Anafranil（クロミプラミン）錠 - 使用説明書、用量、副作用、レビュー

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活性物質：クロミプラミン。

ATC-N06AA04クロミプラミン

薬理学グループ - 抗うつ薬。

病理分類（ICD-10）

F32うつ病エピソード。

F40.0広場恐怖症;

F42強迫神経症;

F44解離性の[変換]障害;

G47.4ナルコレプシーおよびカタレキシム;

R32尿失禁、不特定;

R52.2その他の一定の痛み。

Anafranil組成、構造およびパッキング

アナフラニル（25mg）：被覆錠剤淡黄色糖; ラウンド、両凹形。

賦形剤：ラクトース、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、グリセロール85％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドン/酢酸ビニル、二酸化チタン、結晶スクロース、ポリビニルピロリドンK30、分散黄色15093灰色（EES172 ）+ 5％二酸化チタン（EES171）95％）、ポリエチレングリコール8000（マクロゴール8000）、微結晶セルロース。

Anafranil SR（75mg）：持続放出錠剤、フィルムコートピンクカプセル、両面にバリウムを有する両面凹面、片面にエンボス加工した「C / G」、「G / D」。

他の成分：リン酸水素カルシウム二水和物、ポリアクリレート分散物30％、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、二酸化チタン、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、

薬理作用

三環系抗うつ薬、ノルエピネフリンとセロトニンの再取り込み阻害薬。 シナプス間隙に放出されるニューロンノルアドレナリン（NA）およびセロトニン（5-HT）を阻害するその能力のために、治療作用がアナフラーニルであり、セロトニン再取り込みの阻害が最も重要であると考えられている。

Anafranilはさらに、他の多種多様な薬理作用に内在する：アルファ1-アドレナリン作動性、抗コリン作動性、抗ヒスタミン性および抗セロトニン作動性（5-HT受容体の遮断）。

アナフラニルは、抑うつ症候群全体、特に、精神運動遅滞、うつ気分および不安などの典型的な症状を含めて、全体として働く。 臨床効果は、通常、2-3週間の治療後に観察される。

さらに、アナフラニルは、強迫性障害において特異的な（抗うつ効果とは異なる）効果を有する。

おそらく、セロトニンとノルアドレナリンによって媒介される神経インパルスの軽減伝達による、身体疾患によるものではなく、慢性疼痛症候群のためのアナフラニル。

薬物動態

吸収

経口クロミプラミンが消化管から完全に吸収された後。 変化しないクロミプラミンの全身バイオアベイラビリティは約50％である。 肝臓を通過してN-デメチルメチルシクロミプラミンの活性代謝物に「最初の経路」が及ぼす影響によるバイオアベイラビリティのこのような低下。 食物摂取は、クロミプラミンの生物学的利用能に有意に影響しない。 おそらく吸収が遅くなり、血漿中のC maxに達する時間が増えるだけです。 Anafranil（被覆錠剤）およびAnafranil SR（徐放性錠剤、被覆錠剤）は生物学的に同等である。

血漿中のクロミプラミンCssの一定の一日用量での経口投与後、患者によって患者によって大きく異なる。

75mg /日の毎日の投与では、血漿中のクロミプラミンのCssが20〜175ng / mlの範囲で確立される。 クロミプラミンよりも40〜85％高いN-dezmethylclomipramineの活性代謝物のCs値。

分布

血漿タンパク質に結合するクロミプラミンは97.6％である。 見掛けのVdは体重1kgあたり約12〜17Lである。 脳脊髄液中のクロミプラミンの濃度は、血漿中の濃度の約2％である。 クロミプラミンは母乳に浸透し、そこで血漿中の濃度と同様の濃度で測定される。

代謝

クロミプラミンは、主に脱メチル化によって代謝され、活性代謝物N-デメチルメラミンミラミナに変換される。 この反応では、いくつかのシトクロムP-450アイソザイムが関与するが、主にCYP3A4、CYP2C19およびCYP1A2が関与する。 8ヒドロキシクロミプラミンおよび8-ヒドロキシ-N-ジエチルメチルシクロミプラミンにヒドロキシル化されたクロミプラミンおよびN-ジエチルクロミプラミン。 インビボでのヒドロキシ代謝産物の活性は定義されていない。 2位でヒドロキシル化されたクロミプラミン; N-ジエチルクロミプラミンをさらに脱メチル化して、デスメチルクロミプラミンにすることができる。 2および8-ヒドロキシ代謝産物は、グルクロニドとして主に尿中に排泄される。 2および8ヒドロキシクロミプラミンで触媒されたCYP2D6を形成することにより、2つの活性成分、すなわちクロミプラミンおよびN-デメチルメチルミミプラミンの排除。

