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指示

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使用のための指示:レミニル

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活性物質:ガランタミン

コードATX N06DA04ガランタミン

薬理学グループ

コリンエステラーゼ阻害剤[m-、n-コリンミメティックス、incl。 抗コリンエステラーゼ剤]

病理分類(ICD-10)

アルツハイマー病におけるF00痴呆(G30 +)

アルツハイマー型痴呆、アルツハイマー型認知症

組成

持続放出カプセル1カプセル。

活性物質:

ガランタミン臭化水素酸塩(塩基ベース)8 mg

16 mg

24 mg

補助物質:糖球(トウモロコシおよびトウモロコシデンプンからなる); ヒプロメロース2910(5mPa.s)。 Macrogol 400; エチルセルロース(20mPa.s)。 ジエチルフタレート

カプセルシェル:ゼラチン; 二酸化チタン; 酸化鉄赤(カプセル16および24mg用); 酸化鉄黄色(カプセル用24mg)

剤形の説明

カプセル8mg:ハードゼラチン状の4号。不透明体と白色の蓋からなり、記号「G8」が印刷されている。

カプセル16mg:ハードゼラチン状の2号、不透明体と薄いピンク色の帽子であり、記号「G16」が印刷されている。

カプセル24mg:ハードゼラチン状の1号。不透明体と桃色の茶色の蓋からなり、記号「G24」が印刷されている。

カプセルの内容物は白色またはほぼ白色の顆粒である。

薬効

薬理作用 - 抗コリンエステラーゼ。

薬力学

ガランタミンは、第3級アルカロイドであり、アセチルコリンエステラーゼの選択的競合および可逆的阻害剤である。 さらに、ガランタミンは、明らかにレセプターのアロステリック部分への結合に起因して、ニコチン性レセプターに対するアセチルコリンの効果を増強する。 コリン作動系の活性を増加させることにより、認知機能はアルツハイマー型認知症の患者において改善することができる。

薬物動態

ガランタミンは遅いクリアランス(血漿からのクリアランスは約300ml /分である)および中程度のVd(定常状態での平均Vdは175リットルである)を特徴とする。 ガランタミンの排除は双指数関数的であり、最終的なT1 / 2は約7-8時間である。 8 mgのガランタミンを1回経口摂取した後、消化管から速やかに吸収されます。 そのCmaxは1.2時間後に達成され、(43±13)ng / mlであり、平均AUC0-∞は(427±102)ng・h / mlである。 経口投与によるガランタミンの絶対生物学的利用能は88.5%である。 ガランタミンの食物摂取は吸収を遅くします(Cmaxは25%減少しますが、吸収された薬物の量には影響しません)。

ガランタミンを1日2回12mgの用量で反復投与した後、投与期間の終りの平均濃度および血漿中のCmaxは30〜90ng / mlの範囲であった。 ガランタミンの薬物動態は、1日2回4〜16mgの用量範囲において線形である。

3 H-ガランタミン4 mgを1回経口摂取してから7日以内に、尿中に放射能の90〜97%が排泄され、糞便では2.2〜6.3%が排泄された。 経口投与後、用量の18〜22%が尿中のガランタミンとして24時間排泄され、腎クリアランスは約65ml /分であり、これは血漿からの全クリアランスの20〜25%であった。

代謝の主な方法は、N-酸化、N-脱メチル化、O-脱メチル化、グルクロン酸化およびエピマー化である。 CYP2D6基質の活性代謝を有する人々では、最も重要な代謝経路はO-脱メチル化である。 速くて遅い代謝を持つ人々の尿や糞中に排泄される放射性物質の数は変わらなかった。 インビトロ研究は、ガランタミン代謝に関与するシトクロムP450系の主なアイソザイムが2D6および3A4であることを示した。

速くて遅い代謝を伴う人々の血漿中では、放射性物質の主要部分は変化しないガランタミンおよびそのグルクロニドである。 迅速な代謝を有する人々の血漿中には、グルクロニドO-デスメチルガランタミンも見出される。 高速および低速代謝物の血漿中ガランタミンの単回投与後に、活性代謝物(norgalanthamn、O-デメチル - ガランタミンおよびO-デメチル - ノルガルタンタミン)はいずれも非共役形態で存在しなかった。 ノルガルタンタミンは、ガランタミンの反復投与後に患者の血漿中に検出されたが、その量はガランタミンのレベルの10%以下であった。

