ホルモン性拮抗薬およびモジュレーター（クラスs 4）

抗エストロゲン活性を有する物質は、テストステロンの女性ホルモン（エストロゲン）への変換の制動を目的として、また筋肉量の増加のために、プロスポーツで頻繁に使用される。

非常にしばしば抗エストロゲンの使用は同化ステロイドの受容と組み合わされる。 これは、生物内の内在性および外因性同化ステロイドホルモンの代謝によって引き起こされる。まず、外因性ステロイドの外部からの受け入れによる生物の出現、および内因性同化ステロイドホルモンの濃度が過度に高い肝臓の機能的能力が低下したために蓄積することは、テストステロンの最初のものであり、のテストステロンは、生理学的方法を通過するときに完全に代謝されない。 この場合、アナボリックステロイドホルモンの一部は、ラウンドアバウトの代謝経路、すなわちテストステロンがアロマティア酵素によってエストロゲンに変わる芳香化を通過する。 タンパク質の合成を強化し、骨格筋の肥大を促進し、エストロゲンの生物中の含有量を低下させ、その作用持続時間を短くするテストステロンの変性を制動するために、結果を追求する不公平な運動選手は、エストロゲン活性。

分類

影響のメカニズムに応じた抗エストロゲンは、3つのクラスに分類することができます：

• エストロゲン受容体の選択的（選択的）モジュレーター（Tamoxifenum、Clomifene、Toremifen） - コースの後に使用される
• アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール） - コースに適用される
• 他の抗エストロゲン物質。

抗エストロゲン剤の他の分類もある（Baum、2001）。 それによると、彼らはまた3つの主要なクラスに分けることができます：

• エストロゲン受容体の選択的修飾物質（SERM）;
• 「純粋な」またはステロイド抗エストロゲン;
• 実際にアロマターゼ阻害剤：非ステロイド - アミノグルテチミド誘導体（グルテチミド、ロメチミド）およびイミダゾールまたはトリアゾールの誘導体（レトロゾール、アナストロゾール）。 ステロイド - ホルメスタン、エキセメスタン。

我々の観点からは、このような分類は、エストロゲン受容体に対する薬物の可逆性および不可逆性を考慮せず、薬剤のステロイドまたは非ステロイド構造にかかわらず、受容体に対する薬剤の生成およびそのメカニズムのメカニズムを十分には考慮していない。 したがって、抗エストロゲン性物質のクラスおよび群の記述は、文献において広範かつ広範に証明されている第1の分類に基づく。 また、好きなことができHepatamin 。

抗エストロゲン物質のクラスのすべての代表者は禁じられている（禁止物質および方法のリスト、2008年）。 これらの薬物の受容の後に一連の発現した副作用、多数の病理学的状態の発症が続き、致命的な結果に至ることさえある。

エストロゲンの受容体の選択的（選択的）モジュレーター

エストロゲンレセプターの選択的（選択的）モジュレーターであるIMRE、またはSERM（英語の選択的エストロゲンレセプターモジュレーター）の主要な代表者は、タモキシフェン（tamifren、nolvadeKs、nolvadeks-forte、Beale、inta、yenocsifen、tsemid、valodeks （Feston（登録商標）、 "Orion Pharma"、Finland）、また後に少し研究されているタモキシフェン類似体（イドキシフェン（登録商標）、シトゾニウム、 、ケオキシフェン、ドロロキシフェン）。 クラスIMREと呼ばれるすべての医薬品は、構造上の非ステロイド物質です。 に。 フルベストラントが属しているクラスIMREのステロイド代表者（fazlodeks）。

タモキシフェン

1971年にSoiyeのグループによって合成されたIMRE、タモキシフェンの代表者からの最初の抗エストロゲンは、エストロゲンの受容体の遮断薬としてのその活性化が始まった。 過去10年間に、臨床検査のIII段階に合格したフルベストラントの高選択性「ネット」ステロイドブロッカーエストロゲン受容体が作製される。

薬理学で最も頻繁に使用されるクラスIMREの薬剤はタモキシフェンであり、競合阻害剤はエストロゲン受容体の末梢である。 現在、タモキシフェンがエストロゲン様作用を持たないことを目の当たりにしているところでは、特定の手段で薬剤がエストロゲン活性を示すことが証明されているため、そのアゴニスト活性およびアンタゴニスト活性の比は45/55を構成する。

