FAQ：Gタンパク質共役受容体（GPCR）

最も大きな受容体ファミリーに関する7つの事実

Gタンパク質共役型受容体（英語のGタンパク質共役型受容体であるGPCR。）は、ヒトおよび大部分の動物の5つの「古典的」感覚のうちの3つを担うほとんどの生物のゲノム中の受容体の最も大きなファミリーであり、体内のシステム 彼らは既存の薬の約50％ですが、その治療可能性はすぐに利用され始めています。

• 1. 2012年の秋までに、非専門家はGタンパク質共役受容体を一言も聞いていない。 それは今や誰の唇にもあります。 要するに、2012年のノーベル化学賞は、ロバート・レフコウィッツとブライアン・コビルカを「Gタンパク質共役型受容体の研究のために」受けました。 1960年代後半Lefkowitzは、家族の最初の代表開か-ベータ-アドレナリン受容体を、後で彼の弟子Kobilkaは、この受容体の遺伝子を同定し、そして別の、一見全く無関係なタンパク質との類似性を発見-光受容体ロドプシン 、目の網膜にあり私たちに見せることができます。 同じファミリーのこれらのレセプターとより多くのレセプターを組み合わせることは、かなり大胆な決定でした。 その後も、共通の空間構造を持っていることが確認されました。
  
  2007年にKobilkaは勝利を収めました.β2アドレナリン受容体の正確な空間構造が得られました。 これは非常に困難であることが判明した.GPCR受容体は、X線分析に適した結晶を得るための全く新しい方法を必要とした。 2011年には、長年にわたる研究の「終わりの仕上げ」が、細胞膜に位置する活性化された受容体がどのように膜の下に位置するGタンパク質（細胞質内）と相互作用するかを示した。
• GPCR受容体（膜タンパク質であり、細胞膜において非常に特殊なもの）は何かを知ることが重要ですか？
  
  メンブレンは生命の主要な殻です。生きている生物はそれがなければできないからです。 生存しているか否かを議論することが可能な多くのウイルスでさえ、膜を持っています。 非常に限られたスペースで最も重要な反応が起こることを可能にする、それが周囲で起こっていることに応じて、セルの「内面」と他の空間を共有するという事実は、比較的小さい。 細胞が細菌（細菌内）または生物（多細胞真核生物由来）を形成することを可能にする細胞間連絡も膜に基づく。 これは、脂質二重層の脂質および複合体のハイブリッドの半透過性膜だけでなく、その膜タンパク質（イオンチャネル、受容体および他のもの）における「浮遊」でもない。 体の横隔膜のタンパク質の3分の1。
• しかし、膜タンパク質は、球状タンパク質とは対照的に非常に複雑であることを研究するために、溶液の挙動が「感じられる」。 特に、GPCR受容体を得るためには、正しい形状を有し、適切に作用するため、膜に位置しなければならない。 長い間、それはGタンパク質共役型受容体の構造の研究における障害であった。非常に小さいため、それらを受け取り、生命工学の応用分野を探索する必要があるX線分析に必要な膜様環境およびタンパク質送達「結晶」の取得（発現）および送達、および回折データの解釈を含む。
  
  GPCR受容体の構造生物学における重要なブレークスルーは、2007年にKobilkaと協力して、キュービック相脂質技術を用いてβ2-アドレナリン作動性受容体の遺伝的に改変された結晶を得ることができた、同胞Vadim Cherezovを作ることに成功した。 この方法は世界中の多くの研究所で採用されています。
• 膜の環境は、膜タンパク質がどのように配置されるかを決定する。タンパク質鎖の断片は疎水性である（すなわち、水の「恐れ」、膜脂質などの非極性分子との通信に「愛」する）。 さらに、それらは膜の平面に対しておおむね垂直にαヘリックスで詰め込まれています。 GPCR受容体は7つのそのようなセグメントを含み、したがって構造体の7つの屈曲を膜を横切るようにする「ヘビ」に似ている。
  この事実は、アドレナリン受容体と網膜の光受容体であるロドプシンが一般的な構造を持っているという考えで、Kobilkaに時間を与えた。これらのタンパク質の遺伝子配列を分析したところ、両方の受容体において同じ7つの疎水性アミノ酸残基の鎖が発見された。 興味深いことに、一見すると、これらの受容体の構造に非常に類似しているときに、化学的および物理的信号の広い範囲に応答する。
• Gタンパク質共役受容体は3つの主なファミリーである：
  
  ロドプシンファミリー（A）：光受容体ロドプシン、モノアミン受容体（エピネフリン、ムスカリン、ドーパミン、ヒスタミン、セロトニン）、ペプチド（アンギオテンシン、ブラジキニン、ケモカイン、オピオイド、神経ペプチド）、ホルモン、カンナビノイド臭気として（これらの受容体のうちの約300個）。 などですNeiromidin（Ipidacrine）、アドレナリン（エピネフリン）注射、デキサメタゾンは 。
  
