使用のための指示：Tudzheo SoloStar

活性物質インスリングラルギン

ATX codeA10AE04インスリングラルギン

薬理学的物質群カルシトニン

血糖降下剤。 長時間作用型インスリン[Insulins]

病理分類（ICD-10）

E10インスリン依存性真性糖尿病

炭水化物代謝の代償不全、糖尿病、インスリン糖尿病、糖尿病1型糖尿病ケトアシドーシス、インスリン依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、昏睡高張性非ケト酸性糖尿病、不安定型糖尿病、1型糖尿病糖尿病、I型真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、1型真性糖尿病

E11インスリン非依存性真性糖尿病

インスリン非依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、 2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、

組成

皮下投与用溶液1 ml

活性物質：

インスリングラルギン300単位（10.91mg）

補助物質：メタクレゾール（m-クレゾール） - 2.7mg; 塩化亜鉛0.19mg（0.09mgの亜鉛に相当）。 グリセロール（85％） - 20mg; 水酸化ナトリウム - pH 4まで; 塩酸 - pH4まで; 注射用水 - 1 mlまで

剤形の説明

透明、無色、ほぼ無色の溶液。

薬理学的効果

薬理作用 - 低血糖。

薬力学

インスリンの最も重要な作用 そして、インスリングラルギンは、グルコース代謝の調節である。 インスリンおよびその類似体は、末梢組織（特に骨格筋および脂肪組織）によるグルコースの吸収を刺激し、肝臓におけるグルコースの形成を阻害する、血液中のグルコース濃度を低下させる。 インスリンは脂肪細胞（脂肪細胞）における脂肪分解を阻害し、タンパク質合成を増加させながらタンパク質分解を阻害する。

薬力学的特性

インスリングラルギンは、プロデューサー株として使用されるエシェリヒア・コリ（Escherichia coli）種（K12株）の細菌の組換えDNAによって得られるヒトインスリンの類似体である。 これは、中性媒体中で低い溶解度を有する。 pH4（酸性媒体中）では、インスリングラルギンは完全に可溶性である。 皮下脂肪のセルロースへの導入後、溶液の酸反応が中和され、微量のインスリングラルギンが絶えず放出される微小沈殿が形成される。

インスリングラルギン100U / mlインスリンの作用の開始は、ヒトインスリンイソファンの作用の開始よりも遅かったが、その作用曲線は滑らかでピークがなく、その作用の持続時間は長かった（euglycemicクランプ研究のデータは健康なボランティアおよび1型糖尿病患者）。

Tudzheo SoloStar（登録商標）の投与後の血糖降下効果は、インスリングラルギン100U / mlインスリンのそれより劣り、これはより一定でより長期間であった（18人の患者タイプで実施された36時間クロス血糖クランプ試験のデータ1糖尿病）。 Tudzheo SoloStar（登録商標）の効果は、臨床的に有意な用量への投与により、24時間以上（36時間まで）継続した

- 縦軸はグルコース注入速度、mg / kg・分を示す。

- 水平スケール上 - 注入後の時間、h。

チャート上の実線は、TUDZHEOO 0.4U / kgによる治療を示し、 インスリングラルギン100U / mlによる点線0処理。

24時間以上持続するTudzheoSoloStar®の持続性低血糖作用は、必要に応じて、患者の通常の注射時間の3時間前または3時間以内に薬物の投与時間を変更することを可能にする（「Method投与量および投与量」）。

Tudzheo SoloStar（登録商標）およびインスリングラルギン100U / mlの低血糖効果の曲線の相違は、沈殿物からのインスリングラルギンの放出の変化に関連する。

同じ量のインスリングラルギンについて、Tudzhelo SoloStar（登録商標）の注射量は、インスリングラルギン100U / mlを与えた場合の1/3である。 これは、100μg/ mlのグラルギンインスリンと比較して、Tudzheo SoloStar（登録商標）の沈殿物からのインスリングラルギンのより緩やかな放出を提供する沈殿物の表面積の減少をもたらす。

同じ用量のインスリングラルギンおよびヒトインスリンのiv導入により、それらの低血糖効果は同じであった。

インスリン受容体との接続。 インスリングラルギンは、2つの活性代謝物M1およびM2に代謝される（「薬物動態」参照）。 インビトロ研究は、インスリングラルギンおよびその代謝産物M1およびM2のヒトインスリン受容体に対する親和性が、ヒトインスリンのそれと同様であることを示した。