タモキシフェンはトリフルニトリルである。 クエン酸塩の形態の化学構造1- [p-（2-ジメチルアミノ） - エトキソール] - フェニル - トランス-1,2-ジフェニル-1-ブテン。 放出形態：10,20および40mgの錠剤。 タモキシフェンは胃の中でよく分泌される。 血液の血漿中のその濃度の最初のピークは、導入後1〜6時間で記録され、2回目以降は24〜44時間で記録される。 血中の医学 - できるだけ170時間まで循環する。

タモキシフェンの除去は、長いおよび2段階の特徴を有する。 薬剤の半除去の初期段階は、24〜53時間を構成し、最終的には、用量に応じて、3〜18日を構成する。 薬の除去は一般的にGITを通じて行われ、ステロイドと胆汁で約85〜90％の代謝拮抗薬が割り当てられる。 その些細な部分は、腎臓によって生物から除去される。

タモキシフェンは、ほとんど代謝産物の形でのみ生物から放出される。 生体内変換の主な生成物には、グリクロニダイドおよび他のコンジュゲート、ならびに不確実な極性代謝産物が提供される。 医薬品の生体内変換の第一段階は、芳香族環のヒドロキシル化であり、これは教育的モノヒドロキシ誘導体である。 実験では、この中間生成物はタモキシフェンよりもより活性な抗エストロゲンであった。 恐らく、臨床状態において、タモキシフェンの代謝のこの産物は、抗エストロゲン作用の発現を促進する。

より詳細には、タモキシフェノーヴ列の医薬品の薬物動態および生体内変換が女性で研究された。 0,3 mg-kg体重の医学的用量で錠剤を受理した後、その最大含有量は4〜7時間の間隔で観察される。このような用量での使用時の半減期は11時間である。血中のタモキシフェンの2週間の含有量は、0.0113kgに相当する。

医療行為のためのタモキシフェンの初期用量は20mg（1日2回10mgの錠剤1錠につき）を構成し、次いで用量を30mgに、そして7〜10日間で40mgにする。 長期治療 - 2,5-3ヶ月、時にはさらに5年まで。 長年にわたり、タモキシフェンによる治療は、エストロゲン受容体陽性の状態で、閉経後の女性、乳腺の癌を有する患者における治療のゴールデンスタンダードであった。 近年、タモキシフェンは出産年齢の女性の治療に適用されるようになりましたが、そのような任命の正当性についての著者の正当性は、それが挑戦されていることが証明されています（Endocrine ...、2002; Mammary gland ...、2006）。

タモキシフェナムの副作用

このクラスのIMRE薬の代表者の中で最も広く知られているものは、最も広い範囲の副作用も有する。 しかし、このクラスまたはそのクラスのすべての薬物を受けた後に、この表現またはその表現の否定的な示唆が観察されることに気づく必要があります。 タモキシフェナムの主な生物学的作用は、内分泌器官に取り込まれる。 薬物は、アンドロゲン性、抗アンドロゲン性、またはゲスターゲン効果を示さない。 高用量のレセプションの男性では、睾丸、種の水ぶくれ、および前立腺の質量を減らすことができ、それによってさらに無菌性およびインポテンツが生じる。 タモキシフェンの複数回投与後、異常な肝機能が観察される。 同時に、この種の薬物を受け入れていない選手では、体重増加が最終的にそれよりも遅れている。 タモキシフェンは、主にリンパ球系列の細胞を犠牲にして、血液中のグルコースおよび白血球のレベルの低下を引き起こす可能性があるが、アルカリホスファターゼの活性の有意な低下はしばしば用量の減少である。 薬物は肝臓の抗毒素機能を抑制する。 高用量を使用すると、胆汁の停滞（胆汁胆汁症）と胆石の形成を引き起こす。 その複数の用量はまた、線条体およびリンパ節のアデノイド組織の過形成をもたらし、生物の免疫系の自然反応を逸らす。 負のタモキシフェンは骨粗鬆症および骨折の発症リスクを有意に増大させ、骨組織に影響を及ぼす。

