使用のための指示：Venlafaxine

物質Venlafaxineのラテン名

Venlafaxinum（ 属 Venlafaxini）

化学名

1- [2-（ジメチルアミノ）-1-（4-メトキシフェニル）エチル]シクロヘキサノール（塩酸塩として）

総式

C 17 H 27 NO 2

薬理学的グループ：

抗うつ薬

nosological分類（ICD-10）は、

F32うつ病エピソード： アステオ - 力学的に劣勢の状態; 逆性不眠症; astheno抑うつ障害; 逆発情状態; astheno - 抑うつ状態。 大鬱病性障害; リタデーションを伴うびらん痛症のうつ病; 二重うつ病; うつ病の偽造; うつ病; うつ病性気分障害; うつ病; うつ病性気分障害; うつ状態; うつ病; うつ病性症候群; うつ病性症候群が蔓延する; 精神病を伴ううつ病性症候群; うつ病マスク; うつ病; うつ病の枯渇; 気分循環の枠組みの中で抑制の現象を伴ううつ病; うつ病は笑っている。 退行性うつ病; 革命的な憂鬱。 退行性うつ病; 躁うつ病;マスクされたうつ病; メランコリックアタック; 神経性うつ病; 神経性うつ病; 浅いうつ病; 有機うつ病; 有機性うつ症候群; 単純うつ病; シンプルメランコリック症候群; 心因性うつ病; 反応性うつ病; 中等度の精神病理学的症状を伴う反応性うつ病; 反応性抑うつ状態; 反応性うつ病; 反復うつ病; 季節性うつ症候群; severostaticうつ病; 老人性うつ病; 老人性うつ病; 症状のあるうつ病; Somatogenicうつ病; サイクロトミン性うつ病; 外因性うつ病; 内因性うつ病; 内因性抑うつ状態; 内因性うつ病; 内因性抑うつ症候群

F33再発性うつ病：大うつ病; 二次うつ病; 二重うつ病; うつ病の偽造; うつ病性気分障害; うつ病; うつ病性気分障害; うつ状態; うつ病性症候群; うつ病マスク; うつ病; うつ病は笑っている。 退行性うつ病; 退行性うつ病; マスクされたうつ病; メランコリックアタック; 反応性うつ病; 中等度の精神病理学的症状を伴う反応性うつ病; 反応性抑うつ状態; 外因性うつ病; 内因性うつ病; 内因性抑うつ状態; 内因性うつ病; 内因性抑うつ症候群

CASコード

93413-69-5

物質Venlafaxineの特性

抗うつ薬。 セロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害剤。

塩酸ベンラファクシンは、白色またはほぼ白色の結晶質物質である。 水への溶解度は572mg / mlである。 オクタノール/水分配係数は0.43である。 分子量は313.87である。

薬理学

薬理作用 - 抗うつ薬。

ヒトにおけるベンラファキシンの抗うつ効果は、中枢神経系における神経伝達物質活性の増加によるものである。 前臨床試験において、ベンラファキシンおよびその活性代謝物であるO-デスメチルベンラファキシン（ODB）は、セロトニンおよびノルエピネフリンの逆ニューロン発作およびドーパミン再取り込みの弱い阻害剤の強力な阻害剤であることが示されている。 インビトロでのVenlafaxineおよびEFAは、ムスカリン性、ヒスタミン作動性、α1-アドレナリン受容体に対して有意な親和性を有さず、MAOを阻害する能力を有さない。

薬物動態

摂取後、ベンラファキシンはよく吸収され、肝臓で広範囲に代謝される。 単回投与後、少なくとも92％が吸収され、絶対的バイオアベイラビリティは約45％（前代謝による）である。 食事はベンラファキシンの吸収と生体内変換に大きな影響を与えません。

徐放性剤形からのベンラファキシンの放出は、回転楕円体膜を介した拡散によって起こり、pH非依存性である。 調節放出（150mg 1日1回）を施したカプセル剤の形でベンラファキシン塩酸塩を投与した場合、Cmax値（ベンラファキシン150ng / ml、EFA 260ng / ml）およびTmax値がより高い（ベンラファキシン5.5時間および9時間EFA）は、即時放出錠剤（1日2回75mgのCmaxベンラファキシンは225ng / ml、EFA-290ng / ml）、Tmax-2h（ベンラファキシン）および3h（EFA）よりも優れている。 即時放出錠剤（2または3回用量のような）またはベンラファキシンおよびEFA（AUC）の放出を変更したカプセルの形態のいずれかで、塩酸ベンラファキシンの等しい1日量を投与した場合、曝露は両方の投与で同等であったレジメン、および血漿振動において、ベンラファキシンおよびEFAのレベルは、カプセル形態で採取された場合、わずかに少なかった。 従って、改変放出カプセルは、即時放出錠剤と比較してより低い速度であるが、ベンラファキシンの吸収の程度と同じ程度を提供する。

