レセプターとの複合体の形成

医薬物質と受容体との相互作用により二次的薬理反応が発現することが知られている。 したがって受容体は特定の分子構造を表すため、相互作用は医薬物質と受容体の分子エッセンスによって決定される。 ほとんどの場合、薬物質の物理的および化学的特性が十分に研究されていれば、受容体についてはまだ知ることができません。

P. Ehrlich、K. Bernard、NP Kravkovおよび他の著者の元々の薬理学的受容に関する仮説は、初めて公式化されたものである。 特に、P.Ehrlichは、化学物質が相互作用できる巨大分子の特定の群を特定した。 その後、一部の科学者は、アセチルコリン、アドレナリンおよびノルアドレナリン、ヒスタミン、M-およびN-ホリノミチコフ、M-およびN-ホリノリチコフの孤立した体、筋肉組織、概観板およびその他の物体に対する作用機序を研究した（Clark、Ariyens、Stefenson 、Peyton、Ing、Mac Kayなど）が挙げられる。

これらの理論の共同体は、受容体へのその吸着後に薬理学的応答が生じるという概念から出発して、薬理学的薬の効果のメカニズムを分析しようとする試みである。 活性剤の薬理学が意味するすべての物理的吸着過程が効果の基礎であると考えてください。 Lengmyurの吸着の等温線の分析と等温線が記載されている主式の適用は、吸着の量的特徴を受け取ることを可能にする。

大量運営体制の困難な平衡システムへの付則は、以下のように提供することができる。

しかし、薬物質の代謝や追加的な再分布などの理由により、ある程度の呼ばれる規則性が複雑になることに注意する必要があります。 薬物質の影響のメカニズムの主な仮説を簡単に見直そうとしましょう。

1.単純な職業理論はクラークによって提供されている。 彼の意見では、薬物質による影響は、この物質で占められている受容体の表面の大きさに比例する。 すべてのレセプターが薬物質で占有されている場合、最大の効果が得られます。

2.困難な職業理論はAriyensによって開発された。 クラーク理論の矛盾を埋めるために、Ariyensは、医薬物質が2つの独立した特性、すなわちレセプターに対する親和性および内部または自身の活性を持たなければならないという規定を提唱している。 いくつかの薬理学的な薬については、レセプターに対する親和性だけで十分であるが、内部活性を有する他のものにとっては必要である。 Ariyensの用語による内部活動は、そのような複合体がポジティブな生物学的反応を引き起こす能力の尺度である。

3.ステファンソンの作品では、呼ばれた条項がさらに発展した。 彼は、いくつかのケースでは、薬理学的な薬の活性は、忙しいレセプターの数に不均衡であると主張した。 非常に少数の受容体で生物学的反応を引き起こす薬物質は、この身体に対して最大であり、非常に有効であると考えられる。

4.主な論文が複雑な医薬物質の形成速度であるペイトンの概念 - レセプターは元々提出されている。 受容体医薬物質の飽和度は必須ではない。 この研究に基づいて、薬理物質が受容体に長く留まらなければ機能の刺激物質であり、薬理学が受容体との複合体からゆっくりと解離すると、彼は拮抗物質であるとPeytonは考えている。

5. Ingのその後の研究では、複雑な医薬物質 - 受容体が薬理学的作用を決定する活性化状態にあることが示唆された。 種々の反応で形成されるこのような活性化複合体は、高いレベルのエネルギーによって特徴付けられ、したがって短命である。 それらは、受容体が複合体に変わるのを抑制する小さな目録を用いて、または素早く解離するか、またはエネルギーを（定常的に）放出する。

アゴニストと受容体との相互作用の場合、Sa2 +の輸送の活性化に関する観察は非常に重要である（Hurwitz et al。、1972）。 著者らは、アゴニストとレセプターとの相互作用の場合の反応の1つは、忙しいレセプターの数に依存してカルシウムの輸送系の活性化であると考えている。

実験結果の分析のために数学的装置を適用することにより、アセチルコリンまたはノルアドレナリンとアドレノまたはホリノレセプターとの相互作用が、忙しいレセプターの数に応じたSa2 +の輸送の活性化をもたらすと結論することができた。 その複合体がメディエーターであること、またはSa2 +の時間を創り出すこと、または生物膜を介してSa2 +のキャリアであると考えてください。

カルシウムは筋肉の収縮に関与し、また生体膜の構造的完全性を担うので、これらのデータは、十分に注意を払った機能およびアドレナリン受容体の分析に非常に重要である。 また、好きなことができChitomur 。

