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投与形態:皮下投与用溶液の調製のための粉末

活性物質: Romiplostimum

ATX

B02BX04 Romiplostim

薬理学的グループ:

抗出血性の手段[凝固剤(血液凝固因子を含む)、止血剤]

病因分類(ICD-10)は、

D69.3特発性血小板減少性紫斑病:ヴェルホフ病; 特発性自己免疫性血小板減少症; 成人の特発性血小板減少性紫斑病; 成人における特発性血小板減少性紫斑病; 免疫特発性血小板減少性紫斑病; 免疫性血小板減少症; 血小板減少性紫斑病患者における出血; エバンス症候群; 血小板減少性紫斑病; 免疫原性の血小板減少症; 慢性特発性血小板減少性紫斑病; 本態性血小板減少症; 妊娠中の自己免疫性血小板減少性紫斑病; 輸血後の紫斑病

組成および放出形態

皮下投与のための注射溶液の調製のための粉末1fl。

Romiplostim 250 mcg; 500μg

補助物質:マンニトール(E421); スクロース; L-ヒスチジン; ポリソルベート20; 塩酸(pH調整用)

エラストマープラグを備えたガラスバイアルには、アルミニウムキャップと破損可能なポリプロピレンキャップがあります。 平面セルパック1ボトルでは、 段ボール1パッケージのパック。

剤形の説明

白色凍結乾燥物。

再構成された薬物:実質的に含有物を含まない、透明で無色の液体。

特性

Romiplostimは、Escherichia coli(大腸菌)株を用いた組換えDNA技術によって産生される。

薬理学的効果

作用様式 - 血栓形成を刺激する。

薬力学

Romiplostimは、トロンボポエチン(TPO)(cMplとしても知られている)の受容体に結合し、血小板形成の増加を誘導することにより、細胞内転写のシグナル伝達および活性化に関与するFc-ペプチジル化タンパク質(ペプチド抗体)である。 ペプチド抗体分子は、各一本鎖サブユニットがC末端の共有結合によって2つのTPO受容体結合断片を含むペプチド鎖に連結されているヒトIgG1免疫グロブリンのFc断片からなる。

ロミプロスムのアミノ酸配列は、内因性TPOのアミノ酸配列と相同ではない。 前臨床および臨床研究では、Romiplostimに対する抗体の内因性TPOとの交差反応はなかった。

臨床効果

Romiplostimaの有効性と安全性は、最長3年間の治療期間で評価された。 臨床試験では、Romiplostimによる治療は、血小板数の用量依存的増加をもたらした。 血小板数に対する最大効果に達する時間は約10〜14日であり、用量に依存しなかった。 ITP患者でRomiplostimを1〜10μg/ kgの単回投与した後、血小板数のピークは最初の血小板数の1.3〜14.9倍で2〜3週間であった。 すべての患者の治療に対する反応は異なっていた。 1〜3μg/ kgの用量範囲でRomiplostimから6週間以内に投与されたITP患者の大部分において、血小板数は50〜450・109 / Lの範囲で変化した。臨床試験でRomiplotを受けた271例のITP患者のうち、 65歳以上で55歳(20%)、75歳以上で27歳(10%)でした。 プラセボ対照試験では、高齢者と若年患者の間で安全性と有効性に差は認められなかった。

基本的プラセボ対照研究の結果

Romiplostimの安全性と有効性は、試験に参加し、ITP患者群の全スペクトルを代表する前に少なくとも1つの治療コースを受けた成人患者の2つのプラセボ対照二重盲検試験で評価した。 両方の研究は同様の設計で行われた。 患者(18歳以上)を2:1の割合で無作為化し、それぞれRomiblastim1μg/ kgまたはプラセボの開始用量を受けた。 24週間、1回の注射を毎週行った。 用量は、血小板の数を維持するように調整した(50から200・109 / l)。 両方の研究において、有効性は、血小板数の持続的な増加が達成された患者の数の増加によって決定された。 脾臓摘除術を受けた患者の平均週1回の投与量は、脾臓を維持した患者で3μg/ kg、2μg/ kgであった。 両方の研究において、romiplostimを投与された患者のかなり大きな割合が、プラセボを投与された患者と比較して血小板数の増加の形で持続的な応答を示した。 プラセボ対照試験では、ロプリプロストムの最初の4週間後、6カ月間の治療期間中、50〜70%の患者で血小板数が50・109 / Lに維持された。 6ヶ月の治療期間中のプラセボ群では、0-7%の患者のみが血小板数の増加を認めた。 両方の研究において、確立されたスキームに従って既にITPの治療を受けている患者は、試験期間(コルチコステロイド、ダナゾールおよび/またはアザチオプリン)にわたってこれらの薬物を使用し続けた。 研究開始当初、脾臓保存患者21人および脾臓摘出患者18人がITP(主にコルチコステロイド)の治療のための治療を受けた。 Romiplostimを受けた脾臓切除術後の全患者(100%)において、治療終了時のITP治療の標準治療を廃止することが可能であったのに対し、患者の17%と比較してコルチコステロイドの投与量を25%プラシーボを受ける。 Romiplostimを受けた保存脾臓患者の73%において、25%以上の用量の減少が可能であり、または治療終了時のITP治療の標準治療の中止でさえ、プラセボを受けた患者の50%と比較して。