IGF-1レセプターとの通信。 インスリングラルギンとIGF-1受容体との親和性は、ヒトインスリンと比較して約5-8倍高いが（IGF-1よりも約70-80倍低い）、同時にヒトインスリンと比較して、インスリングラルギンM1およびM2は、IGF-1受容体に対していくらか低い親和性を有する。 1型真性糖尿病の患者で測定されたインスリンの総治療濃度（インスリングラルギンおよびその代謝産物の濃度）は、IGF-1受容体への最大半分の結合および引き続くマイトジェン増殖因子の活性化に必要な濃度より著しく低かったIGF-1受容体を介した経路。 内因性IGF-1の生理学的濃度はマイトジェン増殖経路を活性化することができるが、Tudzheo SoloStar（登録商標）による治療を含むインスリン療法によって決定される治療インスリン濃度は、有糸分裂促進経路を活性化するのに必要な薬理学的濃度よりも著しく低い。

1型糖尿病患者546人と2型糖尿病患者2474人の参加により実施されたTudzheoSoloStar®の全臨床試験で得られた結果は、糖化ヘモグロビン（HbA1c）が元の糖尿病患者試験終了時の値は、インスリングラルギン処理100U / mlの値以上であった。

標的HbA1cを達成した患者の割合（7％未満）は、両方の治療群で同等であった。

Tudzheo SoloStar（登録商標）およびインスリングラルギン（100U / ml）での試験終了時までに血漿グルコース濃度を低下させることは同じであったが、Tudzheo SoloStar（登録商標）処置では、用量選択期間中の低下はより緩やかであった。

朝または夕方にTudzheo SoloStar（登録商標）を投与したときのHbA1cの改善を含む血糖コントロールは同等であり、患者の通常の投与時間の3時間前または3時間後の投与時間の変化はその有効性に影響しなかった。

Tudzheo SoloStar（登録商標）で治療した患者は、6ヶ月間の治療期間の終わりに体重の変化を示し、平均して1kg未満であった。

HbA1cの改善は、性別、民族性、年齢、糖尿病の持続時間（10歳以上）、HbA1cの結果（8歳未満または8％未満）、または結果のBMIとは無関係であった。

2型糖尿病患者では、インスリングラルギン100U / mlと比較して、Tudzheo SoloStar（登録商標）で治療した場合、臨床試験の結果は、重度および/または確認された低血糖の発生率および臨床症状を伴う低血糖を証明した。

インスリングラルギン100U / mlより前のTUDZHEOSoloStar®の重症および/または確認された夜間低血糖のリスクを低下させる利点は、食事時に経口血糖降下薬（23％リスク低減）またはインスリンを以前に受けた患者において示された21％リスク軽減）9週目から試験終了までの間、インスリングラルギン100U / mlでの処置と比較して。

TudzheoSoloStar®を投与された患者群では、インスリングラルギン100U / mlで治療した患者と比較して、以前にインスリン療法を受けていた患者および以前にインスリンを受けていなかった患者において低血糖のリスクの低下が観察された。 リスクの低下は、治療の最初の8週間（最初の治療期間）に大きく、年齢、性別、人種、BMIおよび糖尿病の期間（10歳未満および10歳未満）に依存しませんでした。

1型糖尿病の患者では、Tudzheo SoloStar（登録商標）による低血糖の発生率は、インスリングラルギン100U / mlで治療した患者のそれと類似していた。 しかしながら、Tudzheo SoloStar（登録商標）で処置した患者では、初期治療期間中の夜間低血糖症（すべての低血糖症カテゴリー）の発生率は、インスリングラルギン100U / mlで治療した患者より低かった。

