりに受信狭心症発作とニトログリセリンの量の数を減らすことができます。 慢性心不全、心筋梗塞、脳卒中の治療におけるMildronateの有効性の証拠があります。

薬物薬力学Mildronateと虚血心筋や血管壁のユニバーサル複雑な効果の性質を考えると、地元の総合的な詳細な無作為化研究が心血管疾患を有する患者においてその臨床的有効性で作られてきました。 安定狭心症のCHD患者に対する有効性Mildronateの比較評価は、慢性冠動脈疾患の伝統的な治療におけるその使用は、抗狭心症治療の有効性を向上させる大幅に短時間作用型舌下ニトロ製剤の投与量を減らす助けたことを示しました。

特に興味深いのは、標準療法と組み合わせて安定狭心症の治療にMildronate薬を服用することにつながることが示されている最近完了した国際多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験MILSS IIの結果は、患者の状態の大幅な改善と彼の人生の質を向上させます。 研究の主な目的は、冠状動脈性心臓病に対する薬物Mildronateと安定狭心症患者における運動耐容能に対する薬物Mildronate症状の効果の有効性を評価することでした。 ラトビア、リトアニア、ロシア、ウクライナ - 研究MILSS IIは、医薬品の臨床試験の実践（ICH / GCP）のルールと4カ国の37の研究センターの欧州連合（EU）の規制の要件に従って実施しました。 研究では、慢性虚血性心疾患（安定狭心症IIおよびクラスIII、カナダ循環器学会）で278人の患者を含みました。 二重盲検治療 - 研究期間は13ヶ月、4週間の準備期間と無作為化治療の12ヶ月でした。 患者の寛容性を研究するための主な目的の方法は、VELO-エルゴメータ運動負荷試験法の方法はストレスを行使するために選択されました。 すべての患者は、標準的な抗狭心症治療（β遮断薬、アスピリン、スタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンII受容体拮抗薬）を受けました。 MILSS II試験の結果は、Mildronate薬との併用での標準療法は、身体活動への患者の耐性を向上させる狭心症発作の発生およびST低下の出現までの時間を増加させ、患者の生活の質を向上させることが示されました。

左室駆出率の増加、及び肺動脈圧の低下：改良された収縮期及び心臓の左心室の拡張機能と組み合わせて安定狭心症薬物Mildronate®を受けた患者における心筋のエネルギー交換を改善します。 基本的な治療法の背景に6週間1000mgの一日用量で薬の冠動脈疾患のMildronate使用患者では対照群、6分間歩行でテスト距離の増加と比較して有意により顕著につながりますテスト、駆出率、ストローク量と左心室の心筋繊維の循環収縮の速度。

の違反を伴う、「気絶心筋」の症候群の発症と心筋機能不全 - 特に重要なのは、経皮的冠動脈インターベンションと冠動脈バイパス術などの冠動脈形成術における利用cardioprotectorsゲインは心臓血管系の合併症の発症と関連しています左心室の局所収縮、障害者血行動態および各種の不整脈。 心筋細胞の代謝の違反の結果として開発された近代的な概念、冠動脈血行再建中を含む虚血性および再灌流心筋の変化、によります。 嫌気性虚血における経路だけでなく、冠状動脈の血流の減少中の遊離脂肪酸の過剰な量の蓄積に正常な代謝を行く数の病理生化学的なに貢献し、心筋の収縮性の破壊につながる病態生理学的変化、心筋細胞の生体電気活性の変化、そして危険な不整脈の開発。 非常に重要な上記の病理学的変化を修正するには、臨床研究の結果により確認された心筋細胞の代謝の正常化は、剛VPOに基づいて行われる「ロシア国立医科大学。」 研究では、心肺バイパスまたは経皮的冠動脈インターベンションと冠動脈バイパスを施行した41〜75歳で安定狭心症のFC IIとIIIと149人の患者が含まれていました。 第1グループの患者（n = 79人）10-15日間は安定狭心症（硝酸塩、β遮断薬、凝集阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗不整脈薬）を治療するために使用される薬物療法への血管再生に先立って、Mildronateを（追加されました750 mgの日、週2回 - その後3日間、および一日あたり750ミリグラムの用量でメルドニウム）。 上記の作業Mildronateの結果は、左心室の全体的および局所的収縮の増加によって証明されるように、慢性虚血に冬眠心筋の程度を軽減する薬剤の能力を実証します。 時術前と術後の治療における冠状血管形成術包含Mildronate薬剤は、冠動脈血流を改善する背景に心筋の収縮機能の回復を促進することができ、したがって、冠状動脈血管再生の効率を高めます。 臨床的には、再灌流不整脈の補正のための狭心症の患者では日常的血管形成術の際に前と術後に正当紹介cytoprotectorsです。 これはMildronateがよりトリメタジジンより起因抗酸化酵素の活性化、血中の過酸化脂質のレベルを低下させ、術後期間における心筋の機能的活性を改善することを証明しました。

