HIV関連心筋損傷および保護する方法

HIV誘導心筋症の進行を防止する酸化防止剤が可能procisteinですか？

今日では、保守的な見積もりによると、ロシアのアルコール乱用者数は1500万人です。 問題の鋭さは、非常に好意的にアルコールの治療を受けた多くの男性を促す、アルコール依存のための有効な治療法と社会的ストレスの非常に高いレベルの欠如を追加されます。 おそらくそれは私たちの国は一貫して男性の死亡率の世界ランキングで1位したこの理由のためです。 世界で怪我から非軍事死亡の時間にいくつかの先例が癌による死亡率を超えて存在することに注意してください。 致死率は、通常、外傷性脳損傷である、それらを受信者の3/4以上が、中毒の状態にあります。

心臓用アルコールの損傷を低減するために-それらの多くは、購入販売のためメルドニウムを 。

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）によって引き起こされる感染症との生活世界の人々の数、ロシアで4000万人以上 - 。 35万人。 残念なことに、HIV感染個体間でアルコール依存症の有病率は、追加の健康及び社会的な多くの問題を生じさせる、非常に高いです。 特筆すべきは、HIV感染患者における心臓に対するアルコールの影響は未踏であり続けているという事実です。

しかし、より重要な心臓疾患です。 男性の中に35から74年には、心血管疾患による死亡率は、オーストラリア、フランス、日本では、例えば、それよりも6倍高い、10万当たり1200に近づきます。 年の間に、私たちの国は、心臓病に起因する約百万人を失ってしまいました。 戦時中の人命の損失に匹敵する心臓疾患による人口損失、。

皮肉なことに、心臓病は徐々にHIV感染患者の治療において重要な問題となります。 実際の臨床での積極的な抗レトロウイルス療法の実施は、これらの患者の約半数がHIV関連心不全を開発する時間を持っている彼らの生活の有意な延長につながるという事実。

一般に、アルコールの過剰摂取は、心臓キャビティ（拡張型心筋症）、および「置換」心筋結合組織の拡大をもたらすことが知られています。 しかし、概念のセットが存在するにもかかわらず、HIVとアルコールによって引き起こされる心筋損傷の初期段階に関与する正確なメカニズムはまだ未踏です。 おそらく、21世紀には、アルコール性心疾患の特定の治療法は未開発のままでこのような理由のために。 アルコール乱用者における心不全（組織における代謝のための十分な十分な血液を送り出す心臓の無力）は、多くの場合、「エネルギー」と記憶された心臓血管の内腔であるが、それらは今、急激に起因して狭くしている患者と同じ治療を受けます冠状動脈のアテローム性動脈硬化症。

少量のアルコール消費の便益に関する疫学的データに照らして、心臓血管の健康のために、これらの問題はさらに複雑に見られています。

より最近では、アルコールの過剰応力は、社会的またはHIV感染、心臓または血管に損傷を与える生命を与える酸素有害なフリーラジカルの源となることが発見されました。 抗酸化物質 - - 「クエンチ」フリーラジカル、したがって、酸化（酸素）のストレスから心臓や血管を保護する特別な保護分子もあります。

我々の研究は、3つの関連した問題で構成されてタイトなボールを、解明することを意図していました。

• 特定の分子メカニズムは、アルコールの開発とHIV関連の心臓病を誘発する何ですか？
• 慢性HIV感染を有するアルコールを得られた結果は何ですか？
• どのように私は、アルコールによって引き起こされる心筋の損傷を制限することができますか？

アルコールと心

アルコールは、心臓血管系の二相性の作用を有することが知られています。 心血管リスクと全死亡率の有意な減少で - （1日2ドリンク1）結果の疫学的研究では、その適度なアルコール消費を表示されます。 ワンドリンクは、純粋なアルコール換算で12グラム（15ミリリットル）または0.5オンスに相当することに注意してください（ワインの約150ミリリットルまたは360ミリリットルのビールまたは40ミリリットルウォッカ）はアルコール消費の普遍的な単位として採用されました。 アルコール消費の小さい用量は、生体分子の数（サイトカイン）の産生の減少、その原因の炎症およびアテローム性動脈硬化症、血管壁の変化、および高密度リポタンパク質を「保護」の血中濃度の上昇を伴います。