臨床試験では、夕方にTudzheo SoloStar（登録商標）を1回投与し、一定の投与スケジュール（または同時に）または柔軟な投与スケジュール（週2回以上、3時間前または3時間前に投与した投与時間間隔を18時間に短縮または30時間に延長した）は、HbA1c指数、空腹時血漿グルコース（GPN）濃度およびグルコースの平均プレ注射濃度に同じ効果を有した自己決定のための血漿中のオズ。 さらに、固定または柔軟な時間スケジュールを有するTudzheo SoloStar（登録商標）の使用により、昼または夜の低血糖のいずれかの時点における低血糖の発生率に差はなかった。 この研究の結果は、Tudzheo SoloStar（登録商標）およびインスリングラルギン100U / ml（「副作用」参照）で処置した患者の間で基礎インスリンの有効性、安全性または用量におけるインスリンに対する抗体の形成の差を示さなかった。 。 ORIGIN試験は、空腹時血糖（NGH）、耐糖能障害（NTG）または初期2型糖尿病の障害を有し、心血管疾患が確認された12537人の患者で実施された国際的な多施設ランダム化試験であった。 参加者は、GPN濃度<5.3mmol、または標準治療（n = 6273）に滴定されたインスリングラルギン≦100U / ml（n = 6264）の群にランダムに割り付けられた。 フォローアップ期間の平均値は約6.2歳であった。

最初のHbA1c値の中央値は6.4％であった。 治療期間中のHbA1cの平均値は、インスリングラルギン群では5.9-6.4％、標準治療群では6.2-6.6％であった。

ORIGIN試験では、標準的な血糖降下療法と比較して、インスリングラルギン100U / mlでの治療は、心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死的脳卒中）の危険性、血行再建術処置のリスク（冠状動脈、頸動脈または末梢動脈）または心不全の発症のための入院、微小血管合併症の合併症（合併症の合併症：角膜光凝固または硝子体切除の伝導、糖尿病性網膜症による視力喪失、アルブミン尿症の進行またはクレアチニン濃度の倍増）血液、または透析療法の必要性の出現）をもたらす。

インスリングラルギン100U / mlが糖尿病性網膜症の発症に及ぼす影響を評価した研究では、インスリングラルギン100U / mlにおける糖尿病性網膜症の進行は、インスリンイソファンと比較して5年間のフォローアップ2型真性糖尿病の患者。

特別な患者グループ

性的および人種的な関係。 患者の性別および人種に応じて、Tudzheo SoloStar（登録商標）およびインスリングラルギン100U / mlの有効性および安全性に差はなかった。

高齢者。 コントロールされた臨床試験では、1型および2型糖尿病の患者716人（安全性評価集団の23％）が65歳以上で、97人（3％）が75歳以上であった。 一般的に、これらの患者とより若い患者との間に有効性および安全性に差はなかった。 糖尿病の高齢患者では、低血糖反応を避けるために、初期および維持用量を低くし、投与量の増加を遅くする必要があります。 高齢患者は、低血糖を認識することが困難な場合がある。 血中グルコース濃度を注意深く監視し、インスリン用量を個別に調整することが推奨される（「投与量および投与量」および「薬物動態」参照）。

腎不全。 コントロールされた臨床試験では、腎臓の機能状態（GFR <60または≧60 ml / min / 1.73 m2体表面積による結果で定義される）に基づくサブグループ分析は、Tudzheo SoloStar（登録商標）とインスリングラルギン100単位/ ml。 血中グルコース濃度を注意深く監視し、インスリン用量を個別に調整することが推奨される（「投与量および投与量」および「薬物動態」参照）。

肥満の患者。 臨床試験では、BMI（63kg / m2まで）に基づくサブグループ解析では、TudzheoSoloStar®とインスリングラルギン100U / mlの間で有効性と安全性に差は見られませんでした。

子供。 小児におけるTudzheoSoloStar®の使用に関するデータは入手できません。

薬物動態

吸収と分配。 健康なボランティアおよび糖尿病患者にTudzheoSoloStar®を注射した後、血清インスリン濃度はインスリングラルギン100U / mlと比較して、より平滑なAUC曲線を36時間まで得ることができます。 Tudzheo SoloStar（登録商標）のAUC曲線は、薬力学的活性の曲線と一致していた。 Tudzheo SoloStar（登録商標）の1日3〜4日間の使用後に、治療範囲内のCssが達成された。

TudzheoSoloStar®の注射後、Css到達状態で24時間にわたるインスリンの全身暴露の変動係数として定義された同じ患者の変動性は低かった（17.4％）。