これらの概念は、確かに薬理科学のある一定の期間中に有用であり、薬物質に影響を受けた場合の臓器関係に関する多くの有益な情報を与えた。 ホロリノミク、ホリノリティック、その他の医薬品の化学的構造と生物学的影響とのコミュニケーションの規則性が明らかになった。

純粋な形態の受容体の配分、その化学構造および官能基の決定は、薬理学的薬との相補的関係の研究における第一の課題である。 その機能の回復を伴う受容体の「解体」およびその後の「組み立て」 - 薬理学的受容の一連の証拠における重要な点の1つ。 これらの条件では、薬理学的パートナーとの相互作用におけるこの成分またはその成分（単分子ではない受容体である場合）の役割を見出すことができ、数学的誘引力を用いて厳密な定量的制御を受けることができる一次薬理反応のモデルを作成することが可能である装置。

医薬物質と受容体との相互作用の必要条件の1つは、分子間力が働くときの分子間の最適距離である。 これらの力は、かなり短い距離で作用し、距離12Aを超えるとその作用が消滅する。すなわち、分子間力が1〜2分子の直径に等しい距離で作用すると考えることが可能である。 彼らの衝突の半径の中で物質の輸送の研究のために、限られた反応の速度を決定する。 このサイズの減少は、複雑な形成における立体的および電力の困難性を示す。 拡散限定反応の数学的理論は、コロイド電解質の凝固の動力学を研究しているSmolukhovskyによって開発された。 著者は、球状キャビティ内の分子の拡散速度を以下の式で計算した。

複雑な医薬物質 - 受容体が大量に占める場合、受容体分子上の相補的部位に対する薬理学の空間的コンプライアンスとしてg0 = RDが起こると考えることができる。 ポリペプチドのようなむしろ大きな分子の場合、分子の一部分のみが複合体形成に関与するので必ずしもそうではない。 この場合、kt = 2,5 * 109 lは、37℃の温度でmol-1s-1である。

一定速度の粘度に対するユニバーサル依存性は、特定の関心事である。

この依存関係は、分析において関連の反応を考慮する必要がある。 10℃ごとに希釈液の粘度が20％低下するにつれて、速度一定のサイズは温度が適切に上昇すると25〜30％増加します。 化学反応速度論において、温度からの速度の変化は、通常、アレニウスの方程式で表される。

このエネルギーは、溶解した物質の各分子が溶媒分子によって密に囲まれているので、閉鎖空間の影響を反映する。 溶解物質の分子を放出させるためには、放出および錯体形成に必要な活性化の最小エネルギーを表す運動エネルギーが必要である。

活性化のエネルギーと粘性への依存度の計算 - 拡散的限定反応の評価の重要かつ必要な要素。 我々が知っているように、溶液の粘度は、タンパク質、核酸、デキストリン、コリドンのような高分子結合の導入においてかなり増加する。 しかしながら、それらが拡散性の限られた反応の速度に影響を与えたとは思われない。

受容体との薬理学の複合体の形成は、分子間力によって引き起こされる両方のパートナーに依存する。 一緒になるすべてが、薬物質の分子を引きつける受容体の表面に大きな力場を作り出します。 レセプターフィールドの力は、レセプター薬理学の「爆撃」の異なる速度を決定し、レセプターが薬に親和性を有する場合には、薬との相互作用の速度が増加する。押す力の存在下で、複合体の形成速度は減少する。 この効果は協調的であり、Fickの方程式に報酬を与えます：Formala8.jpg

この方程式の解は、Smolukhovskyの方程式から得られたk速度定数を次の式で計算されるfの係数で接続することを可能にする。

多くの医薬品は、価値のある通信の代理人の交代のおかげで分子として変化するため、様々な形態をとることができます。 これらの立体配座から、レセプター表面との最大通信数が1つしかないので、レセプターとの薬理学的薬剤の複雑な形成を評価するために、薬物分子の立体構造効果を知ることは非常に重要である。

受容体が占有されている場合、薬剤の拮抗作用の理論によれば、それは他の物質の分子を結合させることができない。 このルールは例外ではありません。 しかし、ある物質分子または受容体の特定の部位が、生物学的溶液（無機イオンまたは水分子を含む）の低分子成分に広く親和性を有する場合、薬理学分子および受容体は相互作用することができないこれらの多忙なサイト。 薬が陽イオンを表し、陰イオン部位が受容体上に提供される場合、アルカリ金属、例えばNa +の陰イオン部位を占有する場合、Na +のイオンの存在が原因で受容体へのアクセスが立体的に複雑になる薬の静電的な押し出し - 陽イオン。 この古典的なelekrolit理論の規定、特にイオンカップルの形成理論。 半径約2の小さな一価イオン。濃度が0.15 Mの場合、結合度は10％です。 可能であれば、この規定は薬物の分子にも拡張することができ、最後の大きな分子はイオン蒸気中の会合度を低下させるとの条項がある。 しかしながら、受容体に対するこの規則を解釈することは不可能である。