排泄

クロミプラミンの単回用量の約2/3は、尿中の水溶性コンジュゲートおよび約3分の1用量の便として産出される。 クロミプラミンおよび約0.5％のジエチルクロミプラミンの投与量の約2％の尿排出量に変化はなかった。 T 1/2血漿クロミプラミンは平均21時間（12時間から36時間までの変動の範囲）およびデスメチルクロミプラミン - 平均36時間。

特別な臨床状況における薬物動態

高齢患者では、クロマプラミンの血漿濃度の代謝率の低下が若年患者よりも高いため、アナフラニルを使用する用量にかかわらず、

クロミプラミンの薬物動態パラメータに対する肝臓および腎臓の機能障害の影響に関するデータは、まだ受けていない。

クロミプラミン （ アナフラニル）の用量

投与量は患者の状態を考慮して個別に選択した。 治療の目標は、可能な限り低い用量の薬物のバックグラウンドならびにその緩やかな増加、特に一般的に中年層の患者よりもAnafranilに対して敏感な高齢の患者および青年における最適な効果を達成することである。

治療前に低カリウム血症をなくすべきである。

うつ病では、強迫症候群および恐怖症の最初の一日用量は75mg（25mg 2〜3回/日）またはAnafranil 75mg 1回/日Anafranil Wed次に、最初の1週間は用量が徐々に増加し、 1日の用量を達成するために、数日ごと（例えば、耐性に応じて）に25mgが100〜150mgである。 重度の症例では、1日量を最大250mgまで増やすことができます。 改善が達成されると、患者は50〜100mg（2〜4錠、Anafranilまたは1錠、Anafranil SR）の薬物の維持投与量に移行する。

パニック障害、広場恐怖症の場合、初期用量は10mg /日である。 次に、忍容性Anafranilに応じて、所望の効果を達成するために用量を増加させた。 1日用量はかなり異なり、25mg〜100mgの範囲であり得る。 必要に応じて、150mg /日に増量することがあります。 少なくとも6ヶ月間は治療を中止しないようにし、この間に徐々に薬物の維持投与量を減らすことを推奨します。

ナルコレプシーを伴った脱力発作、25-75mgのアナフラニルの一日量。

慢性疼痛症候群では、アナフラニルの用量は個別に調整する必要があります。 1日用量はかなり異なり、10mg〜150mgの範囲であり得る。 それは、付随する鎮痛薬および後者の使用を減らす能力を考慮に入れなければならない。

高齢の患者では、初回用量は10mg /日である。 次いで、約10日間ゆっくりと、1日用量を30〜50mgの最適レベルまで増加させる。

子供と青年

強迫性症候群の場合、初回用量は25mg /日である。 最初の2週間の間、用量は、用量が少ないかどうかに依存して、100mgの毎日の用量または3mg / kgの体重の計算された速度まで、許容されるように徐々に増加した。 用量の次の数週間にわたり、用量がより少ないかどうかに応じて、200mgの毎日の投与量または3mg / kg体重の計算された投与量に達するまで、徐々に増加し続ける。

夜間の夜尿症の場合、5〜8歳の子供のための最初のAnafranilの1日量は20〜30mgです。 9〜12歳の年齢 - 25〜50mg; 12歳以上の子供の場合 - 25-75 mg。 高用量の使用は、治療の1週間後に臨床効果がない患者に対して示された。 通常、1日1回の服用量は夕食後に行われますが、夜間の早朝には不随意排尿が指摘された場合は、16時間前にAnafranilを処方します。 治療の望ましい効果を達成した後、1〜3ヶ月間継続し、徐々にアナフラニルの用量を減らす。

アナフラニルの過剰摂取

過量のAnafranilで発症する症状は、他の三環系抗うつ薬の過量投与の場合に記載されている症状に類似している。 主な合併症は、心臓および神経障害の活動の侵害である。 子供は任意の用量でランダムな薬物を歓迎すると、非常に深刻で致命的な致命的なイベントの内側とみなされるべきです。