代謝。 ヒトでは、Tudzheo SoloStar（登録商標）投与後、β鎖のカルボキシル末端（C末端）からインスリングラルギンが迅速に代謝され、M1（21A-Gly-インスリン）およびM2（21A-Gly- des-30B-Thr-インスリン）。 M1代謝産物は、主に血漿中を循環する。 TudzheoSoloStar®の投与量が増えるとM1代謝物の全身暴露が増加します。 薬物動態学および薬力学データの比較により、薬物の効果は主に代謝産物M1の全身曝露によるものであることが示された。 圧倒的多数の患者は、全身循環においてインスリングラルギンおよびM2代謝物を検出することができなかった。 血中インスリングラルギンおよび代謝産物M2を検出することができた場合、それらの濃度は、投与された用量およびインスリングラルギンの剤形に依存しなかった。

排泄。 投与量にかかわらず、薬物のSC注射後の定量的に優勢な薬物Tudzio SoloStar（登録商標）の代謝産物であるT1 / 2代謝産物M1は18〜19時間である。

特別な患者グループ

性的および人種的な関係。 インスリングラルギンの薬物動態に対する人種および性別の影響に関する情報は存在しない（「薬力学」参照）。

高齢者。 Tudzheo SoloStar（登録商標）の薬物動態学に対する年齢の影響はこれまで研究されていない。 高齢の糖尿病患者では、血糖降下反応を避けるために、最初の投与量と維持投与量を低くし、投与量をゆっくりと増やすべきです（「薬力学」と「投与方法」を参照）。

子供。 小児では、TudzheoSoloStar®の薬物動態は現在検討されていません。

腎不全および肝不全。 Tudzheo SoloStar（登録商標）の薬物動態に対する腎不全および肝不全の影響は現在まで研究されていない。 しかし、ヒトインスリンを用いて実施されたいくつかの研究では、腎臓および肝不全の患者におけるインスリン濃度の増加が示された。 血液中の血中グルコース濃度を慎重にモニターし、個々のインスリン用量を調整することが推奨されます（「投与量と投与」および「薬力学」を参照）。

適応症

インスリン治療が必要な成人の糖尿病

禁忌

インスリングラルギンまたは薬剤の任意の賦形剤に対する過敏症;

18歳までの年齢（小児および青年における薬物の有効性および安全性を確認する臨床データの不足のため）。

妊娠中の女性（妊娠中および出産後にインスリンの必要性を変える可能性）、高齢者（「薬物動態」、「薬力学」、「投与方法および投与方法」および「特別指示」を参照）。 内分泌障害の補償されていない患者（例えば、甲状腺機能低下症、腺下垂体欠損および副腎皮質）; 嘔吐または下痢を伴う疾患; 冠状動脈または脳の血管の重度の狭窄; 増殖性網膜症（特に患者が光凝固を受けなかった場合）; 腎不全; 重度の肝機能不全（「特別な指示」を参照）。

妊娠と泌乳

糖尿病の患者は、既存または計画されている妊娠を主治医に知らせるべきである。

妊娠中の女性にTudzheoSoloStar®の使用に関する無作為化比較臨床試験はなかった。

インスリングラルギン100U / mlのアフターマーケットを用いた多数の観察（遡及的及び将来の観察による妊娠の1000以上の結果）は、妊娠、胎児状態又は新生児の健康の経過及び結果に特定の効果を示さなかった。

さらに、既存のまたは妊娠中の糖尿病を有する妊婦のインスリングラルギンおよびインスリンイソファンの使用の安全性を評価するために、インスリングラルギン100を有する女性を含む8つの観察臨床試験のメタアナリシスを行った妊娠（n = 331）およびインスリンイソフェン（n = 371）の間のU / ml。 このメタアナリシスは、妊娠中のインスリングラルギンおよびインスリンイソファンの使用による、母体または新生児の健康の安全性に関する有意差を明らかにしなかった。

動物実験では、ヒトの推奨用量の6-40倍の用量で投与した場合、インスリングラルギン100U / mlの胚毒性または胎児毒性効果に関して直接的または間接的なデータは得られなかった。

既存のまたは妊娠中の真性糖尿病を有する患者にとって、高血糖に関連する望ましくない結果の出現を防ぐために、妊娠全体にわたって代謝過程の適切な調節を維持することが重要である。

必要に応じて、妊娠中のTudzheoSoloStar®の使用を検討することができます。

インスリンの必要性は、妊娠の第1期に減少し、一般に、II期およびIII期に増加する可能性がある。 送達直後、インスリンの必要性は急速に低下する（低血糖発症のリスクが増大する）。 これらの状態では、血液中のグルコース濃度を注意深く監視することが必須である。