血漿タンパク質への結合は、27％±2％（ベンラファキシン、2.5〜2215ng / mlの濃度範囲）および30％±12％（EFA、100〜500ng / mlの濃度範囲）である。

主に単一の薬理学的に活性な代謝産物（EFA）、ならびにいくつかの不活性-N-デスメチルベンラファキシン、N、O-ジデオメチルベンラファキシンなどの形成により代謝される。

広範な/弱い代謝者

インビトロ研究は、EFAの形成によるベンラファキシンのO-脱メチル化が、CYP2D6アイソザイムの関与により起こることを示している。 これは、CYP2D6のレベルが低い（「弱い代謝」）患者は、ベンラファキシンの血漿レベルが上昇し、正常なCYP2D6レベル（「広範な代謝」）を有する人々と比較してEFAのレベルが低下したことを示す臨床研究において確認された。 しかし、ベンラファキシンを弱くて広範な代謝剤に使用した場合、臨床的に有意な差は見られず、ベンラファキシンとベンゼキシンAUC（venlafaxine + EFA）の総量は両群で同等であり、ベンラファキシンとEFAの薬理学的活性と有効性はほぼ同じ。

ベンラファキシンおよびEFAの両方の平衡血漿濃度は、反復投与の3日以内に達成される。 ベンラファキシンとEFAの薬物動態は、75〜450mg /日（8時間ごと）とした1日用量の範囲で直線的である。 血漿クリアランス、T1 / 2および平衡状態における分布容積は、複数回投与後のベンラファキシンおよびEFAの両方について変化しなかった。 平衡状態では、ベンラファキシンおよびEFA血漿クリアランスは、1.3±0.6 l / h / kgおよび0.4±0.2 l / h / kg、T1 / 2±5±2 hおよび11±2 h、体積分布は7.5±3.7 kg、5.7±1.8 l / kgであった。

主に腎臓から排出されます。約87％の用量が尿中に48時間排泄されます（5％未変化、29％非結合EFA、26％共役EFA、27％その他の不活性代謝産物）。

薬物動態パラメーターのいくつかの要因依存

年齢と性別

2つの研究（1日2回および1日3回を含む）におけるベンラファキシンを摂取している404人の患者の集団薬物動態分析からのデータは、年齢および性別がベンラファキシンの薬物動態パラメータに影響しないことを示している。

肝機能障害

ベンラファキシンを受けた肝臓の肝硬変患者9例において、EFA-T1 / 2について、T1 / 2の伸長（約30％）およびベンラファキシンのクリアランス（約50％）の有意な変化が見られ、約60％増加し、クリアランスは30％減少した。 患者のこれらのパラメータには幅広い変動性があった。 重度の肝硬変を有する3人の患者は、ベンラファキシンクリアランス（約90％）のより大きな減少を経験した。

第2の研究では、軽度（Child-Pugh A、n = 8）および中等度（Child-Pugh B、n = 11）の患者と同様に、健常者（n = 21）および静脈内および静脈内でvenlafaxineを使用した肝障害の 肝機能障害を有する患者において経口投与された場合、2〜3倍のバイオアベイラビリティの増加、約2倍のT1 / 2の増加、および健常者と比較して2倍以上のクリアランスの減少が認められた。 患者のこれらのパラメータには幅広い変動性があった。

腎機能障害

腎機能障害（糸球体濾過率10-70ml /分）の患者では、ベンラファキシンT1 / 2が約50％増加し、クリアランスが約24％減少した。 EFAの薬物動態パラメータは以下のように変化した：T1 / 2は約40％増加し、クリアランス値は正常のままであった。 透析患者では、T1 / 2ベンラファキシンは約180％伸長し、クリアランスは57％減少した。 EFAの場合、T1 / 2伸びは約142％であり、クリアランスは約56％減少した。 これらのパラメータの変動が観察された。

発がん性、突然変異誘発性、妊孕性への影響

マウスおよびラットにおける発がん性の研究では、120mg / kg /日の用量で18ヶ月間（マウス）および24ヶ月間（ラット）の動物にベンラファキシンを投与した場合、腫瘍の発生率は増加しなかった。