症状は通常、投与後4時間以内に現れ、24時間後に最大発現に達する。 デポ（抗コリン作動薬作用）、活性物質の長期半減期および肝臓腸溶性リサイクルでは、患者が「危険領域」に留まる期間は4-6日である。

中枢神経系：眠気、昏睡、昏睡、運動失調、落ち着き、興奮、反射の増加、筋肉の硬直、激しい運動、痙攣。 さらに、セロトニン症候群（発熱、ミオクローヌス、せん妄、昏睡）の徴候があるかもしれない。

心臓血管系：血圧の著しい低下、頻脈、間隔QT cの不整脈（「ピルエット」などの心室性不整脈を含む）心臓伝導、ショック、心不全の違反; ごくまれに - 心停止。

その他：可能な呼吸抑制、チアノーゼ、嘔吐、発熱、散瞳、発汗、乏尿または無尿症。

治療：特定の解毒薬は存在しないが、治療は主に症候性であり、支持的である。 Anafranilの過剰投与が疑われる場合、特に小児では、患者は入院し、最低72時間は厳重に監視する必要があります。

患者が意識がある場合は、できるだけ早く胃の洗浄や嘔吐を促すべきです。 患者が意識がない場合は、吸引防止のために胃洗浄を開始する前に、カフ付きチューブを使用して気管挿管を実施する必要があります。 この場合、嘔吐は起こらない。 これらの措置は、抗コリン薬作用Anafranilが胃内容排出を遅らせる可能性があるため、12時間以上過度に過量投与された場合に推奨されます。 薬物の吸収を遅くすることは、活性炭を使用するのに有用である。

治療は、心機能、ガス組成、血液電解質の常時監視と、必要に応じて、抗けいれん治療、機械換気および蘇生技術などの緊急処置を伴う集中治療の現代的な方法の適用に基づく。 それ以来、フィゾスチグミンが重度の徐脈、収縮不全および発作を引き起こす可能性があることが報告されているため、過量のAnafranilの治療にこの薬剤を使用することはお勧めしません。 血漿中のクロミプラミン濃度が低いため、血液透析および腹膜透析は有効ではない。

薬物相互作用

薬力学的相互作用

Anafranilは、降圧効果グアネチジン、ベタニジナ、レセルピン、クロニジンおよびα-メチルドーパを低減または完全に排除することができる。 したがって、受信Anafranilの両方が高血圧症の治療を必要とする場合、他の種類の薬剤（例えば、血管拡張剤およびベータ遮断薬）を使用する必要がある。

アナフラニルを含む三環系抗うつ薬は、視覚、中枢神経系、腸および膀胱の器官に対する抗コリン作用薬（例えば、フェノチアジン、抗パーキンソン薬、アトロピン、バイペリデン、抗ヒスタミン剤）の効果を増強し得る。

三環系抗うつ薬は、エタノールおよび中枢神経系（例えば、バルビツール酸、ベンゾジアゼピンまたは麻酔薬）に対する抑制作用を有する他の薬剤の効果を増強し得る。

高血圧の危機、体温の上昇、セロトニン症候群の症状（ミオクローヌス、激越、発作、せん妄など）のような重度の症状および状態のリスクのため、MAO阻害剤の中止後少なくとも2週間は投与しないでください昏睡状態。 Anafranilの以前の治療の後にMAO阻害剤を投与する場合にも、同じ規則を守らなければならない。 これらの症例のいずれにおいても、初回用量またはAnafranil MAO阻害剤は低くなければならず、それらは一定の薬物効果の下で徐々に増加しなければならない。

既存の経験から、MAO阻害剤タイプAの可逆的作用（例えば、モクロベミド）の中断後、24時間以内にAnafranilを任命することができることが示されている。 しかし、MAO阻害剤タイプAがAnafranilの廃止後に割り当てられた場合、陥凹は少なくとも2週間であるべきである。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬を含むアナフラニルの併用は、セロトニン系に対する作用の増加をもたらす可能性がある。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬またはセロトニン再取り込み阻害薬およびノルアドレナリン（ノルエピネフリン）を併用すると、発熱、ミオクローヌス、激越、痙攣、せん妄、昏睡などの症状を伴うセロトニン症候群が生じることがあります。