出血の場合

ITP治療の臨床プログラムを通して、出血の症例と血小板の数との間には逆の関係があった。 臨床的に有意な出血(3度以上)のすべての症例が、血小板レベル<30・109 / Lで生じた。出血の2度以上のすべての症例が血小板レベル<50・109 / lで生じた。 Enpletまたはプラセボを投与された患者の出血の観察されたすべての症例の間に統計的に有意な差はなかった。

2つのプラセボ対照試験では、9人の患者が出血を経験したが、重症と考えられた(5 [6.0%] Romiplostim、4 [9.8%]プラセボ、相対リスク[Romiplostim /プラセボ] = 0.59,95%Confidence interval = [0 、15; 2,31])。 Romiplostimを受けた患者の15%およびプラセボを受けている患者の34%(相対リスク; [Romiplotim /プラセボ] = 0.35; 95%信頼区間= [0.14; 0.85])において、2級以上の出血が認められた。

薬物動態

Romiplostimの薬物動態は、血小板および巨核球のような他の血小板細胞の表面に位置するトロンボポエチン(TPO)の受容体によるものであろう、薬物の標的媒介分布に基づく。

吸引

SC投与後、特発性(血圧)血小板減少性紫斑病(ITP)患者の血漿中Rommoplasm Cmax 3〜15μg/ kgが7〜50時間後(平均して14時間後)に観察された。 血漿中の薬物の濃度は、異なる患者で異なり、処方された用量と相関しなかった。 血漿中のRomiplostimaの濃度は、おそらく、血小板の数をフィードバックします。

分布

IV注射後の健康なボランティアにおけるRomiplostimaの分布量は、122から非線形に減少する。 0.3の静脈内投与で78.8〜48.2ml / kg; 1.0および10μg/ kgであった。 このような分布容積の非直線的減少は、Romiplostim(巨核球および血小板の受容体)の標的介在結合に対応し、高用量で飽和し得る。

排泄

ITP患者のT1 / 2 Romiplostimaは1〜34日(平均、3.5日)で変化する。 血漿からのRomiplostimaの除去は、血小板上のTPO受容体の発現に部分的に依存する。 投与された用量の結果として、血小板の数が多い患者では、血漿濃度が低く、その逆も検出される。 ITP患者を対象とした別の研究では、Romiplostim(3μg/ kg)の週6回投与の6週間後に累積は観察されなかった。

特別な患者グループ

腎不全および肝不全の患者におけるRomiplostimaの薬物動態についての研究はない。 おそらく、Romiplostimaの薬物動態は、臨床的に有意な程度に年齢、体重および性別に依存しない。

Nプレートの表示

他のタイプの治療(例えば、GCS、免疫グロブリン)に耐性の脾摘出後の成人患者における慢性特発性(免疫性)血小板減少性紫斑病。

セラピストは、脾臓摘出の禁忌を伴って脾臓を保存した患者でセカンドライン治療として使用することができます。

禁忌

活性物質、任意の賦形剤または大腸菌タンパク質に対する過敏症。

妊娠および授乳期における適用

妊娠中のRomiplostimaの使用に関する臨床データは欠けている。 特に動物実験では、経胎盤通過とラット胎児の血小板数の増加が認められた。 人間に対する潜在的なリスクは不明である。

Romiplostimは絶対的な必要性を除いて、妊娠中は使用しないでください。

Romiplostimの母乳への浸透に関するデータはありません。 それにもかかわらず、これは可能であり、幼児のリスクを排除することはできません。

赤ちゃんの母乳育児のメリットと母親のRomiplostim治療の利点を考慮すると、母乳育児の継続/中止、romiplothymによる治療の継続/中止が決定されます。