Venlafaxineおよび/またはその代謝物EFAは、インビボおよびインビトロ試験の多くにおいて突然変異誘発活性を示さなかった。 サルモネラ・ティフィムリウムの細菌株を用いたエイムス試験、哺乳動物細胞の遺伝子変異の試験、姉妹染色分体交換試験などが挙げられる。しかしながら、雄ラットの骨髄細胞における染色体異常のインビボ試験における血管形成効果200 MPhC（mg / kgで計算する場合）または50 MPHR（mg / m2で計算した場合）に相当する線量を受ける。 この効果は67 MPhD（mg / kg）または17 MPhR（mg / m2）に等しい用量では現れなかった。

ラットの研究では、MPDを超える用量を動物が8倍（mg / kg）または2倍（mg / m2）まで増加させた場合、雌性および雄性ラットの受胎能に影響はなかった。

虐待と依存

インビトロ研究は、ベンラファキシンが、オピオイド受容体およびベンゾジアゼピン受容体ならびにフェンシクリジン受容体およびグルタミン酸N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体に対する親和性を実際に有していないことを示した。 実験研究では、有意なCNS刺激（げっ歯類における）はなく、（霊長類における）中枢神経系に対する有意な興奮または阻害効果もなかった。 ベンラファキシンの臨床試験中、虐待の例は認められなかった。 しかし、これらの所見は系統的ではなく、薬物乱用歴を有する患者の注意深いモニタリングが必要である。

臨床試験

即時放出錠

短期テスト

うつ病の治療におけるベンラファクシン塩酸塩の有効性は、5つのプラセボ対照短期試験において確立された。 これらの試験のうち4例は6週間の期間があり、大うつ病の外来患者が含まれていた（DSM-IIIまたはDSM-III-R基準による）.2件の研究では、患者の用量は75〜225mg /日（1日3回）。 3回目の投与では75才であった。 225および375 mg /日（1日3回）。 4日には、25の用量を使用した。 75および200 mg /日（1日2回）。 第5回試験の期間は4週間であり、入院治療を受け、150〜375mg /日の投与量でベンラファキシンを受けた大うつ病（DSM-III-R基準による）の大うつ病と診断された患者1日）。

これらの5つの研究では、塩酸ベンラファキシンは、3つの精神測定尺度スコアのうちの少なくとも2つ、すなわち、うつ病評価のためのハミルトン尺度スコア、ハミルトン尺度評価および一般臨床印象スコアの重症度スコアの少なくとも2つにおいてプラセボより有意に優れていた。 外来患者の研究では、75~225mg /日の用量が（プラセボと比較して）最適であり、病院内の患者では約350mg /日の用量がより有効であった。 固定用量を用いた2つの研究のデータは、75-225mg /日の用量範囲において用量反応関係を示すが、225mg /日を超える用量では、用量の増加に伴って有効性の増加は観察されなかった。

臨床試験で得られたデータの分析は、患者の年齢または性別が治療の有効性に及ぼす影響を明らかにしなかった（特別な有効性試験は高齢患者で行われなかった。研究に含まれる患者の約2/3は女性であった） 。

長期研究

外来患者の再発性抑うつ障害の治療における維持療法としてのベンラファキシン塩酸塩（ベンラファキシン、錠剤の即時放出型）の有効性（26週間の初期治療後の応答者、すなわち治療に応答する、心理測定スケール）を52週間までのプラセボ対照試験で評価した。 同じ用量でベンラファキシン療法を継続した患者は、プラセボ群より有意に再発率が低かった。

放出が調節されたカプセル

大鬱病性障害

短期テスト

うつ病の治療におけるベンラファクシン塩酸塩の有効性は、大うつ病の成人患者において異なる用量範囲を用いた2つのプラセボ対照短期（8週間および12週間）の試験において確立された（DSM-III-RまたはDSM-IV基準）、外来患者を治療した。 12週の試験では、患者に75〜150mg /日の投与量（試験終了時の平均投与量は136mg /日）を与え、8週間の試験では75〜225mg /日（研究終了時の平均投与量 - 177mg /日）。 患者の症状の重症度は、様々な尺度（ハミルトン尺度、モンゴメリ - アズベリ尺度、一般臨床尺度を含む）を用いて記録した。 両方の試験において、塩酸ベンラファキシンはプラセボよりも優れており、不安/体化、認知障害、遅滞、精神医学的不安などのハミルトンスケール指標の一部を評価する上でプラセボよりも有意に優れていました。