臨床試験の結果、アルツハイマー病患者では血漿中のガランタミン濃度が若年健常人よりも30〜40%高いことが示されています。

軽度の肝機能障害(Child-Pughスケールで5〜6ポイント)を有する患者におけるガランタミンの薬物動態パラメータは、健常人と同様であった。 中等度の肝機能障害を有する患者(Child-Pughスケールで7-9ポイント)では、AUCおよびT1 / 2ガランタミンが約30%増加した(「投与方法および用量」参照)。

ガランタミンの分布は、様々な程度の腎機能障害を有する若年患者において研究された。 Clがクレアチニンを減少させるにつれて、ガランタミンの排泄が弱まった。 中等度の重度の腎機能障害(C1-クレアチニン52-104ml /分)の患者では、血漿中のガランタミンの濃度は38%増加し、重度の障害(C1-クレアチニン9-51ml /分) 67%増加健康な人と同じ年齢および体重(Clクレアチニン> 121ml /分)と比較して、

多くのモデルを用いた集団薬物動態学的研究および分析によれば、アルツハイマー病および腎機能障害を有する患者において、C1クレアチニンが少なくとも9ml /分である場合(「投与および用量の方法」を参照)、ガランタミンの用量を調整すべきではなく、 t。に。 アルツハイマー病患者におけるガランタミンのクリアランスは減少する。

血漿タンパク質への結合:血漿タンパク質へのガランタミン結合の程度は小さく、(17.7±0.8)%に達する。 全血において、ガランタミンは主に成形要素(52.7%)および血漿(39%)であるが、血漿タンパク質に結合する画分はわずか8.4%である。 ガランタミン血液/血漿濃度の比は1.17である。

24mgの用量で1日1回、即時放出錠剤の形態で12mgの用量で2回服用した活性物質の持続放出を伴うカプセルの形態のReminyl(登録商標)の生物学的利用能の比較研究これらの投薬量の生物学的同等性は、AUC24 hおよび平衡状態におけるCminの最小濃度の観点から見たものである。 1日1回12mgの用量でカプセルを服用してから4.4時間後に達成されたCmaxは、1日2回12mgの用量で錠剤を摂取した後の約24%であった。 食物の摂取は、平衡状態での活性物質の徐放を伴うカプセルの形態のReminyl(登録商標)のバイオアベイラビリティに影響しなかった。 健康な高齢者および若年者における活性物質の持続放出を伴うカプセルの形態のReminyl(登録商標)の薬物動態学の用量依存性の研究において、両年齢の人々の血漿中Cssは、すべての用量で6日以内に達成された、16または24mg)。 いずれの年齢群においても、平衡状態の薬物動態は、調査された用量範囲(8〜24mg)の用量に直接依存していた。

適応症

Reminyl®は、アルツハイマー型軽度または中等度痴呆の治療に適応しています。 脳循環の慢性障害がある。

禁忌

臭化水素酸ガランタミンまたはこの薬剤の一部である補助物質に対する過敏症;

重度の腎障害(C1クレアチニンが9mL /分未満)の患者 - 使用時のデータが不足しているため。

肝臓の重度の違反。

注意して:全身麻酔; 気管支喘息、COPD; 徐脈、AV遮断、洞結節弱化症候群、不安定狭心症; 心拍数を低下させる薬物(ジゴキシン、ベータ - アドレナリン遮断薬)の併用療法; 胃および十二指腸の消化性潰瘍、胃腸閉塞、胃腸管の手術後の期間; てんかん; 尿路の閉塞、前の膀胱手術後の期間。

妊娠と泌乳

妊婦におけるReminyl®の使用に関する研究は行われていません。

妊娠中の女性には、妊娠可能なリスクが胎児のリスクを上回る場合にのみ、Reminyl®を投与することができます。

Reminyl®が母乳中に排泄されるかどうかは分かっていませんが、授乳中の女性については研究は行われていません。 Reminyl®を受け取った女性は母乳育児を断念すべきです。

副作用

このセクションでは、利用可能な情報の包括的な評価に基づいて、ガランタミン臭化水素酸塩の使用に起因する副作用を提示しています。 場合によっては、臭化水素酸ガランタミンの摂取との因果関係を確実に確立することはできない。 さらに、臨床試験は異なる条件で行われるため、臨床試験における有害事象の発生率を他の薬剤の臨床試験における頻度と直接比較することはできず、臨床実務における有害事象の発生率を反映しない可能性がある。