フルオキセチンをアサフラニルとフルオキセチンとの使用の間に2週間休憩することが推奨されます - アナフラニルの治療開始の2-3週間前にフルオキセチンを仕上げるか、アナフラニルの治療完了後2〜3週間にフルオキセチンを投与してください。

アナフラニルは、心血管系の交感神経作用薬（エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプレナリン、フェニレフリンおよびエフェドリン）を強化する可能性があり、これらの物質が局所麻酔薬の一部である場合もそうである。

薬物動態学的相互作用

アナフラニル（Anafranil） - クロミプラミン（clomipramine）の有効成分は主に代謝産物として排泄される。 主要な代謝経路 - N-デメチルメチルシクロミプラミンの活性代謝物への脱メチル化、続いてN-デメチルメチルシクロミプラミンとクロミプラミンとのヒドロキシル化およびコンジュゲーション。 脱メチル化には、いくつかのシトクロムP-450、主にCYP3A4、CYP2C19およびCYP1A2が関与する。 ヒドロキシル化による2つの活性成分の排除は、CYP2D6によって触媒される。

CYP2D6アイソザイムの阻害剤との同時投与は、急速代謝物デブリソキイン/スパルテインを有する患者における両方の活性成分の濃度を表現型の値の3倍に増加させる可能性がある。 この場合、これらの患者の代謝は、代謝異常の表現型が悪い人々に典型的なレベルにまで低下する。

CYP1A2、CYP2C19およびCYP3A4の阻害剤との同時投与は、クロミプラミンの濃度を増加させ、N-デメチルメチルシクロミプラミンの濃度を低下させる可能性があると推定される。

MAO阻害剤（例えば、モクロベミド）は、インビボでCYP2D6の強力な阻害剤であるため、クロミミアミナを服用するときは禁忌である。

抗不整脈薬（キニジンやプロパフェノンなど）は、CYP2D6の強力な阻害剤であるため、三環系抗うつ薬と組み合わせて使用すべきではありません。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（フルオキセチン、パロキセチン、またはセルトラリンなど）はCYP2D6を阻害するが、この群の他の製剤（例えばフルボキサミン）もまた、クロミプラミンの血漿濃度の上昇および関連する副作用の発症をもたらし得るCYP1A2、CYP2C19を阻害する。 フルボキサミン併用投与時のクロミプラミンの平衡濃度は4倍増加した（N-dezmethylclomipramineの濃度は2倍に低下した）。

神経遮断薬（例えば、フェノチアジン）の併用は、三環系抗うつ薬の血漿濃度を上昇させ、発作閾値を低下させ、発作を引き起こす可能性がある。 チオリダジンとの併用は、重篤な心臓不整脈の発症につながる可能性があります。

ヒスタミンH2-受容体シメチジン（CYP2D6およびCYP3A4を含むいくつかのシトクロムP-450の阻害剤である）の併用は、三環系抗うつ薬の血漿濃度の上昇をもたらし、したがって、後者の用量減少を必要とする。

後者は、アナフラニル（25mg /日）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール15mg /日）の相互作用を確認するデータはない。 エストロゲンがクロミプラミンの排除に関与する主なアイソザイムであるCYP2D6の阻害剤であるという証拠はないので、それらの相互作用を期待する理由はありません。 高線量（50mg / d）の三環系抗うつ薬イミプラミンとエストロゲンを同時に使用すると、副作用が悪化し、抗うつ薬の治療効果が増強することが報告されています。 これらの知見が低用量でのクロミプラミンとエストロゲンの同時使用に関して重要であるかどうかは知られていない。 三環系抗うつ薬と高用量のエストロゲン（50mg /日）の共同使用では、抗うつ薬の治療効果と、必要に応じて矯正モードを監視することが推奨される。

おそらく代謝を阻害することにより、メチルフェニデートは三環系抗うつ薬の濃度を上昇させる可能性があります。 これらの薬剤の共同適用では、血漿中の三環系抗うつ薬の濃度を上昇させることがありますが、後者の用量を減らす必要があるかもしれません。

一部の三環系抗うつ薬は、クマリン（例えば、ワルファリン）の抗凝固作用を、おそらく代謝を阻害することによって増加させることがある（CYP2C9）。 クロミプラミン抗凝固剤（ワルファリン）の代謝を阻害する能力を証明する証拠はない。 しかし、プロトロンビンの血漿中濃度を監視することが推奨される。