タモキシフェンは、血液中のコレステロールの含有量の減少を促進するが、心臓病の病状のうつ病の頻度に対するその効果は示されていない。 それどころか、利用可能です！ 冠動脈心疾患の発症頻度の増加、心筋梗塞および肺動脈の血栓塞栓症を証する観察が含まれる。 女性のスポーツ選手では、高用量のタモキシフェンの受容は、子宮の壁に腹腔内注入を妨げる可能性がある。 妊娠初期のこの抗エストロゲンの使用は、しばしば、Oestradiolによって引き起こされる子宮の体の高さの終了、および胎児における催奇形の出現（催奇形効果）によって中止につながる。 タモキシフェンの長期使用において、腫瘍細胞の激しい身長が観察される。 同時に、ステロイドホルモンのレベルが著しく長期的に上昇することによって引き起こされる肝臓や子宮内膜がんの発症が認められていない人よりも4倍も多い頻度で登録されています。

タモキシフェンおよび受容体のエストロゲン様受容体である第2世代の選択的調節因子の合成後期薬剤（ラロキシフェン）は、プロラクチンの分泌抑制のバックグラウンドに対して、Oestradiolumレベルを上昇させた状態でテーピングされる。 これらの薬物の主な効果は、抗エストロゲンがエストロゲンのそれらの特異的受容体への結合をブロックする腫瘍細胞標的で直ちに言及される。 クラスIMREの抗エストロゲンは、腫瘍細胞に対する直接作用に加えて、他の機序を介して腫瘍の身長の抑制をもたらし、脊髄小脳下垂体系および卵巣に影響を及ぼす。

ラルクシフェン

タモキシフェンと同様にラロキシフェンは、通常、拡張された進行性乳がんの治療、および入院の予防に適用される。 これは、男性の乳房や子宮頸がんの化学療法ではあまり使用されません。

タモキシフェンðàëîêñèôåíと比較して、骨の脱灰化に及ぼす影響はあまり示されていませんが、その程度は子宮内膜の厚さの変化に影響します。 ラロキシフェンは、60mgの活性薬剤を含む錠剤の形態でコーティングされている。 アゴニストが遺伝子組織に影響を及ぼさず、アンタゴニストとしても遺伝子発現に影響を及ぼすため、グロブリン結合ホルモンの濃度を上げる（性的およびチロキシンを含む） 、コルチコステロイド）を併用して、血中の協力的な内容が同時に上昇し、フリーフラクションのレベルが上昇することなく、薬物の約60％が摂取後速やかに吸収されます。全身血流に入る前に、グルクロニド血漿中の平均最大濃度を達成する前の時間および生物学的利用能は、全身血流におけるラロキシフェンの相互変換および腸および肝臓における代謝産物の薬物およびそのグリコロニディックの変換に依存する。ラルクシフェンは身体組織に広く分布しており、その分布量は投与量に依存しない。 排出半減期は27,7時間である。 薬物とその代謝産物の大部分は5日以内に排泄され、主に排泄物および尿（6％）に含まれます。

ラルクシフェンの副作用

また、タモキシフェンラロキシフェンは、LPVPのコレステロール含量に影響を与えずに、一般的なコレステロールおよびLPNPコレステロールのレベルの低下を促進する。 しかし、大規模なプラセボの結果、EI Lilly社の研究されたRUTHは、冠状動脈性心疾患や急性冠動脈症候群の発症リスクを低下させません。 薬物の長期使用は、特に最初の4ヶ月以内に血栓塞栓症発症のリスクを増加させる。 ラルクシフェンの受容は、流入、下肢の痙攣、および末梢性浮腫の出現に続くことができる。 上記を考慮すると、禁止物質および方法（2008）のリストに薬物が存在することを考慮すると、スポーツ製剤の実際の使用はアスリートの健康に有害であり、必然的に失格につながる。

残念なことに、スポーツ、特にボデービルディングにおいて、これらの抗エストロゲンは、女性化の初期現象およびその予防に、運動選手によって適用され得る。 ステロイドサイクルの終わりにエストロゲンレセプターの活性を低下させるために、プロビデンス（味付けされていないアンドロゲンメステロン）との組み合わせにおいて、前競争的調製の段階で剛性と寛解の筋肉を与えるために使用される。