副作用

Romiplast群の患者における望ましくない反応の症例の総数は、Romiplastを4対照および5対照臨床試験で受けたITPを有するすべての成人患者のデータ分析に基づいて、91.5%(248/271)であった。 これらの研究におけるロムプラスステムの平均暴露時間は50週間であった。 以下の表に列挙された望ましくない反応は、研究者によれば、投与される治療に関連し、頻度> 1%の症例(n = 271)で観察された。 発生頻度は、非常に頻繁に(≧1/10)、頻繁に(≧1 / 100- <1/10)と定義される。 望ましくない反応は、MedDRA(Medical Regulatory Dictionary)の観点から、臓器系の各クラスにおける発症率の低下の順に提示される。

器官系のクラスよくしばしば
血液とリンパ系の部分骨髄の変化*血小板減少症*
精神の側から不眠症
神経系から頭痛めまい感覚異常片頭痛
船舶Hyperemia
呼吸器系の部分では、胸部および縦隔の器官肺塞栓症
胃腸管から吐き気下痢腹痛消化不良便秘
皮膚および皮下組織からかゆみ胚芽発疹
筋骨格系および結合組織から関節痛筋痛の四肢の痛み筋肉のけいれん腰痛骨の痛み
全体としての体の部分と局所反応疲労性注射部位の発赤注射部位の痛み末梢浮腫インフルエンザ様症候群痛み

アステニア

寒気

注射部位の血腫

注射部位でのシール

傷害、中毒および手続き上の合併症損傷

*特別な指示を参照してください

さらに、以下に列挙する望ましくない反応は、投与されている治療を受けている医師の調査によっても関連していた。

血小板増加症

Romiplostを受けた4人のコントロールおよび5人のコントロールされていない臨床試験において、ITPを有するすべての成人患者のデータ分析に基づいて、3例の血小板増加症(n = 271)が記録された。 3人の患者のすべては、血小板数の増加のために臨床的な結果を示さなかった。

治療中止後の血小板減少症

Romiplostを受けた4人のコントロールおよび5人のコントロールされていない臨床試験において、ITPを受けたすべての成人患者のデータ分析に基づいて、処置終了後の血小板減少症の4例が記録された.n = 271。

骨髄におけるレチクリン濃度の増加

臨床試験では、271人の患者のうち4人において、ロムリプスチムによる治療が、骨髄中にレチクリンが沈着することにより中止された。 6人の患者において、骨髄生検でレチクリンが検出された。

免疫原性

臨床研究では、ロムリプスチムに対する抗体を決定した。

537例の成人患者において、RomiplotimusおよびTPOに対する抗体を用いたITPの臨床試験では、Romiplostimに対する中和抗体陽性が2件(0.4%)であった。 両方の研究は、薬物の終わりから4ヶ月後の鞭毛虫に対する抗体の中和に関して陰性の結果を与えた。 以前に存在したRomiplotimusおよびTPOに対する抗体のレベルは、それぞれ8.0および5.0%であった。

すべての治療用タンパク質と同様に、romiplostimは潜在的な免疫原性を有する。 中和抗体の生成が疑われる場合は、ロシア連邦の公式の代理店に抗体の分析を依頼する必要があります。

自発的報告による望ましくない反応(臨床試験では報告されていない)

自発的な報告による有害反応の頻度は推定できません(頻度は不明です)。 自発的な報告からの有害反応には、血管系の障害、すなわち赤血球痛が含まれる。

インタラクション

他の薬剤との相互作用については研究されていない。

Romiplostimと血漿タンパク質との結合に伴って発生する可能性のある調製物との可能な相互作用は不明である。

臨床試験中にRomiplostimと組み合わせてITPを治療するために使用される薬物には、SCS、ダナゾールおよび/またはアザチオプリン、静脈内免疫グロブリン(IVIG)および抗D免疫グロブリンが含まれる。 推奨範囲を超えて血小板数の増加を防ぐために、ITP治療のための他の薬物との同時投与を伴う血小板数の制御が必要である。

romiplostimでこれらの薬物を使用している間、GCS、ダナゾールおよびアザチオプリンの使用を減らすかまたは中止することができる。 推奨レベル以下の血小板数の減少を防ぐために、ITP治療のための他の薬物の減少または排除を伴う血小板の数の制御が必要である。