授乳中の患者は、インスリンと食事の投与計画を調整する必要があります。

副作用

Tudzheo SoloStar（登録商標）による臨床試験中および100mg / mlのグラルギンインスリンの臨床使用中に、以下の望ましくない反応（HP）が観察された。 これらのHPは、臓器系（WHOの推奨ガイドラインに従って、非常に頻繁に（≧10％）、頻繁に（≧1; <10％）、まれに≧ ; <1％）、まれに（≧0.01、<0.1％）、非常にまれに（<0.01％）、頻度は不明である（入手可能なデータに基づいてHPの出現頻度を決定することは不可能である）。

代謝および栄養の側面から：低血糖。 インスリン療法の最も一般的で望ましくない反応である低血糖は、インスリンの必要量と比較してインスリンの投与量が高すぎる場合に発生する可能性があります。 他のインスリンの使用と同様に、重度の低血糖、特に再発のエピソードは、神経障害を引き起こす可能性がある。

長期および重度の低血糖のエピソードは、患者の生活を危険にさらす可能性があります。

多くの患者では、神経衰弱（疲労、不十分な疲労または衰弱、集中力の低下、眠気、視覚障害、頭痛、悪心、錯乱または痙攣症候群）の徴候および症状は、アドレナリン逆調節（交感神経副腎活性化システム飢え、過敏症、神経興奮または震え、不安、薄い肌、冷たい汗、頻脈、嘔吐心臓の動悸。 通常、低血糖が進行するほど速くなり、重症であればあるほど、アドレナリン作動性の逆調節の症状が強くなる。

眼の側から：血糖コントロールの有意な改善は、眼のレンズの屈折率および屈折率の一時的な中断による一時的な視覚障害を引き起こし得る。

血糖コントロールの長期的改善は、糖尿病性網膜症の進行のリスクを低下させる。 しかしながら、インスリンを処方する任意のスキームと同様に、血糖コントロールの急激な改善を伴うインスリン療法の強化は、糖尿病性網膜症の経過の一時的な増加と関連し得る。

増殖性網膜症を有する患者、特に光凝固治療を受けていない患者では、重度の低血糖のエピソードが視力の一過性の喪失につながる可能性がある。

皮膚および皮下組織から：他のインスリン製剤と同様に、インスリンの局所吸収を遅らせることができる注射部位でリポジストロフィーを発症させることができる。 インスリングラルギンを含むインスリンレジメンを使用すると、患者の1〜2％でリポジストロフィーが観察され、脂肪組織形成はまれであった。 インスリン投与に推奨される身体領域内の注射部位の絶え間ない変化は、この反応の重篤度を低下させるか、またはその進行を妨げるのに役立ち得る。

筋骨格と結合組織から：非常にまれに - 筋肉痛。

投与部位における一般的な障害および障害：投与部位における局所アレルギー反応。 いずれのインスリン療法と同様に、そのような反応には、皮膚の赤み、痛み、かゆみ、蕁麻疹、発疹、腫脹および炎症が含まれる。 成人患者で行われた臨床試験では、Tudzheo SoloStar（登録商標）（2.5％）で処置した患者の投与部位における全ての反応の頻度は、インスリングラルギン100U / ml（2.8％）で処置した患者のそれと同様であった。 インスリン投与部位でのほとんどの軽度の反応は、通常、数日または数週間以内に起こる。

免疫系から：全身アレルギー反応。 即時型のインスリンに対するアレルギー反応はまれである。 インスリン（インスリングラルギンを含む）または賦形剤に対するそのような反応は、例えば、全身性の皮膚反応、血管浮腫（クインクケ浮腫）、気管支痙攣、血圧およびショックの低下、および患者の生命に対する脅威を伴い得る。

他の反応：インスリンの使用は、抗体の形成を引き起こす可能性があります。 Tudzheo SoloStar（登録商標）およびインスリングラルギン100U / mlを比較する臨床研究において、両方の処置群におけるインスリンに対する抗体の形成が、等しい頻度で観察された。 まれに、他のインスリンの使用と同様に、インスリンに対するこのような抗体の存在は、低血糖または高血糖を発症する傾向を排除するためにインスリンの用量の変更を必要とすることがある。

まれに、インスリンは、特にインスリン療法の強化における以前に不十分な代謝制御を改善した場合に、ナトリウム保持および浮腫の出現を引き起こし得る。

子供。 18歳未満の小児および青