しかし、アルコール消費と死亡率との関係は、J字型です。 これはあっても、心血管含む1-2ドリンクへの毎日の投与量のわずかに過剰であっても月に一度の死亡率、で、次第に上昇し始めることを意味します。 我々はロシアの飲酒の文化が存在しない場合に広く予防措置としてアルコールの使用を推奨されていることができない理由です。

アルコールの毒性用量では心筋に抑うつ効果があります。 最も初期の段階のデビューアルコール性心臓病続ける今日あまり理解まま。

筋原繊維装置 - アルコールは、心筋細胞の電気的励起とその内部の「小さなモータ」の減少との間の接続を切断することが知られています。 このプロセスの主な役割は、カルシウムイオンによって実装される信号機構への損傷で再生されます。 また、イオンポンプセルの活性の減少、タンパク質分解プロセスは、その合成に優先し始めます。

最近の研究によって示されるように、キーは、上述した酸化ストレスによって所有されています。

心筋症と呼ばれるアルコール性心疾患の発症のさらなる段階では、心筋の結合組織の置換のプロセスを支配し始め、心臓キャビティと弁尖を閉じる違反の拡張。 これは、臨床的に部分的によく知られており、月曜日の心臓死亡率の高いレベルは、他の日に比べて決定されるようで、突然発症（「休日の心」の現象）を含む、心不全および各種の不整脈の開始によって特徴付けられますその週の。 女性は、エタノール、アルコール性心筋症の心臓毒性効果になりやすいですし、彼らは通常、時間の短い期間で消費アルコールの低用量で、開発します

興味深いことに、この場合、心不全は、アルコール摂取の停止と完全に可逆的です。

HIVと心

心臓病患者の50％以上、剖検では若い年齢でのHIV感染患者の間で流行している問題ではないという事実にもかかわらず、心筋損傷にいくつかの程度を示します。 一方で、高度アルティレトロウイルス療法は、心血管系のHIV関連病態のリスクを低減します。 レトロウイルス療法および心不全の早期治療をキャンセルすると一方、心臓疾患の場合には、すでに良好な背景抗レトロウイルス効果が観察されます。

HIVによって引き起こされる正確なメカニズムデビュー心臓病は、よくわかっていないままです。 現在までに、これだけのプロセスの主な要素に知られています：

1.ウイルスは、内側容器シェルによるマクロピノサイトーシスと「トロイの木馬」を貫通しています。

2.一旦心筋における、HIV、炎症細胞、マクロファージおよびTリンパ球の添加量の移動を高めるこれらのシグナル伝達分子のサイトカインの放出を引き起こす血管及び細胞の周囲に位置するマクロファージに感染します。

アポトーシス - - 心の中で心筋細胞、および心不全のデビュー3.感染したマクロファージやリンパ球は、新しいウイルス粒子の源、ならびに腫瘍壊死因子、自己破壊プログラムをトリガしています。

新しい地質モデルとしてHIV-トランスジェニック動物

最も困難なステップの一つは、ヒトにおけるHIV誘導臓器障害の発症機序の研究は、多くの方法で倫理的な状況によって制限されるため、同様の実験を置くためにどのモデルを検索することです。 長い間、このような病変の研究のための最も適切なモデルは、ヒトにおけるHIVに非常に類似している霊長類におけるレンチウイルス感染がありました。 しかし、特定の感染中の生理の違いと高技術の高コストが広い実用的にそれが快適ではない作られました。

