使用のための指示：コージェネイトFS

投与形態：静脈内投与用溶液の調製のための凍結乾燥物

活性物質：オクトコガムアルファ

ATX

B02BD02凝固因子VIII

薬理学的グループ：

止血剤[凝固剤（血液凝固因子を含む）、止血剤]

病因分類（ICD-10）は、

D66遺伝性因子VIII欠損：第VIII因子の先天性機能不全 ; 血友病; 血友病A; 血友病の古典; 血液中の抗血友病因子の不足VIII; 凝固因子VIIIの欠乏; 血友病Aの阻害型; 血友病Aでの出血; 遺伝性血友病; 抗血友病第VIII因子の遺伝的異常; 失敗要因VIII; 凝固因子VIIIの不十分; 獲得血友病; 凝固障害は遺伝性である

組成

静脈内投与のための溶液の調製のための凍結乾燥物1バイアル。

活性物質：オクトコガルアルファ（抗血友病（組換え）凝固第VIII因子）250IU; 500IU; 1000IU; 2000 IU

凝固第VIII因子のWHO基準によれば、1つのMEは、1mlの新鮮なヒト血漿プール中に見出される抗血友病因子（AGF）のレベルにほぼ等しい

補助物質：スクロース; ヒスチジン; グリシン; 塩化ナトリウム; 塩化カルシウム; ポリソルベート80

剤形の説明

凍結乾燥物：黄色がかった色合いの白色の白色。

調製溶液：無色からわずかに黄色の色の透明な液体。

薬理学的効果

動作モード - 止血。

薬力学

Kogenate（登録商標）FSは、組換えDNA技術を用いて製造された滅菌された、安定した、精製された非発熱性乾燥濃縮物である。

Kogenate®FSは、古典的な血友病（血友病A）の治療に使用され、ヒト血液凝固第VIII因子（FVIII）遺伝子が導入されたベビーハムスター腎臓（BHK）細胞によって産生される。細胞培養培地は、ヒト血漿タンパク質（HPPS）および組換えインスリンの溶液を含有するが、動物由来のタンパク質を含有しない。 Kogenate®FSは、80 kDの分子量を持つペプチドと90 kDの分子量を持つ様々な拡張サブユニットを含む、いくつかのペプチドからなる高度に精製された糖タンパク質です。 これは、ヒト血漿から得られた第VIII因子と同じ生物学的活性を有する。

精製プロセスには、イオン交換クロマトグラフィー、モノクローナル抗体によるイムノアフィニティークロマトグラフィー、ならびに組換え第VIII因子を精製し、汚染物質を除去するために設計された他のクロマトグラフィーステップに加えて、有効な溶媒/界面活性剤によるウイルス不活性化ステップが含まれる。

さらに、クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）剤およびCJD変異体のモデルと考えられた透過性海綿状脳症（TGE）の実験薬剤の感染力を低下させる能力について、製造プロセスを調べた。 Kogenate（登録商標）FSの製造プロセスにおける供給原料の製造および調製の多くの別個の段階が、この実験モデルの薬剤の感染力を低下させることが示された。 TEG感染性を低下させる工程は、ヒト血漿タンパク質（6.0log10）の溶液中の画分II + IIIおよび陰イオン交換クロマトグラフィー（3.6log10）を分割する工程を含んでいた。 これらの研究は、CJES / CJE変異体の低程度の感染性が出発物質中に存在する場合には排除されるという合理的な保証を提供する。

はじめにKogenate®FSは、血漿中の第VIII因子含量の増加をもたらし、血友病A患者の凝固障害を一時的に排除します（遺伝的出血、特定の血漿タンパク質VIII凝固因子の不十分な活性を特徴とする）。

各Kogenate®FSボトルには、ラベルに記載されている国際単位（ME）の組換え第VIII因子が含まれています。 1IUは、ヒトVIIIの血液凝固因子のためのWHO標準によれば、新鮮なヒト血漿のプール1ml中の第VIII因子の活性レベルにほぼ等しい。

薬物動態

注入後10分で測定した第VIII因子活性の平均回復率は、Kogenate（登録商標）FSにおいて2.1±0.3％/ IU / kgであった。

スクロース含有組換え第VIII因子（rFVIII-FS）の平均生物学的T1 / 2は約13時間であり、ヒト血漿由来のT1 / 2抗血友病因子（AHF）と同様であった。 Kogenate FSはAPTTVを短縮しました。 rFVIII-FS因子およびそのT1 / 2の活性の回復は、この調製物単独での24週間の処置後も変化しなかった。これは、効力の保存および第VIII因子に対する抗体の形成の欠如を示す。 37人の患者（rFVIII-FSでの24週間の治療後）のrFVIII-FS用量の投与の10分後に測定した第VIII因子活性の平均回復率は2.1％/ IU / kgであり、回復と差はなかったベースライン時、および4および12週間の治療後に決定された第VIII因子活性の因子。

コージェネイトFSの表示

血友病における出血症状の予防と治療A.