吐き気と嘔吐 - 最も一般的な有害事象である臨床試験(それぞれ頻度20.7と10.5%)は、薬物の用量を選択したときに観察され、ほとんどの場合1週間未満で続き、主にエピソード的であった。 そのような場合には制吐剤の投与と適切な摂取が最も効果的である。

治療用量におけるReminyl(登録商標)の副作用は、頻度分布および臓器系に与えられる。 副作用の頻度は、非常に頻繁に(≧1/10件)、しばしば(1/100以上1/10未満)頻度(1/1000および1/100症例)、まれに(≧ 1 / 10000,1000例未満)、非常にまれに(1 / 100,000例未満)であった。

免疫系から:まれに - 過敏症。

代謝および栄養障害:しばしば - 食欲不振。 まれな - 脱水。

精神障害:しばしばうつ病、幻覚; まれに - 視覚と聴覚の幻覚。

神経系から:しばしばめまい、頭痛、振戦、失神、閉塞、眠気。 まれに - 味覚異常、過眠症、感覚異常、痙攣。 発作は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、痴呆の治療手段、発作および発作を伴う手段で観察されるクラス効果である。

眼の疾患:まれな - 視力のぼけ。

耳と迷路の側から:まれに - 耳の騒音。

CCCから:しばしば徐脈、血圧の上昇、 まれに - I度、動悸、洞静脈炎、上室性期外収縮、まばたき、血圧を下げるAVブロック。

消化管から:非常に頻繁に - 吐き気、嘔吐; しばしば - 下痢、腹痛、消化不良、胃腸の不快感; まれな - 嘔吐。

肝胆道系疾患:まれに - 肝炎。

皮膚および皮下組織から:まれに - 発汗が増加する; 非常にまれに - スティーブンス・ジョンソン症候群、急性全身性湿疹性膿疱症、多形性紅斑症。

筋骨格系および結合組織から:しばしば筋痙攣; まれに - 筋肉の衰弱。

一般的な違反:しばしば - 疲労、衰弱、倦怠感。

測定値および検査室指標の変更:多くの場合、体重減少。 まれに - 肝臓酵素の活性の増加。

外傷、中毒および操作の合併症:しばしば落ちる、裂傷。

インタラクション

薬力学的相互作用

その本質的な作用機序のために、ガランタミンは他のコリン様薬と同時に使用することはできません。

ガランタミンは、抗コリン作用薬の拮抗薬である。 他のホメオミメティックスと同様に、ガランタミンは、心拍数を低下させる薬物(例えば、ジゴキシンおよびベータ遮断薬)との薬力学的相互作用に参入することができる。

ホロミノミメティックであるため、ガランタミンは、麻酔中に脱分極型の神経筋ブロックを強化することができる(例えば、末梢筋弛緩薬スクスクモニウムブロマイドとして使用する場合)。

薬物動態相互作用

様々な代謝経路および腎排泄が、ガランタミンの排除に関与する。 インビトロ研究は、ガランタミンの代謝における主要な役割が補酵素CYP2D6およびCYP3A4によって果たされることを示している。

胃液の分泌の阻害は、ガランタミンの吸収を損なわない。

ガランタミンの代謝に影響する他の薬剤

補酵素CYP2D6およびCYP3A4の強力な阻害剤である薬物は、ガラクトアミンAUCを増加させることができる。 薬物の反復投与による薬物動態学的研究は、ガランタミンのAUCがケトコナゾールおよびパロキセチンにそれぞれ同時に適用されることにより、30および40%増加することを示した。

補酵素CYP2D6およびCYP3A4の強力な阻害剤である薬物は、ガラクトアミンAUCを増加させることができる。 薬物の反復投与による薬物動態学的研究は、ガランタミンのAUCがケトコナゾールおよびパロキセチンにそれぞれ同時に適用されることにより、30および40%増加することを示した。 CYP3A4酵素の阻害剤でもあるエリスロマイシンと併用すると、ガラクタミンAUCは約10%だけ増加する。 アルツハイマー病患者の薬物動態試験では、アミトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはキニジンなどのCYP2D6酵素の既知の阻害剤との併用で、ガランタミンのクリアランスが約25〜33%減少したことが示されました。

したがって、酵素CYP2D6およびCYP3A4の強力な阻害剤による治療の開始時に、主に悪心および嘔吐のコリン作動性有害事象の頻度が増加する可能性がある。 これらの状況では、特定の患者に対する治療の忍容性に依存して、ガランタミンの維持用量を減少させる必要があるかもしれない。