入院患者のうつ病の治療における、修飾された放出カプセルの形態のベンラファキシンの有効性は十分に研究されていない。

長期研究

外来患者のうつ病（DSM-IV基準による大うつ病性障害）の治療のための維持療法（ベンラファキシンの最初の8週間の治療に応答する、いわゆる、ベンラファキシン修飾放出カプセルの一形態）の有効性適切な尺度で呼び出した応答者）を、26週間までの単一のプラセボ対照試験で評価した。 ベンラファキシン療法を継続した患者は、プラセボ群より有意に再発率が低かった。

全般性不安障害（GAD）

外来患者のGAD（DSM-IV基準）の治療における修飾放出カプセルの形態のベンラファキシン塩酸塩の有効性は、固定用量（75,150および225mg /日）の8週間のプラセボ対照試験1回目、2回目、75回目、150mg /日）および6ヶ月間の2回のプラセボ対照試験では、1回は固定用量で、もう1回は用量範囲で行った。

社会恐怖症（SF）

修飾放出カプセルの形態のベンラファキシン塩酸塩の有効性は、二重盲検12週の多施設、プラセボ対照試験、および二重盲検、6ヶ月のプラセボ対照試験で確立された。 CF（DSM-IV基準）を、75-225mg /日の範囲の用量を用いて外来患者に投与することを含む。

パニック障害

改変放出カプセルの形態のベンラファキシン塩酸塩の有効性は、2つの二重盲検、12週間、多施設、プラセボ対照試験（1つの試験で75-150mg /日の用量範囲および75-225mg （DSM-IV基準）を伴う/伴わないパニック障害（外来での成人患者）。

高齢患者での使用

プラセボ対照の市販前試験では、うつ病、GAD、SFおよびパニック障害を有する患者におけるベンラファキシン（修飾放出カプセルの形態で）の有効性は、約4％（14/357）、6％（77/1381）、1患者の％（10/819）および2％（16/1001）は65歳以上であった。 フェーズ2およびフェーズ3の研究では、ベンラファキシン（即時放出錠剤の形態）を受けている2897人のうつ病患者のうち、65％以上の患者が12％（357人）であった。 これらの研究では、一般に、若年患者と比較して、この年齢群の患者におけるベンラファキシンの有効性および安全性に差はなかった。 しかし、一部の患者では、薬物に対する過敏症の可能性を排除することは不可能である。 他の抗うつ薬による治療と同様に、低ナトリウム血症のいくつかの症例および抗利尿ホルモンの不適切な分泌の症候群（通常は高齢患者における）が、ベンラファキシンで認められた。

物質Venlafaxineの適用

状態レジスタ1によれば、錠剤、持続放出錠剤/カプセル剤、放出調節カプセル剤の形態のベンラファキシン塩酸塩が、うつ病（治療、再発防止）のために示されている。

Physicians Desk Reference（2009）2によれば、即時放出錠剤の形態のベンラファキシン塩酸塩が、うつ病の治療のために示されている。 修飾された放出を有するカプセルの形態のベンラファキシン塩酸塩は、うつ病、全般性不安障害、社会恐怖症、パニック障害の治療に適応される。

禁忌

過敏症、MAO阻害剤の同時投与（「予防措置」を参照）。

使用の制限

最近、心筋梗塞や不安定狭心症、血圧の変化、眼内圧上昇や緑内障の閉塞、躁病の躁病状態、体重減少、腎臓/肝臓不全、18歳までの年齢（安全性と有効性が確立されていない）

妊娠および授乳期における適用

妊娠中は、緊急事態が発生した場合にのみ使用することができます（十分かつ厳密に管理された妊婦の安全性試験は行われません）。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

催奇形作用。 Venlafaxineは、MPDR（mg / kgで計算）または2.5倍（ラット）および4倍（ラット）を超えるラットおよびウサギの子孫において、最大11回（ウサギ）をMPDCH（mg / m 2で計算する）の上に置く。 しかし、ラット（ベンラファキシンが妊娠中に投与され、摂食期間の終わりまで継続された場合）、子牛の体重が減少し、死産の数が増加し、若年者の死亡率は最初の5日間で増加した摂食の これらの死亡原因は不明であり、これらの影響は、MPDを10倍（mg / kg）または2.5倍（mg / m 2）の用量で観察された。 MPD 1.4倍（mg / kg）またはMPDR（0.25 / mg / m 2）を超える用量では、ラットの乳児死亡率に影響はなかった。