HIV感染の多くの側面は、ずっと後に開示されている、ではないので、ずっと前にヒト免疫不全ウイルスの遺伝子を保有するトランスジェニック動物を得た登場しているだろう。 ラットとマウスの遺伝子では、HIV-1の全ての遺伝子を人工的に組み込まれたが、批判的に、実際のgagおよびpol遺伝子の感染に必要。 これは、HIV-トランスジェニック動物での作業汚染の可能性を排除します。

Sprague-Dawleyラットの新しいユニークなモデルトランスジェニックHIVはHIV関連病態の研究のための最も成功したのでした。 これらの動物の心筋や他の組織でのgp120を含むウイルスタンパク質、の生産のハイレベル、で。 心筋および骨格筋HIV-トランスジェニックラットの病理学の研究は、HIV感染者で診断されたもので、その被害の類似性を示しました。

この生物学的モデルの利便性は、実験の参加者として、この動物の我々の選択につながりました。 対照動物として、我々は、HIV遺伝子を有することなく、Sprague-Dawleyラット、野生型を使用します。 12週間の実験の間、私たちの動物の半分はリーバー-DeCarliにより流動食の組成物にアルコール（総エネルギー摂取量の36％）または水で処理されています。 「アルコール」、「HIV」、「HIV +アルコール」とコントロール：したがってラットを4群（6匹）を形成しました。

アトロピン-1およびタンパク質分解経路

アルコールの場合には、最も重要な点のうち、HIV誘発性心臓疾患の場合、心臓の筋萎縮です。 シンナー心臓壁、寸法反対の空洞は、請求を高めます。 最も重要で、ここで心臓タンパク質の合成と分解の間の不均衡があります。 何が心のタンパク質の崩壊はそれらの合成に優先し始めているという事実につながりますか？

新しいポリペプチド鎖 - 未来のタンパク質は - リボソーム、工場で合成されます。 すでにこの段階では、ポリペプチドの特定の部位に結合することにより、「まっすぐ」の形でそれをサポートし、特別アシスタントタンパク質（シャペロンHSP70）、のサポートを必要とするため、「固着」を防ぎます。 シャペロンは、n個の翻訳後フォールディングに参加している - タンパク質分子の機能的コンホメーションを与えます。 熱ショックまたは過剰のアルコール/アセトアルデヒドのタンパク質分子の後、その「顔」、いわゆる二次構造を失います。 これは、患者が失った二次構造を回復することができるshaperonovaya機を接続している場合です。 別のタンパク質の正しい立体構造を返すに関わるシャペロンのセット、パワーセルステーションに位置しています - ミトコンドリア - 分子複合体HSP60 - HSP10（5）「バレル」（14分子HSP 60）と「蓋」（7 HSP 10分子からなります）。 ポリペプチド鎖は、完全にHSP 10の「キャップ」が省略された後に内腔に流入されます。 その二次構造が新たに形成されているように、「バレル」タンパク質、「タンブリング」とボンディング橋SS結合を再配置の内部には、精力的な有利な立体構造をとります。 細胞の細胞質には彼のように動作しますが、エレガントな帽子を欠いて、TCP-1 8サブユニットをkomleks。

時々、タンパク質の二次構造の修復作業は絶対に不可能です。 この場合、彼はそれが、クリスマスツリーのように、特殊なタンパク質atrogin-1」を入れる」「ブラックマーク」ubiquitiumを受けます。 このタンパク質は、プロテアソームと呼ばれる、「死の工場」で破壊する傾向があります。

したがって、その構造はもはや不可能である不可逆的に損傷を受けたタンパク質はユビキチンでマークされ、その後、破壊のためのプロテアソームに送られるによる特別な架橋分子に、回復することが判明しました。 これらの標識分子の一つは、atrogin-1、骨格筋では2001年にオープンしましたです。 これはatrogina-1の増加した合成は、細胞タンパク質のより迅速な破壊につながるようatrogin-1は、筋ジストロフィーの発症に関与していることが示されました。