受容体の力場内での薬理学の発見確率は、ボルツマンの法則に基づいて計算することができる。 薬の分子がレセプターまたはレセプターのいずれかに明確に移動すると仮定すると、それ自身の運動エネルギーが新しい定位の可能性のあるエネルギーと釣り合うまで動きます。 薬理医学は、その運動エネルギーがより多くの場のエネルギーになる場合にのみ、受容体の力場を超える機会があります。 分子の運動の周波数は、ボルツマン方程式からの運動エネルギーで計算することができる。

値u = -10kcal / mol-1を与えた場合、我々は分子が力場に戻る確率が10-7に等しい機会を得る。

これらの関係は、受容体である解離の速度である複雑な薬物の力を決定する。 解離の絶対速度は、確率係数によって増加した自由拡散の速度に等しい。 レセプターの力場における薬物分子の存在の相対的持続時間は、有効な複合体の形成を特定する。 複雑な医学の再編成のすべてのkonformatsioinykhの実装の時間の計算 - 受容体は4~10-9ページの結果を吠える。 付加的なコミュニケーションの形成の時間は、10-9〜10-11ページである。 複合体の平衡状態の場合の自由エネルギーと正しい構造の場合の自由エネルギーが10kcal-mol-1で受け入れられ、-2kcal / molのゆがんだ立体構造の場合には自由エネルギー、複合体の寿命10〜8秒（関連の速度が最大拡散の可能性を決定する場合） 実際には会合のスピードは遅く、複合体の平均余命は長くなります。 例外は、受容体が受容体表面の隙間に深く偽装されている場合、または薬理医学が強く非対称分子である場合である。 この場合、反応パートナー同士の親和性が崩れる。

理論的計算の結果を実験データと比較する試みがなされた（Burgen、1966）。 1分子の半径の大きさに等しいレセプターからのアトロピンの拡散時間の半分が3×10-10ページを構成すると計算することに成功した。 同時に、解離速度の定数は2,3-109s-1に等しい。 実数定数は、このサイズをボルツマン確率の定数で乗算することによって受け取ることができます。すなわち、1,02-10-9に等しくなります。 値k2は-1と2,3の間で等しくなります。 この値は実験結果をはるかに上回ります。 受容体部位の水和およびイオン占有、ならびに拡散を制限する分子の幾何学的特徴に鑑みて、衝突の効率が低下するという複合または条件における結合の低速は、そのような相違の原因となり得る。 第1の場合、錯体形成の自由エネルギーは、希釈溶液中の物質の有効濃度に対応するが、実際の濃度には対応しないため、増加する。 同時に活性化のエネルギーは、活性化の自由エネルギーの増加 - 4,5 kcal - mol -1の増加に相当する。ボルツマンの因子は、7,2 * 10-3、サイズ= 1,65 * 10 -3は実験値に非常に近いです。 観察結果の比較は、拡散が複合体の会合および解離の両方を制限するという結論に導く。

実験の結果から判断すると、幾何学的な困難（障害）は不十分である。 確かに、困難は薬剤の受容体および受容体への拡散を妨げる。 係数は次のように計算されます。

K / 2,5 * 109

受信した結果をサイズk2だけ増加させると、この複合体に対して真の値k2を受け取る。

従って、薬理学的薬物とレセプターとの会合速度は、2,5×10 9 l - mol -1 * s -1である。 同時に、活性化の一般的なエネルギーは3〜4kcal-mol-1となる。薬理学的薬物と受容体分子との間の誘引増強において、関連率は有意に変化せず、それらの間の力を押しのけながら存在する。 速度は、受容体に結合した水の存在下でうつ病になる傾向があり、または組み合わせによる再編成および薬物受容体へのアクセスが要求される活性化エネルギーの上昇に起因する。 薬剤の寛解は、力場の潜在的なエネルギーを超える運動エネルギーを獲得した場合に複雑になる。 複合体の解離速度は、ボルツマン因子によって増加した自由拡散の退色速度の大きさにおいて同程度である。 複雑な薬理学的薬物の期待寿命 - レセプターは、他の結合およびコンホメーションの再編成との複合体の異なる有害な衝突に十分である。

基底受容体は薬理学的薬物にとって特に重要である。 これらの問題の発展は、医薬品の代謝の理解のための「鍵」でもあります。