非胎盤効果。 妊娠のIII期にvenlafaxineを任命するとき、医師は潜在的なリスクとその使用から利益を慎重に評価する必要があります。 臨床実習では、母親がベンラファキシン、他のセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、またはSSRIを母親（出産前または出産直前）に投与した場合、新生児の多くの有害事象が認められました。 呼吸困難、チアノーゼ、無呼吸、痙攣、不安定な体温、嘔吐、低血糖、過反射、振戦、興奮性、連続的な泣きを含む。 これらの副作用は、直接的な毒性作用、または新生児における中止効果症候群の発現の可能性がある。 一部の症例では、臨床像はセロトニン症候群と類似していたことに留意すべきである。

ヒトにおける労働および送達に対するベンラファキシン塩酸塩の効果は不明である。

Venlafaxineとその活性代謝物EFAは女性の母乳に浸透します。 母乳育児の重大な副作用の可能性を考えれば、授乳中の女性は母乳育児や薬の使用を中止すべきである（母親のための薬剤の重要性に従って）。

ベンラファクシンの副作用

Physicians Desk Reference（2009）2によると

即時放出錠

治療中止に伴う副作用

フェーズ2およびフェーズ3の研究中にベンラファキシンを受けるうつ病患者の19％（537/2897）が副作用のために治療を中止した。 治療の中止の原因であり、投薬仲介と考えられる（すなわち、プラセボと比べてベンラファキシンで約2倍以上頻繁に観察される）最も一般的な効果（≧1％）は以下のとおりであった（カッコ内は眠気3％（1％）、不眠3％（1％）、めまい3％（1％）、頭痛3％（1％）、不安2％（1％）、緊張2％ <1％）、無力症2％（<1％）。 嘔吐6％（1％）、射精障害3％（<1％）、発汗2％（<1％）であった。

コントロールトライアルで観察される副作用

塩酸ベンラファキシンを服用することに伴う最も一般的な副作用（発症頻度5％以上）は、プラセボ群の発生頻度において同等ではない、すなわち、プラセボ群より少なくとも2倍頻繁に塩酸ベンラファキシンを服用することが観察される（表1参照）、無力、発汗、吐き気、便秘、食欲不振、嘔吐、眠気、口渇、めまい、神経質、不安、震え、ぼやけた視力、障害のある射精/オルガスム、

塩酸ベンラファクシンで治療した患者において、1％以上の頻度で観察された副作用（表1）。 表1は、短期試験（4および8週間）について、75〜75mg /日の用量の錠剤の形態のベンラファキシン塩酸塩を受ける患者において観察された副作用を示す。 これらの影響は、頻度が1％以上で観察され、プラセボ頻度を超えていた。 この表は、治療期間中に副作用が少なくとも1つあった各群の患者の割合を示している。 副作用は、標準用語辞書COSTARTを使用してグループ化されます。

表1

うつ病患者の治療における4-8週間のプラセボ対照臨床試験で観察された副作用

-lessthan2％
*男性にのみ記録された

**は女性でのみ記録された

パニック障害を有する患者の治療におけるプラセボ対照臨床試験で観察された副作用（プラセボ群では、プラセボ群（プラセボ群）におけるこの副作用の発生率（％は1001） [n = 662]）：

体全体：無力症 - 10％（8％）。

心血管系：高血圧 - 4％（3）％、血管拡張（主に潮） - 3％（2％）。

消化器系：悪心 - 21％（14％）、口渇 - 12％（6％）、便秘 - 9％（3％）、食欲不振 - 8％（3％）

神経系：不眠症17％（9％）、眠気12％（6％）、めまい11％（10％）、振戦-5％（2％）。

皮膚：発汗 - 10％（2％）。

泌尿生殖器系：男性では性欲の低下 - 4％（2％）、射精（射精の遅延を含む） - 8％（<1％）およびインポテンス4％（<1％ 2％（<1％）の女性におけるオルガスム障害（遅延性オルガスム、無オルガスム症を含む）。

プラセボ対照研究で得られた副作用データは、患者の状態やその他の要因が臨床試験でのものと異なるため、日常的な医療行為における副作用の発生を予測するのに使用できないことに留意すべきである。 同様に、表中の副作用の頻度（％）は、他の臨床研究者によって得られたものと異なるかもしれない。なぜなら、各薬物試験は、異なるセットの条件で行うことができるからである。 しかし、これらの数字は、医師に、物質そのものや