その後、それは心臓atrogin-1は、同様の役割を果たし、それに応じて心臓肥大と萎縮の間のバランスの調節に重要な因子であることが判明しました。

しかし、最近まで慢性アルコール中毒とHIV感染のレベルatrogina-1の増加によって得られた実験的証拠はなかったです。 現在まで何の薬理学的物質および心臓タンパク質分解系に影響を与えることができる存在しないことに留意すべきです。

HIVとアルコール：共通で何を？ 最初の実験

私たちの仮説は、結果として心筋の繊維と、の大規模な破壊が、過度のアルコール摂取および/またはHIV感染の場合には、心臓の筋肉の萎縮がatroginom-1に関連するタンパク質分解のカスケードの活性化によるものであるということでした。

しかし、何よりもまず、私たちのトランスジェニックおよびalcoholizedラット心筋傷害によって開発されたかどうかを調べることでしたか？

メルドニウムを使用することができるアルコールの衝撃から保護するために！

HIVトランスジェニックラットにおいて特に染めsemifineカットの分析は、結合組織の心筋細胞要素、個々の心筋細胞で混沌とその場所の萎縮の兆候の重要な置換を検出した後、特にHIV +アルコール基で発音。 サンプルの最後のグループの一つではリンパ球による心筋浸潤を検出しました。 これらの変化は、ヒトにおけるHIV関連心疾患の特徴です。 実験動物の心臓、体重を調整した後、また開発心筋傷害について示すことができますより多くの制御を、秤量しました。 したがって、我々のモデルは非常に十分な考慮することができます。

実験動物の心の中で得点atrogina-1遺伝子発現の差を決定するために、我々は、リアルタイム（RT-PCR）でポリメラーゼ連鎖反応を使用していました。 心臓の筋肉を含む、任意の組織の中に目的の遺伝子 - 発現の程度 - 研究の実施は作業活動を定量化するには、このハイテクとは非常に困難です。

RT-PCRを用いてatrogina-1遺伝子の発現レベルの比較分析を行った後の発現がアルコール基の5倍高かった有意atrogina-1、より高い倍≈14統計的であることを明らかにした - グループおよびHIVに≈32倍高いですグループHIV +アルコール中で、対照群（P <0.05）と比較しました。

さらに、我々の動物における慢性的アルコール消費またはHIV感染の条件下でタンパク質心不全からの細胞）を保護することができる心筋の回復レベルシャペロン（HSP 72）で観察されませんでした。 刺激の膨大な数：寒さ、熱、放射線、ジョギング、毒、飢餓、さらには否定的な感情のすべての種類 - シャペロン - 細胞内チーフガードの活性化をもたらします。 しかし、（私たちの実験のように）多くの著者によれば、最も古くかつ強力な細胞内の保護システム活性アルコールの乱用中に「休止状態」。 心筋タンパク質のシャペロン系の破壊によるatroginom-1が最も強くなる損傷を受けたタンパク質を復元する障害の背景であると仮定することができます。

しかし、成長の濃度は、不可逆的atrogina-1通話の有意な増加などのアルコールによりおよび副産物タンパク質代謝の損傷を受けた場合にのみ？

TGFβと心筋。 第二の実験

すでに指摘したように、心筋症の重要な成分はアルコールで処置した我々の動物で観察されたつまり、心筋線維症、における障害心筋の構造を有する結合組織の心筋細胞の細胞の置換は、であり、そしてHIV-1の遺伝子を保有します。

血液中の過剰のアルコールと心筋線維症の発生を説明する多くの概念があります。 しかし、アルコール誘発性心臓疾患の場合には成長因子β（TGFβを）変換として線維症を引き起こす強力な因子の過程における寄与はまだ評価されていません。 興味深いことに、ヤヌスのように、一方ではTGFβは、心筋線維症を引き起こし、他方で - アテローム性動脈硬化症の心臓血管を保護します。

最近では、心臓におけるatrogina-1産生が、我々は第二の実験で我々の注意を集中してきたのTGFβによって調節されることが明らかになりました。 リアルタイムでのPCRの使用は、実際に、TGFβ1mRNA発現は、アルコール（P <0.05）で処置した動物の群において5倍≈で統計学的に有意であったことを示しました。