投与と投与

治療は、血液学的患者の治療に経験を有する医師の監督下で行わなければならない。

セラピストは皮下注射として1週間に1回投与すべきである。

Romiplostimaの初期投与量は1μg/ kg体重である。

投与量の計算:

最初またはそれ以降の毎週の用量体重*単位kg(単位:μg/ kg)=個々の投与量(単位:μg)

投与量 - 投与量はμg×1 ml / 500μg=投与量(ml)

例:75kgの体重を有する患者には、1μg/ kgのRomiplostimが処方される。

個々の患者の用量= 75kg×1μg=75μg。

従って、注射用薬剤栄養液の溶液量=75μg×1ml /500μg= 0.15ml

*治療開始時にRomiplostimの投与量を計算する場合、計算は常に体重に基づいて行う必要があります。 その後の用量補正は、専ら血小板数の変化に基づいて行い、投与量を1μg増加させるべきである(下記の表を参照)。

線量選択

ロプリプロストームの週1回の投与量は、患者の血小板数が50・109 / Lに達するまで1μg/ kg体重で増やすべきである。血小板数は安定した量に達するまで毎週評価するべきである(≧50・109 / L用量調整なしで少なくとも4週間)。 将来、血小板の数は月単位で評価されるべきである。 10mcg / kgの最大週用量を超えないようにしてください。

用量は次のように調整する必要があります:

血小板の数

(×109 / L)線量の補正

<50週あたりの用量を1 mcg / kg増加させる

> 200

2週間連続で週1回の投与量を1 mcg / kg減らす

> 400薬物を処方しないで、毎週血小板の数を評価し続ける。

血小板数が<200・109 / Lに減少した後、1週間に1μg/ kg

Romiplotomeを推奨用量で治療したときに、治療への反応が失敗した場合、または安定した血小板の維持が不可能な場合は、応答喪失の原因を明らかにする必要があります。

治療の中断

血小板数が最大用量10μg/ kgで4週間のロムプラスステムの後に臨床的に有意な出血を予防するのに十分なレベルまで上昇しない場合、ロムプラストミンによる治療を中止するべきである。 患者の定期的な臨床検査が必要であり、医師は個々の基準で継続的な治療を決定しなければならない。 治療の中止後、血小板減少症の再発が可能である。

適用モード

粉末を希釈した後、注入可能な溶液を注入すべきである。 注入量は非常に小さくてもよい。 0.01 mlの区画を有する注射器を使用する。

高齢(65歳以上)の患者は、

一般的に、65歳未満および65歳以上の患者群において、有効性および安全性に差はなかった。 これらのデータに基づいて高齢患者のための用量調整が必要でないという事実にもかかわらず、それらを治療する際には注意が必要である。 これは、現時点で少数の高齢患者が臨床試験に参加したことによるものである。

小児および青年(18歳未満)

安全性と有効性に関するデータが不十分なため、18歳未満の小児には推奨されません。 このグループでは、データが不足しているため、投与に関する推奨事項を作成することはできません。

肝臓および腎不全

この患者群では、制御された臨床試験は存在しなかった。 このような患者では、エンデットと一緒に使用するように注意してください。

溶液の調製

製品は滅菌調製物であり、保存料または安定剤を含まず、溶液の調製直後に使用することを意図している。 セラピストは適切な掃除規則に従って植え付けてください。

s / c注射用溶液の調製のための粉末である250mcgのエンベロープは、0.5mlの容量を得るために注射用の滅菌水0.72ml中に希釈すべきである。 各バイアルには250μg/ 0.5mlの濃度の溶液を確保するのに十分な量のRomiplostimが含まれています。

投与用溶液の調製のための粉末である500マイクログラムを1.2mlの注射用滅菌水で希釈して、1mlの容量を得るべきである。 各バイアルには500μg/ mlの濃度の溶液を保証するのに十分な量のRomiplostimが含まれています。

薬物を希釈するために塩化ナトリウムまたは静菌水を使用しないでください。

バイアルに注射用水を注入する必要があります。 ボトルを軽く回転させて内容物を溶解させることができる。 ボトルは振動したり、内容物と激しく混合しないでください。 通常、薬剤のエンペルの溶解には2分以下がかかります。 完成した溶液は透明で無色でなければならない。 使用する前に、異物や溶液の色がないことを目で確認する必要があります。 着色した溶液や異物を含む溶液は使用しないでください。