現在、医学の世界の主要な問題の一つは、共存症です。 冠状動脈疾患、高血圧、糖尿病（DM）の広範囲の組み合わせが2および慢性心不全（CHF）の入力があります。 これらの疾患は、密接な病原関係を持っています。 これらは、血管収縮剤および血栓応答、微小循環障害、臓器や組織の虚血、代謝性疾患の顕著な優位性と内皮機能不全によって特徴付けられます。

糖尿病は、細胞内代謝障害に基づいて心臓血管系の病変の進行の主要な危険因子の一つです。 糖尿病は大きく、心筋における低酸素症の悪化、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈幹の開発を加速内皮機能不全の上昇に寄与し、重要なの背景に、フリーラジカル酸化の活性化、酸化ストレスの重みを冠動脈疾患や高血圧症の経過を複雑に抗酸化保護の酵素系の活性の低下。 炭水化物代謝の障害は、主に慢性心不全の過程に反映されています。 この点では、糖尿病と関連した心血管疾患の患者における代謝の補正器の使用が正当化さそうです。 これの証明は、補償またはsubcompensationの段階で虚血性CHF IIとIIIの機能クラス分類PRAS（2002）と心臓病と2型糖尿病を患っている高齢の45から70年の100人の患者が参加した無作為化試験の結果であります炭水化物代謝。 A

慢性心不全を患っているllの患者は、エナラプリル、ビソプロロール、アスピリン、シンバスタチンとの基本的な治療を受けました。 必要に応じて、所定の利尿薬および硝酸塩。 炭水化物代謝の障害を補正するためのメトホルミン及びグリクラジドでモノまたは併用療法を行いました。 治療を受けた患者の半数は3ヶ月間1000mgの一日用量でMildronate薬を補いました。 それは、血液中の薬物Mildronate（メルドニウム）糖化ヘモグロビンの影響で減少傾向ことが指摘されました。 対照群には有意な変化はなかった有した、トリグリセリドおよび超低密度リポタンパク質の減少に反映された脂質プロファイルの2型糖尿病患者における慢性心不全の併用治療の一部として、薬物Mildronateの正の効果脂質プロファイルパラメータを観察しました。 本研究は、薬物Mildronateを服用すると、赤血球中のキー抗酸化酵素の活性のわずかな増加を伴うことが判明 - カタラーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼ; これらの酵素群の活性の変化を比較して検出されます。 - 20％のみメイングループ内ジエン複合体の濃度は、対照群で41％減少した。抗酸化酵素の活性の動力学は、過酸化物の血中レベルの低下を伴っていました。 16週間の治療は、心臓不整脈の変動性の減少に寄与した後の薬物の影響を評価Mildronate（メルドニウム）、心臓自律神経障害との2型糖尿病患者における虚血性CHFの臨床経過は、その基本的な治療Mildronateを示しました。

注目は、CHD患者に対する抗不整脈薬の有効性Mildronateの研究に支払われている：多くの研究で不整脈の期間の頻度および持続時間を減らすために、Mildronateの背景に対する薬物の能力はβ遮断薬を含む従来の抗狭心症治療で実証しました、主に心室性不整脈。 薬物の最大効果は、以前の心筋梗塞及び梗塞後の左心室瘤のない患者で観察されました。