  2.セクレチンファミリー（B）受容体：これら受容体は、カルシトニン、グルカゴン、成長因子、および他のセクレチンなどの神経ペプチドである。
  
  グルタミン酸受容体ファミリー（C）：アミノ酸グルタミン酸受容体（「肉の味」を有する）および他の味覚受容体ならびにカルシウムイオンの受容体。
  
  ヒトゲノムの合計には、GPCR受容体の遺伝子が約1000個含まれています。これは、体内のタンパク質20個中1個を意味し、それはそのような受容体にすぎません。
• 5.最もよく研究されているGタンパク質共役型受容体の1つは、網膜視細胞ロドプシンである。 7つの膜貫通αヘリックスの間の空洞には、光子を吸収してその立体配座を変化させることができる感光性網膜色素が含まれる（変換はシストロンを生じる）。 レチナールは、「活性化」されたレセプターの形状を変化させ、Gタンパク質と相互作用し始めます（ロドプシンの場合は、トランスデューシンと呼ばれるタンパク質）。 トランスデューシンの活性化は、結局、視神経に沿った脳へのシグナルを生成する。
• ロドプシン - 色素細胞 - は「固着」し、暗闇で働き、明るい光を「消す」。 しかし、我々が知っているように、細胞には3つの他のオプシン、ロドプシンが含まれていますが、色の感受性は異なります：青色、緑色、赤色が見え、視覚三角形霊長類を定義します。 したがって、「暗闇の中ではすべての猫が灰色」 - 「色」オプシンは明るい光でのみ作用し、ロドプシンは夕暮れで働く。
  
  興味深いことに、最初に定義された空間構造はロドプシン（これは2000年）であり、アドレナリン受容体ではありません。 しかし、作品の著者の誰もノーベル賞受賞者のリストにランクされていません。
  ところで、補因子レチナールは、1933年にSangiorgi Waldを薬剤の網膜から割り当てたが、これはビタミンAの変化の産物であり、ビタミン欠乏時に現れる「夜盲症」の現象を説明している。 レチナール（Retinal） - 単一の分子であり、化学修飾によって受容体に結合している（受容体はなく、もちろん光に反応しない）。 1967年に、ウォー氏はノーベル生理学・医学賞を「視覚生理学と生化学に関する彼の研究のために」受け取りました
• シグナルがない場合、受容体は不活性形態で見出される。 レセプターシグナルの欠如 - それがリガンド - アクチベーターまたはアゴニストに関連していない場合。 あるいは、受容体は、リガンド不活性化因子またはアンタゴニストに結合することができる。 したがって、ロドプシンとアゴニストおよびアンタゴニストにとって、それは同じ分子である：網膜である。 暗い網膜においてのみ、それはシス型およびアンタゴニストであり、光はトランス型に変換され、アゴニストになる。 したがって、ロドプシンおよび他のオプシンは光を「感じる」。
  
  レセプター、 "感情"信号が活性化される。 分子レベルでは再構成を意味し、「内部」（細胞質）受容体側が変化してGタンパク質を認識し始める。 α、βおよびγの3つのサブユニットからなるGタンパク質である。 Gタンパク質受容体に結合した後、αサブユニットは複合体から切断され、上記の受容体作用の全ての意味である生化学的反応のカスケードを引き起こす過程において「自由浮遊」に送られる。 次の活性化された受容体は、単一分子または（！）光子であり得る元のシグナルを複数増幅する、Gタンパク質分子を活性化する。
  
  活性型およびGタンパク質と組み合わせたβ-アドレナリン受容体の空間構造を得ることが「最後のストロー」であり、その後、ノーベル委員会は「すべて、それを与える時間です」と決めました。
• GPCR受容体に作用する新薬の開発と相まって、生化学的および生物物理学的研究受容体ファミリーによるこのような騒音は、それらの研究が薬理学における突破口ではないとは考えられなかった。 これらの受容体の機能不全は、アレルギー、統合失調症、高血圧、喘息、および他の多くの精神病を含む非常に一般的な疾患のスペクトルに関連する。 今日でも、Gタンパク質共役型受容体は、今日の医薬品の約半数である様々な見積りに基づいて行動します。この数は、KobilkaとLefkowitzの30年以上前に開始された積極的な構造調査に照らして、
  
  生化学における現代的なパラダイムが、構造を知っていると言うと、受容体などの「分子機械」の機能に入ることが可能であるという事実。 このコンセプトは、薬の合理的なデザインに基づいています。「キャッスル」（レセプター）の中身を知り、「キー」（薬）を拾うことができます。 しかし、それは少しバラ色の眼鏡を拭く必要があります：人生は常により複雑なスキーム（特にマーケティング）であり、受容体の包括的な研究を促進したが、新世代の薬物の開発は、まだそれに還元することはできません。 だから生物学者は長い間何かすることになるでしょう。