​Mildonium

Mildonium（INN）は、またQuaterine、のMet-88およびTHPとして知られているMildronat、Mildronātsを、商標-医薬品市場の利用が限られ、1970年に設計されており、アイヴァーKalvins最初ラトビア会社Grindeksといくつかのジェネリック医薬品メーカー製です。 虚血に対する薬として東ヨーロッパ諸国に分布している。 2016年1月1日から、世界アンチ・ドーピング機関（WADA）のリストに含まれている薬物は、アスリートによる使用が禁止されています。 しかし、運動能力を高める物質としての使用については論争があります。 一部のアスリートは禁止される前にそれを使用したことが知られています。

系統的（IUPAC）名：2-（2-カルボキシレートエチル）-1,1,1-トリメチルヒドラジニウム
商品名：ミルドロネート
番号CAS 86426-17-7
同義語：THP、MET-8MildronātsまたはQuaterine
式：C 6 H 15 N 2 O 2 +
モル質量：147.19g /モル
水への溶解性：> 40 mg / mL mg / mL（20℃）

ミルドニウムの医療使用

Mildonium狭心症や心筋梗塞の治療のための医学で使用しました。 Mildoniumとリシノプリルとの組み合わせを使用することの有効性の最初の臨床試験では、慢性心不全の治療のための、 アンギオテンシン変換酵素阻害剤は 、試験はリシノプリルとMildoniumの組み合わせが生活の質を向上させることができることが示された2005年に行きました。 、運動耐容能、ならびに慢性心不全患者の末梢血循環のメカニズムを含む。 2008年の別の研究報告によると、リシノプリルとミルドニウムの併用は、慢性心不全患者の圧受容体反射を改善しました。 2010年2月には、狭心症患者のみを対象としたさらなる臨床試験が、運動耐容能を改善するための標準的な対策とともに、マイルドニウムの有効性と安全性を試験しました。 この研究では、狭心症の安定した患者では薬物が運動能力を有意に改善することが判明した。 中国陝西省西安の第4軍医科大学のチームは、2013年の8月に完了した急性虚血性脳卒中の有効性と安全性マイルドニウム患者227人を対象とした臨床第2相試験を実施した。シネパジド注射と同様に効果的かつ安全である。

ミルディウムの薬理学
ミルディオニウムは、おそらく生合成経路における酵素γ-ブチロベタインヒドロキシラーゼカルニチンを阻害することにより、脂肪酸の酸化を阻害する。 γ-ブチロベタインヒドロキシラーゼは、2-オキソグルタル酸のスーパーファミリーに属し、オキシゲナーゼは、γ-ブチロベタインからのL-カルニチンの形成を触媒する。 初期のデータは、マイルドニウムが非競合であり、γ-ブチロベタインのヒドロキシル化類似体ではないことを示唆しているにもかかわらず、さらなる研究により、マイルドニウムはγ-ブチロベタインジオキシゲナーゼの基質であることが明らかになった。 X線分析およびインビトロ生化学的研究は、ポルドマイルドニウム基質γ-ブチロベタインヒドロキシラーゼと連絡し、代替基質、したがって競合阻害剤として作用することを示す。 典型的には、この基質およびγ-ブチロベタインに対するこの酵素の作用は、追加の酸素基質、L-カルニチン生成物、コハク酸塩および二酸化炭素の存在下で2-オキソグルタル酸を与える。 セミアルデヒドマロン酸、ホルムアルデヒド（デメチラーゼヒストンの作用に類似）、ジメチルアミンおよび（1-メチル - イミダゾリジン-4-イル）酢酸 "余分な炭素 - 炭素結合を有する予期せぬ生成物を生じる代替の基質反応の存在下で、得られたN脱メチル化と酸化的再編成とはおそらくラジカル機構を介して珍しい」と報告している。 阻害性メルドニウムγ-ブチロベタインヒドロキシラーゼは、最大の阻害濃度（IC50）の半分で62マイクロモルの値を与え、他の著者らは「強力」と記載している。 マイルドニウムは、模擬非ペプチジル基質として作用する阻害剤の例である。 他の主要な研究では、細胞エネルギー代謝に役割を果たすユビキタス酵素であるミルドニウムアセチルトランスフェラーゼカルニチンにも結合する報告（核磁気共鳴）が示された。 この酵素も阻害するが、わずかに多い（阻害定数、Ki、1,6ミリモル）。

ミルドニウムの物理化学的性質
化学名ミルドニウム-3-（2,2,2-トリメチル - イミルヒドラジニウム）プロピオネート。 この物質は、C-4メチレンγ-ブチロベタインの代わりにアミノを有するγ-ブチロベタインの構造類似体である。 γ-ブチロベタインは、カルニチンの生合成における前駆体である。