1日に10mgを2日間、次いで10mgを1日2回、12日間服用したN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)レセプターメマンチンのアンタゴニストは、服用後の平衡状態のガランタミンの薬物動態に影響しなかった1日1回16mgの用量。

ガランタミンが他の薬剤の代謝に及ぼす影響

ガラタミンの治療用量(1日2回12mg)は、ジゴキシンおよびワルファリンの動態に影響しなかった。 ガランタミンは、ワルファリンに起因するPVの増加に影響しなかった。

インビトロ研究は、ガランタミンがヒトシトクロムP450の主な形態を阻害する能力が非常に弱いことを示している。

投与と投与

内部、1日1回(朝)、好ましくは食事中。

初回投与量。 推奨される初回用量は8 mg /日です。

既に有効成分(表)を即時に放出する他の形態のレミニル(登録商標)を服用している患者は、晩に錠剤の形で最後の服用をし、カプセルを1日1回服用することにより、徐放性カプセルの形態でReminyl次の朝に。

1日に2回服用した即時放出性の錠剤の形態のReminyl(登録商標)からReminyl(登録商標)への切り替えは、1日に1回服用される長時間作用性カプセルの形態で、毎日の総投与量は変わらない。

治療中には、十分な量の液体を服用しなければなりません。

補助線量。 初期維持用量は16mg /日であり、患者は少なくとも4週間この用量を摂取すべきである。

維持用量を最大推奨24mg /日まで増加させる問題は、臨床状況、特に達成された効果および耐容性の包括的な評価の後に対処されるべきである。

Reminyl®の急激な回収後(例えば、手術の準備中)、症状は悪化しません。

数日間休憩する場合は、最初の用量のReminyl®を服用してから、前の維持用量に上のスキームに従って用量を増やしてください。

子供。 小児におけるReminyl®の使用には大きな経験はありません。

肝臓および腎臓疾患の患者。 中等度から重度の肝臓障害を有する患者において、血漿ガランタミン濃度は、そのような病変のない患者におけるよりも高くなり得る。 肝機能の中程度の障害を有する患者では、最初の投与量(薬物動態学的データに基づく)は、1日おきに1日1回8mgであるべきであり、少なくとも1週間は午前中に投与するべきである。 その後、患者は1日1回8mgを少なくとも4週間服用することができます。 1日量は16mgを超えてはならない。

肝機能の重篤な障害(Child-Pughスケールで> 9)のある患者は、Reminyl®を推奨しません。

重度の腎障害(Clクレアチニン<9mL /分)の患者は、(データ不足のため)推奨されません。

C1クレアチニンを有する患者では、9ml /分を超える用量を調整する必要はない。

併用療法。 患者が補酵素CYP2D6またはCYP3A4の強力な阻害剤を受けた場合、Reminyl®の用量を減らす必要があるかもしれません。

過剰摂取

症状:ガランタミンの重度の過剰投与の客観的症状および主観的症状は、他のコリン作用薬の過剰投与における同様の症状に類似すると推定される。 主に、中枢神経系、副交感神経系および神経筋シナプスからの毒性作用がある。 筋肉の衰弱や束縛に加えて、重度の悪心、嘔吐、腹部の痙攣、唾液分泌の増加、涙液漏れ、尿糞便失禁、重度の発汗、徐脈、血圧低下、虚脱などのコリン作動性の危機の症状の一部または全部が観察されると痙攣。 気管支粘膜の過分泌過多と組み合わせた筋肉衰弱は、気道の致死的閉塞を引き起こすことがある。

市販後の管理報告では、双方向紡錘心室性頻脈の発症、QT間隔の延長、短期間の意識喪失を伴う心室性頻拍、1日当たりReminyl®32mgの無作為摂取が記載されています。

治療:他の薬物の過量投与と同様に、通常の支援策を実施する必要があります。 重篤な症例では、アトロピンなどの抗コリン作用薬を一般解毒薬として使用することができます。最初は、0.5-1mgのIVを導入することが推奨され、その後の用量の頻度および大きさは、患者の臨床状態の動態に依存する。