心筋の損傷を防止することが可能ですか？ 第三の実験

最近の研究では、アルコール誘発性酸化ストレスは、抗酸化グルタチオンの「保護」のレベルを低下させることを示しています。 この分子は、フリーラジカル損傷が対向している非常に有効です。

グルタチオン自体は非常に使いやすいではないが、それはアミノ酸前駆procisteineを有します。 腸内で吸収した後、それを簡単に強力な抗酸化物質グルタチオンで組織に変換されます。 protsisteinは非常に良好な安全性プロファイルおよび忍容性を持っていることは注目に値します。 食事での導入が著しく酸化ストレスのレベルを減少させることができます。 私たちは、実験動物の食事にprocisteineを追加すると、心臓へのアルコール関連の損傷を低減するのを助けることができるという仮説を立てました。

それが判明したように、6週間のアルコールで処理したラットの食事に実験、付加procisteineを設定した後6回にatrogina-1の発現レベルを減少させた（p <0.01）、およびTGFβ - 2回、しかし、それらの発現これは、対照群よりも高いままで残っています。

次は何ですか？

mRNAのatroginaおよびTGFβのレベルにおける今後の変化は、心筋症の病因の複雑なモザイクの小断片を表現する可能性があります。 骨格筋および心筋におけるタンパク質分解の重要性atrogin-1依存性経路は、最近同定されました。 Atrogin-1は明らかに心筋の萎縮と肥大とのバランスを決定する重要な要因です。 atrogina-1レベルの増加は、心臓の進行性萎縮の始まりかもしれユビキチンタンパク質標識タンパク質の高速化、β-アドレナリン受容体のエンドサイトーシスおよびタンパク質の損失につながることができます。 おそらく、アルコール性心筋症（その壁の肥厚の不在下で）心腔の拡張の現象は、それatrogina-1レベルの増加に起因することができます。 抗アテローム性動脈硬化または線維の活性を有しながら、同時に、心筋線維症は、TGFβのレベルの増加に起因し得ます。

不整脈やアルコール心臓病の発生率が非常に高くなっている間、臨床的には、アルコールを消費する患者において、冠状動脈は、しばしば最小限、アテローム性動脈硬化症に影響されます。

ここでは、心臓や血管に対する保護上のアルコール行為を分離する必要に来て、心臓の筋肉に有害です。 慢性アルコール消費のこの活性化カスケードatrogin-1 / TGFβは、冠状血管を保護し、同時に、心筋症の開発につながる可能性があります。

酸化ストレスは、アルコールの有害な影響の実装に直接参加しています。 私たちの仕事に示されるように、アルコールで処理したラットの食事に追加して、おそらくフリーラジカル損傷を制限することにより、atrogina-1発現の統計的に有意に低いレベルをprocisteineすることができます。

私たちは、HIV /アルコール関連心筋損傷の複雑なモザイクの断片の複雑なものを探求しようとしました。 作業の結果、HIV /アルコール関連心筋損傷の病因の重要な新しいパスを見つけることができませんでしたし、酸化ストレスのレベルを制限し、procisteine、強力なエージェントを介してその開発を遅らせます。

我々は、HIVとアルコールと組み合わせると、心筋の損傷が最も顕著であることを示しています。 このグループは、mRNA atrogina IおよびTGFβ発現および線維症の高い割合、3またはクロムの染色の最高レベルによって特徴付けられます。

はじめにげっ歯類のダイエット食品は、潜在的に特に慢性HIV感染では、アルコール性心筋症の発症と進行に反対する可能性がある、atrogina-1発現procsteinaのレベルを低下させます。 酸化ストレスのレベルを減少させることができる薬剤のさらなる臨床試験は、二次的心筋症の効果的な特定の治療法を発見する問題を解決するための鍵であってもよいです。