CYP3A4、CYP2C19および/またはCYP1A2のAnafranil誘導物質は、Anafranilの代謝を高め、Anafranilの有効性を低下させる可能性があります。

薬物との同時投与リファンピシンや抗痙攣薬（例えば、バルビツール酸、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン）などのCYP3AやCYP2Cのアナスラニル誘導剤は、血漿中のクロミプラミンの濃度を低下させる可能性があります。

血漿中のCYP1A2（例えば、ニコチン/タバコ煙の他の成分）低濃度の三環系抗うつ薬の既知の誘導因子。 クロミプラミン喫煙者の平衡濃度は、非喫煙者の2倍低い（N-dezmethylclomipramineの濃度は変化しない）。

インビボまたはインビトロでのクロミプラミンは、CYP2D6（スパルテイン酸化）を阻害する。 したがって、クロミプラミンは、広範囲の代謝物質表現型を有する患者において、主にCYP2D6を含む代謝される薬物の両方の濃度を増加させる可能性がある。

妊娠と授乳

妊娠中のAnafranilの使用経験は限られています。 三環系抗うつ薬と胎児発育障害との関連性についての事例報告があるため、期待される母親の治療効果が胎児への潜在的リスクをはるかに上回る場合を除き、Anafranilは妊娠中は避けるべきである。

出生までの妊娠中に三環系抗うつ薬が使用された場合、息切れ、嗜眠、疝痛、過敏性、低血圧または高血圧、震え、痙攣現象によって発症する症候群の発症の最初の数時間または数日間の新生児または痙攣。 この症候群の発症を避けるために、Anafranilは少なくとも7週間前に徐々に中止することが可能であるべきである。

薬の有効成分が母乳中に排泄されるので、母乳育児をやめたり、徐々にアナフラニルを廃止したりする必要があります。

アナフラニルの副作用

副作用は、最も頻度の高いものから頻度別にリストされています。非常に頻繁に起こります（≧10％）。 しばしば（≧1％、ただし<10％）; ときどき（0.1％以上、1％未満）。 まれに（≧0.01％、<0.1％）; 非常にまれに（0.01％未満、孤立した症例を含む）。

CNSおよび末梢神経系が含まれる。 精神状態：非常に頻繁に - 眠気、疲れ、不穏、食欲の増加; 不安、興奮、不眠症、躁病、軽躁病、攻撃性、記憶障害、非個人化、うつ病の増加、集中力の低下、不眠症、悪夢、あくび。 時には精神病症状の活性化。 神経学的状態：非常に頻繁に - めまい、振戦、頭痛、ミオクローヌス; しばしば - せん妄、スピーチ障害、感覚異常、筋力低下、筋肉緊張の増加、 ときに - 痙攣、運動失調; 非常に稀 - 脳波変化、体温上昇。

抗コリン作用による効果：非常に頻繁に - 口が乾燥し、発汗が増え、便秘、調節障害、視力のぼけ（「ぼやけた視力」）、排尿。 しばしば - 潮紅、散瞳; 非常にまれな - 緑内障、尿閉。

心臓血管系：しばしば、洞性頻脈、動悸、起立性低血圧、心臓病のない患者のECG（例えば、ST間隔または歯T）の臨床的に有意でない変化; ときどき - 不整脈、血圧上昇。 非常にまれに - 特に患者の心臓伝導（例えば、複雑なQRSの拡張、間隔QTの延長、間隔PQの変更、バンドルブランチブロックのブロック、心室頻脈双方向性紡錘形/心室性不整脈、例えば「ピューレッテ」）の侵害低カリウム血症）。

消化器系から：非常に頻繁に - 悪心; しばしば - 嘔吐、腹部不快感、下痢、食欲不振、トランスアミナーゼレベルの増加、 まれに - 肝炎が黄疸またはそれなし。

皮膚科学的反応：しばしば - アレルギー性皮膚反応（発疹、蕁麻疹）、光感受性、そう痒; 非常にまれな - 浮腫（局所的または一般的な）、抜け毛。

内分泌系および代謝の一部：非常に頻繁に - 体重の増加、リビドーおよび効力の障害、