併存疾患の重篤な合併症の一つは、急性脳循環苦痛です。 20日1000ミリグラムの日用量で急性虚血性脳卒中における薬物Mildronateの使用は、神経疾患の重症度に統計学的に有意な正の影響を与えています。 単一光子放射型コンピュータ断層撮影法による薬物Mildronateの治療では、元の減少、関連する虚血性病変の領域における脳灌流の増加を発見しました。最も顕著な改善は、小型または主要な大脳動脈の脳内の病変の非存在下で、虚血性脳卒中、心原性塞栓症の種類、すなわち患者において脳血流で観察されました。 薬剤の使用は、増強された活性と注意に貢献しました。 割り当ての増加テンポ再switchievnessの患者では、neurodynamic背景[64]の改善によるものであったメモリを向上させます。 これは、虚血性脳卒中の治療におけるMildronate薬の使用は、局所神経障害、国内および社会的排除の重症度を減少させ、運動、感覚とcoordinatorical機能の回復を促進正規化およびニーモニック能力の回復に寄与することが判明した、改善疾患の結果[64]。 慢性血管性脳症でMildronateは、脳のneurodynamicおよび調節機能を改善します。

心血管疾患および心血管疾患の二次予防の観点から重要な薬物Mildronate-脂質是正処置、すなわち、いくつかの能力は、トリグリセリド、低密度リポタンパク質の血中濃度を減少させるための多面的効果の一つです。 Mildronateは、実験動物および臨床試験におけるアテローム性動脈硬化症の実験モデル、および事実によって確認された薬物Mildronateの独自性として証明した薬剤の脂質是正活動、他のインサイト・プロテクターの数人の血中脂質プロファイルにかなりの効果持っていない。

これは、特に、併存疾患の点で、非常に重要であり、Mildronate（メルドニウム）薬剤の抗酸化特性を組み合わせた虚血性および糖尿病性心筋症の背景に心臓のパフォーマンスを向上させること。

心血管疾患の普遍的な合併症であるCHFにおける薬物Mildronateの使用がされている有望な慢性酸化ストレスと関連してエネルギー代謝のその形成の障害の基礎を有します。 CHFを持つ患者への薬剤Mildronateの正の効果が低減し、CRPとTNF-αレベルの有意な減少で炎症活性化の重症度を低下させることで、運動耐性、改善された収縮期および心臓の左心室の拡張機能を高めることで表現されています血清N-内皮機能を改善するのに端末脳性ナトリウム利尿ペプチド、および2型糖尿病と心血管疾患との組合せでは、 - さらに超インスリン血症、およびインスリン抵抗性のレベルを低下させます。

Cytoprotectorsは、急性冠症候群の治療において重要な役割を果たしています。 特に効果的な非経口（静脈内）薬物形態を用いた狭心症発作の開始から初期段階での導入があります。 現在Mildronateは静脈内投与のための形態をampouledた、それは急性冠動脈疾患の入院期間に予後を改善する能力に起因する急性冠症候群で最も使用される心臓cytoprotectorsの一つです。 同時に、国際的な多施設共同研究EMIP-FR（2000）によると、急性心筋梗塞でトリメタジジンの静脈内投与は、合併症および転帰の発生率をコースに大きな影響を持っていなかった、とトリメタジジンのしたがって、非経口の形であります利用不可。

2010年には、「Grindeks」は、それらの間の薬物Mildronate（メルドニウム）の臨床試験の数を完了した - MILSS I（MILSS I）、MILSS II（MILSS II）とMI＆CI。 研究は、冠状動脈性心疾患および末梢動脈疾患を有する患者の治療にMildronate薬の有効性と安全性を確認しました。

重要な結果は、研究において末梢動脈の疾患でMildronate（メルドニウム）を使用MI＆CIを得ました。 これは、年齢に関係なく間欠性跛行の絶対距離の指標の統計学的に有意な増加、間欠性跛行患者の初期距離の増加を報告しました。 これらの効果は、薬物の