過剰投与管理戦略は絶えず改善されているため、ガランタミン過剰摂取の治療に関する最新の推奨事項については、最寄りの毒物治療センターに連絡する必要があります。

特別な指示

他のタイプの認知症または他の記憶障害のためのReminyl(R)の使用

他のタイプの認知症および他のタイプの記憶障害を有する患者におけるReminyl(登録商標)の肯定的な効果は実証されていない。

軽度認知障害(SCN)患者の安全性

Reminyl®は、軽度認知障害(SCN)の患者、すなわち年齢および教育の期待レベルを上回る孤立性記憶障害を有するが、アルツハイマー病の基準を満たさない患者のためのものではない。

SCN患者の2年に2回の研究では、薬物の有効性は明らかにされなかった。 様々な有害反応からの死亡率が(プラセボと比較して)高かった(約半数のケースがCCCの反応に関連する)。 二重盲検期間の完了前に治療を中止した患者のかなりの割合から得られたデータを考慮すると、Reminyl®を投与された患者では、死亡リスクが時間とともに増加するとは考えられません。 プラセボ群のうち、ガランタミン群よりも多くの患者が死亡前に治療を中断し、これは最初に記録された死亡率の差を説明することができた。

SKN研究の結果は、アルツハイマー病の研究結果とは異なる。 アルツハイマー病(n = 4614)のプールされた研究では、プラセボ群の死亡率は、Reminyl(登録商標)で治療した群よりも高かった。

アルツハイマー病の現在のガイドラインに従って診断を行うべきである。 治療は医師の監督下で行われるべきであり、介護者が薬物の一定した摂取を保証できる場合にのみ開始することができる。

体重管理

アルツハイマー病の患者は体重を減らす。 ガランタミンを含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療は、そのような患者の体重の減少を伴うので、治療中に体重の変化を監視することが必要である。

重度の皮膚反応

Reminyl®を服用している患者では、重度の皮膚反応(Stevens-Johnson症候群および急性全身性湿疹性膿疱症)の出現が観察された。 重度の皮膚反応の徴候や、皮膚発疹の最初の出現時にReminyl®の使用を中止する必要性について、患者に知らせることが推奨されます。

他のコリン様様と同様に、以下の条件では注意が必要です。

心臓疾患:薬理作用のために、ホリノミメキは心臓からの不快な影響(例えば、徐脈)を引き起こすことがある。 このような影響の結果は、洞結節弱化症候群および他の上室性伝導障害を伴う患者において、ジゴキシンまたはベータ遮断薬などの心拍数低下薬を同時に受ける患者ならびに電解質障害を有する患者において最も重篤であり得る、高カリウム血症、低カリウム血症)。

心血管疾患の患者にガランタミンを使用する場合は注意が必要です。 急性心房細動、II度以上のAV遮断、慢性心不全(特にNYHA分類によるIII-IV機能分類)の心筋梗塞後の期間。

remineralによる治療には、かすかで稀にしか表現されていない徐脈が伴った。 不安定狭心症では注意して使用してください。

胃腸疾患:消化性潰瘍の発症のリスクが高い患者、例えば潰瘍の既往歴があるか、または潰瘍の既往歴がある患者では、 NSAIDs(非ステロイド性抗炎症薬)を服用する場合、関連する症状をモニターする必要があります。 しかし、臨床研究では、プラセボを投与された患者と比較して、Reminyl(登録商標)を受けている患者の増加、消化性潰瘍および消化管出血の発生率が明らかになっていないことに留意すべきである。 Reminyl®は、消化管閉塞の患者、および最近消化器手術を受けた患者には推奨されません。

神経学的疾患:Reminyl(登録商標)を使用すると、痙攣が観察された。 しかし、痙攣活動はアルツハイマー病そのものの症状である可能性があることを忘れてはならない。 まれに、コリン作動性トーンの増加は、パーキンソン病の経過を悪化させる可能性があります。 プラセボ対照研究のプールされたデータを分析したところ、ガランタミン治療を受けたアルツハイマー痴呆患者では、脳血管障害はほとんど観察されなかった。 これは、脳血管病変を有する患者においてガランタミンを使用する場合に考慮されるべきである。

肺疾患:コルミミメティック活性のため、Reminyl®は、重度の気管支喘息、COPD、または急性肺感染症に罹患している患者には注意して使用する必要があります。

泌尿生殖器疾患:尿路閉塞の患者、最近膀胱手術を受けた患者には、Reminyl®は推奨されません。

外科的および医療的処置:ホロミノミメティックであるガランタミンは、特に偽コレステロール欠乏症を伴う麻酔中

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