トレミフェン

フィンランドのTamoxifenとRaloksifenの副作用を軽減する目的で、実験的および臨床的データに基づいて一連の利点を有する新薬「Faulton®」（Orion Pharma）が開発されました。 第1に、塩素原子の取り込みによるタモキシフェンの構造式の安定化の結果、薬物の分子構造がギポキシド化を含む代謝変化に及ぼすより大きな堅牢性が生体に到達する。 第2に、トレミフェンの腫瘍性および肝毒性の影響は、それほど頻繁に知覚できなくなる。 同時に、悪性腫瘍の発症の長期間の使用について、それらの早期進行が記録される。 薬物を受け入れる人の数は、特定の種類の感受性を失います。

毒性のない化学構造では、非ステロイド誘導体であるトリフルニルレン - （Z） - エトクサ - フェニル）-1ブテンの4-塩素-1,2-ジフェニル-1- [4- [2（ジ - メチルアミノ）クエン酸塩の形態である。 タモキシフェンと同様に、トレミフェンは、エストロゲンの受容体と接触し、治療期間、病的形態、患者の性別、標的器官および他の特徴に応じて抗エストロゲン（またはエストロゲン様）効果を与える。 トレミフェンは、受容体とエストロゲンおよびブレーキエストロゲンと競合的に接触します - DNAの合成とケージの複製の媒介される刺激。実験モデルでは、高用量での医薬使用の効果は、主に抗エストロゲン作用によって媒介されることが示されている。 しかし、他のメカニズム（遺伝子の発現の変化、アポトーシス誘導因子の分泌、細胞周期の動態への影響）もまた、医学の医学的効果に関与する可能性があるので、排除することは不可能である。 トレミフェンの影響下で、血清中の一般的なコレステロールおよびLPNPコレステロールのレベルの中程度の低下が示されているが、この事実は心血管系からの合併症の発症の頻度に影響しない。

放出形態：20および60mgの錠剤。 トレミフェンは摂取後すぐに吸収されます。 血漿中の最大濃度は、平均して3時間（2〜5時間）に達する。 血漿中の血漿中濃度の動態は曲線で表される。 第1段階（分布）における排出半減期は、4時間（2〜12時間）を構成する。 2回目の段階（排除）において、平均持続時間が5日（2~10日）になると、血漿、主にアルブミンの血漿のtoremifen接触タンパク質が99.5％となる。 摂取量が11〜680 mg-日である場合の薬物動態学は線形性を有する推奨用量（60 mg-days-1）で受け入れた場合のtoremifenの平衡濃度は平均0.9（0、 6 - 1,3）mkg-days "1。

トレミフェンは生物中で活発に代謝される。 その主な代謝産物は、平均消失半減期が11日（4〜20日）であるジメチルトロフェンである。 99.9％以上の代謝産物が血漿の血漿と接触し、その中でより重要でない3つのより重要な代謝産物が決定される。 医薬品は一般にGITを介して代謝物の形で生物体から除去され、10％は尿と一緒に除去される。 トレミフェンの代謝は、N - 脱メチル化によるR-450-ザビシモゴ発酵複合体のシトクロムの関与により行われる。

toremifenの副作用

Tamoxifenumと比較してtoremifenを受けたことによる副作用は、発現が少なく、長く持続し、主に薬物のホルモン作用の機序によって媒介される。 臨床試験では、流入（20％以上）、発汗（14）、吐き気（8）、胃腸炎（4）、末梢性浮腫（3％）、嘔吐が最も頻繁に起こります。 時には、疲労、頭痛および背腹痛、体重増加、不眠症が増加することがあります。 指定された症状が出現し、また麻痺、四肢の震え、食欲不振、無力症の出現は、スポーツ薬理学にとって重要である。

腫瘍学、およびスポーツ婦人のtoremifenの臨床使用では、血清中のTamoxifenの作用に類似したホルモン含量の変化の方向が知覚可能になるが、それらの変動は必須ではない（4倍）窪みを除いて、卵胞刺激ホルモン（FSG）レベルの低下をもたらす。 toremifen Oestradiolレベルのレセプションでも増加しますが、スポーツ服用薬の約70％でプロゲステロンの維持が同時に上昇しています。

Prolactinum、ProgesteronおよびFSGに関する非常に表現力豊かな動態ははっきりと追跡されているが（3.8節）、研究されたホルモンの内容の信頼できる変化の欠如はより大きな個々の変動によって説明されることに注意する必要がある。