未使用の製品または廃棄物は、要件に従って廃棄する必要があります。

薬学的適合性に関する研究がない場合、この調製物は、上記のものを除いて、他の溶媒で希釈してはならない。

過剰摂取

500μg/ kgの用量でRomiplostimを繰り返し投与した後(1000μg/ kgの単回投与を受けたラットでは、10μg/ kgの最大臨床用量をそれぞれ100回または50回超える)、望ましくない反応が観察された。

過剰摂取の場合、血小板の数が増加し、血栓塞栓合併症を引き起こす可能性があります。 血小板の数が急激に増加する場合は、薬物の栄養素を止め、血小板のレベルを注意深く監視する必要があります。 薬剤のリニューアルは、投与方法および用量の推奨事項に従ってのみ可能である。

特別な指示

以下の特別な注意事項および注意事項は、TPOに対する受容体刺激剤の薬理学的作用の結果として観察された、または起こりうる事象に基づいている。

再発性血小板減少症および治療中止後の出血

Romiplostimaの廃止後、再発性血小板減少症が可能である。 ロミプストタイムの廃止が抗凝固剤または抗血小板剤のバックグラウンドに対して起こる場合、出血のリスクが増大する。 血小板数の減少をタイムリーに検出し、Romiplostimaの廃止後の出血を防ぐために、患者を注意深く監視する必要があります。 Romiplotomyによる治療を中止する場合は、現在の治療ガイドラインに従ってITPの治療を再開することをお勧めします。 追加の医療目的には、抗凝血剤および/または抗凝集剤の廃止または血栓塊の輸血が含まれ得る。

骨髄におけるレチクリンの増加

骨髄中のレチクリン濃度の増加は、TPO受容体の刺激の結果と考えられ、これは、その後、サイトカインの放出に寄与する骨髄中の巨核球の数を増加させる。 レチクリンの濃度の増加は末梢血細胞の形態学的変化によって疑われ、骨髄生検によって決定される。 従って、Romiplotomeによる治療の前および間に、末梢血の塗抹標本を調べ、血球数を数えることが推奨される。 有効性の喪失または患者の末梢血塗抹標本における病理学の検出の場合、ロムプリムムを取り消し、身体検査を行い、レチキュリンに染色された骨髄生検を行う問題を考慮する必要がある。

可能であれば、生検結果を以前の結果と比較すべきである。 有効性が持続し、末梢血塗抹標本において病理が観察される場合、医師は、骨髄生検を行う決定を含む適切な臨床評価を行うべきである。 ロミプラストのリスク/便益比を決定し、ITPの代替療法を処方する可能性を再評価することも必要である。

血栓性/血栓塞栓性合併症

標準を超える血小板の数は、血栓性/血栓塞栓性合併症の発生の理論上の危険因子である。 臨床試験で観察された血栓性/血栓塞栓性合併症の数はロムリプスチムおよびプラセボで同じであり、これらの合併症と血小板数の増加との関係は確立されていなかった。 用量調整のガイドラインに従ってください。

造血系または骨髄異形成症候群(MPS)の既存の悪性疾患の進行は、

TPO受容体刺激因子は、造血前駆細胞の増殖、分化および血小板産生をもたらす増殖因子である。 TPO受容体は、骨髄細胞の表面上に主に位置する。 TPO受容体の刺激薬が造血系またはMDSの既存の悪性疾患の進行を刺激するという理論的なリスクがある。

臨床試験を超えて、MDSやITP以外の原因による血小板減少症の治療にromiplostimを使用しないでください。 MDSに関連した血小板減少症やITP以外の原因のグループでは、Romiplostimaのリスク/便益関係は定義されていません。 MDS Romiplasm患者の治療の比較非公開臨床試験では、急性骨髄性白血病(OMJI)への進行のケースが観察されたが、この病理はMDSの予想される結果であり、ロミプロスムとの関係は確立されていない。 さらに、この研究では、芽細胞の一過性増殖の場合があった。 芽細胞の一時的な増加は可逆的であり、Romiplostimの廃止後に消失した。 白血病芽細胞と正常な芽球とを区別することは不可能であるため、この事実はAMLの進行を確認しない。

romiplostim療法への反応の欠如

Romiplostimでの治療で、治療に対する応答が失われたり、安定した血小板を推奨用量で維持できない場合は、免疫原性や骨髄中のレチクリン濃度の上昇などの原因因子を確立する必要があります。

赤血球と白血球に対するRomiplostimの効果

ラットおよびサルにおける薬物毒性の前臨床試験では血球の赤色(減少)および白色(増&#

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