社会と文化
ドープ
2016年1月1日以降、世界競技大会（WADA）の禁止物質リストにミルドニウムが追加された。これは選手のパフォーマンス向上のための証拠によるものである。 ミルドニウムは、WADAモニタリング2015の準備のリストに入っていた。WADAは、代謝調節剤およびインスリンとしての調製を分類している。

ミルドニウムの犠牲者
2016年3月7日、元世界チャンピオンのテニス選手で世界一のマリア・シャラポワは、ミルドニウムの検出によりオーストラリアでのドーピング検査に失敗したと発表しました。 彼女は、様々な健康問題を治療するためにこの薬を10年間服用し、禁止されていることに気付かなかったと述べた。 ロシアのフィギュアスケーターであるEkaterina Bobrovaは、2016年に欧州フィギュアスケート選手権でMildoniumについてもテストされたことを発表しました。リストに含まれているマイルドニウムを知っていたため、Bobrovはテストの結果に「ショックを受けました」禁止物質を含む食品を避け、禁止物質を含む食品は避けてください。 エミオニア - スウェーデン中東ランナーのエチオピア出身Abeba Aregawi、エチオピアの長距離ランナーEndeshaw Negesse、ロシア人サイクリストEduard Vorganov、ウクライナのbiathletes Olga AbramovaとArtem Tishchenkoの使用により、競技に一時的に参加することを禁じられている他のアスリート。 世界アンチ・ドーピング機関は、1月1日から3月10日の期間に、マイルドニウム（Mildonium）を含む110の陽性サンプルを記録した。

ミルドニウムに関する紛争
「薬物検査と分析」誌に掲載された2015年12月の研究では、マイルドニウムはアスリートのパフォーマンスと耐久性の向上、トレーニング後のリハビリの迅速化、ストレスからの保護、中枢神経系の活性化機能の改善を示していますグリンデックス社の製造元は、ミルディオニウムの使用が運動選手にとって禁止されるべきではないと考えていると述べ、同薬剤は主に、 「マイルドニウムは、虚血性細胞死を予防し、正常細胞の能力を向上させないために使用されています」ミルドロニウムは運動能力を改善できないが、虚血の場合には組織損傷を止めることができ、カルヴァンは、ラトビアのSSRイヴァーズ・カルヴィンズの科学アカデミーの有機合成研究所で1970年代半ばに発明されたが、WADAはこの禁止を批判したその薬物がドーピングとして使用できるという科学的証拠を提供していない。 彼によれば、マイルドニウムは運動能力を向上させず、高強度運動中の酸素不足に起因する心臓や筋肉の損傷を防ぐために運動選手によって使用されてきました。 彼はアスリートがあなたの健康を守ることを許さないことは、人権侵害であり、その決定は、東ヨーロッパの選手に対する偏見や競争における競争を減らすためであると主張した。 スポーツ医学のためのラトビアのセンターのアンチドーピング部門の責任者であるLiene Kozlovskyは、禁止がスポーツ選手の権利を侵害していると主張し、ミルドニウムは大量に危険であり、実際の健康問題の治療。 ロバート選手は、2015年末にロシア連邦のドーピング防止機関が中断されたことで禁止されたとの適切な警告を受けていないことも示唆した。フォーブスは、マヨクリニックの麻酔科医であるマイケル・ジョイナーミネソタ州ロチェスターで、運動やその他の活動中の肉体的ストレスや精神的ストレスに人々がどのように反応するかを研究し、「運動能力を改善すると期待される多くの化合物の作用に関する証拠は不十分である。この物質（マイルドニウム）がカフェインまたはクレアチニン（天然物質であることを知っていれば、私はショックを受けるだろうと思います。再生医学とジャーナリストを専門とする米国の医師、フォード・ボックスは、「運動能力向上のためのこの物質の使用を支持する科学的証拠はあまりない」と述べた。

メンバーのMildonium承認
米国でFDAの認可を受けていないマイルドニウムは、ラトビア、ロシア、ウクライナ、グルジア、カザフスタン、アゼルバイジャン、ベラルーシ、ウズベキスタン、モルドバ、キルギスタンの登録済み処方薬です。

Mildoniumの利用可能な形態
250mgおよび500mgのカプセルで販売されているマイルドニウム、および注射用の10％のマイルドニウム溶液。

ミルドニウムの経済
心臓病の治療手段として、東ヨーロッパの13カ国に事務所を持つラトビアの製薬会社Grindex Company製のマイルドニウム。 会社はそれをその主要成分の1つとして認識しています。 2013年の売上高は6,500万ユーロに達しました。