クラスIMREの他の薬物と同様に、トレミフェンは、血清中の肝臓トランスアミナーゼの活性の上昇が何かに異常な肝機能を引き起こす。 toremifenの受け入れの開始時に、骨組織のその後の密度の障害を伴う高カルシウム血症の発症および骨粗鬆症の出現は可能であるが、これらの負の影響はTamoxifenumの受容時よりも少ない。 アロマタシアインヒビターの使用によって引き起こされる骨粗鬆症は、骨の密度の低下を防ぐビフォスファナト（クロドロナットナトリウム、キシディフォン、プレストスタット、ボンフォス、アディダ、フォサマク、ボンドロナット、リゼドロナト）の経口および静脈内使用による予防および治療が可能である選択的遮断薬の受容の背景はエストロゲン受容体である。

IMREクラスの薬剤の作用機序および使用効率の評価のためには、レセプターに結合する能力だけでなく、結果の裏側で非常にしばしば無視されるアスリートのホルモン恒常性にも有意な影響を考慮する必要がある。 臨床症状におけるこれらの薬物は、主に閉経後の期間の女性、および明らかにホルモンの背景が変化した男性の乳腺の癌患者で使用されることが重要である。 したがって、妊娠中の女性スポーツ婦人および男性のクラスIMREの抗エストロゲン剤の受容は、生物に回復不能な害を及ぼす可能性がある。

フルベストラント

最近、医薬品市場に現れ、依然として臨床的な状況で研究されていないフルベストラント（fazlodeks）のエストロゲンの新しいアンタゴニストは、ステロイド構造を有する。 タモキシフェンとは異なり、エストラジオールの栄養作用を完全に遮断し、エストロゲン活性はない（したがって、「純粋な」抗エストロゲンと呼ばれる）。 最初の「純粋な」抗エストロゲンは1987年に合成された。その後、2002年6月に臨床診療に導入されたフルベストラント（「AstraZeneca」、英国）が最も活発になった。

構造上、フルベストラントは、エテニルエストラジオールに非常に近い（すなわち、（（（（（（ICI 182.780）、7-または11-およびエストラジオールの位置におけるエテリゾバンである。

フルベストラントは、エストロゲン受容体の新しいタイプのアンタゴニストである。 受容体に結合すると、受容体を遮断し、分解を引き起こし、プロゲステロン受容体は発現を低下させる。 エストロゲンの受容体に対するその親和性は、タモキシフェンよりも100倍高い。 フルベストラントの使用は、エストロゲン受容体陽性の乳癌であり、タモキシフェンによる抗エストロゲン療法後に進行する閉経期女性である。

薬理学的作用において、フルベストラントは、作動薬の特性の欠如およびエストロゲン受容体の遮断の発現において、タモキシフェナムとはかなり異なる。 ステロイド構造を犠牲にして、タモキシフェナムよりもはるかに大きな親和性を有するフルベストラントが、エストロゲン受容体に競合的に結合する。

M. Berhensと従業員が2006年に行った調査の結果、IRMEクラスを代表するこのステロイドの作用は、それらを妨害する受容体の脱イオン化に基づくものであることが示された。 インビトロおよびインビボの研究において、フルベストラントは、細胞標的におけるエストロゲンレセプターの欠陥分子の数の平行した低下を伴う遺伝子核物質の形質転換の数を可逆的に拡大することが確立されている。 また、これらの受容体の警報方法に多面的に影響し、二量体化、エストロゲン受容体および受容体の核局在（依存性転写）を阻止し、細胞内の受容体の数を減少させる。

免疫組織化学的研究によれば、薬物の筋肉内注射は、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体およびKi-67遺伝子受容体発現の量の偶発的な低下をもたらす。 従って、フルベストラントは、250mgの用量で、タモキシフェンよりも多くの活性受容体を減少させる。

臨床試験のIII期において、乳癌の内分泌療法におけるフルベストラントの正の特性の存在が示された。 adyyuvantny（術後）療法の背景や内分泌療法の最初のラインに対する患者では、フルベストラントの良好な耐性と共に効率はアナストロゾール（第2の抗エストロゲン剤参照）と同等であった。

フルベストラントの「純粋な」抗エストロゲンは、エストロゲン受容体を阻止するための臨床試験の最後の段階に