禁忌

薬物の成分に対する既知の過敏症またはアレルギー反応;

マウスまたはハムスターのタンパク質に対する既知の過敏症。

気をつけて

文献では、動脈性低血圧、蕁麻疹および胸部緊張の症例が、抗血友病性因子濃縮物で処置された患者の過敏反応と関連して記載されている。 重篤なアナフィラキシー反応の進行に伴い、エピネフリンおよび酸素などの蘇生の即時緊急治療が必要とされている。

妊娠と母乳育児の応用

動物における生殖機能に対するKogenate（登録商標）FSの効果の研究は行われていない。 妊婦に薬剤を投与した場合、または再現性に悪影響を与える場合、Kogenate®FSが胎児に害を及ぼすことがあるかどうかも知られていません。 妊娠中および授乳中、Kogenate®FSは絶対適応症の存在下でのみ使用してください。

副作用

Kogenate®FSの投与に対する最も一般的な副作用は、第VIII因子を中和する抗体（主に第VIII因子の治療を受けていないか、最小限の治療を受けた患者）の形成であった。

副作用の発生率は以下のように分類されます：非常に頻繁に - ≧1/10（≧10％）。 多くの場合、≧1/100、<1/10（≧1％、<10％）。 まれに1/1000以上1/100未満（≧0.1％、<1％）、まれに1/10000以上1/1000未満（≧0.01％、<0.1％）。 未知の頻度は、マーケティング後の観察中に検出された望ましくない影響について示されているため、確実に頻度を推定したり、薬を服用して因果関係を確立することはできません。

血液およびリンパ系の部分：第VIII因子の阻害。 非常に頻繁に、これは第VIII因子の治療を受けていなかった患者、または治療が最小であった患者に見られた。 頻度が低い - 第VIII因子の調製を以前に受けた患者で検出された。

一般的な病理学および注射部位の変化：しばしば、注射部位での反応; 頻度不明 - 輸液中の発熱反応。

免疫系から：しばしば - 過敏症（蕁麻疹、かゆみ、発疹を含む）の皮膚反応; 頻度不明 - 全身過敏反応（アナフィラキシー反応、悪心、異常な血圧、めまいなど）。

神経系の側から：頻度は不明です - 不快感（口の中の珍しい味）。

インタラクション

それは知られていません。

投与と投与

IV、特別な付属装置を使用します。 各Kogenate（登録商標）FSボトルは、ワンステップ分析法で示される、ME中の組換え第VIII因子の活性レベルをラベル上に含有する。 調製後、溶液を3時間以内に導入しなければならない。 導入の際は、同封のシステムを使用することを推奨します。

治療の有効性を評価するための一般的なアプローチ

以下の投与量は、一般的な指針として与えられる。 止血を回復させるのに必要なKogenate®FSの用量は、患者のニーズ、赤字の重篤度、出血の強さ、阻害剤の存在および第VIII因子の所望のレベルに応じて、個別に選択すべきであることを強調すべきである。 第VIII因子のレベルを決定する分析を通じて治療の経過を監視することがしばしば必要である。 第VIII因子の臨床効果は、治療の有効性を評価する上で最も重要である。 満足のいく臨床結果を達成するためには、算出したより高い用量の第VIII因子が必要とされ得る。 計算した投与量の投与後に、第VIII因子の予想濃度が達成できない場合、または出血を抑制できる場合、第VIII因子に対する循環阻害剤が疑われるべきである。 その存在および量（力価）は、適切な実験室試験によって確認されるべきである。 インヒビターの存在下では、異なる患者における第VIII因子の必要量は有意に変動し、最適な治療レジメンは臨床的応答のみに基づいて決定される。

低力価インヒビター（<10ベータゼダ単位）を有するいくつかの患者は、力価インヒビターの予想外の増加なしに第VIII因子の製剤でうまく治療することができる。 適切な応答を確保するためには、第VIII因子のレベルおよび治療に対する臨床的応答を確認する必要がある。 第VIII因子および/またはより高い阻害剤力価での治療に対する既往の応答を有する患者は、第IX因子複合体濃厚物、抗血友病因子（ブタ）、組換え第VIIa因子、または抗 - 阻害性凝固物複合体。

投与量の計算

インビボでの第VIII因子レベルの増加率は、体重kg（IU / kg）当たり2％/ IU / kgの抗血友病因子（組換え）のCohenate（登録商標）PSの用量を掛けることによって評価することができる。 この計算方法は、血漿由来および組換えAGF-7-9産物の使用に関する臨床データに基づいており、以下の例に示されている：

第VIII因子の予想増加％=（投与したユニットの数×2％/ IU / kg）：体重（kg）

成人70kgの線量の計算例：（1400IU×2％/ IU / kg）：70kg = 40％

または：

必要用量（IU）=（体重（kg）×第VIII因子の所望の％増加）：2％/ IU / kg

体重が15kgの子供のための線量の計算例：（15kg×100％）：2％/ IU / kg = 750IUが必要

完全な止血を達成するのに必要な用量は、出血性エピソードのタイプおよび重症度によって決定され、以下の一般的な推奨事項に従う：

防止

出血を防ぐために、AGFの濃縮物を定期的に投与することもできる。

薬物の投与、その投与および薬物投与のためのシステムによるすべての操作は、十分な注意を払って行わなければならない。 ボトル用アダプター付きKogenate FSは、溶液の調製中に針で穿刺することによるけがを防ぐことができる針無しシステムです。 血液で汚染された針によって皮膚が傷つけられた場合、様々な感染のウイルスが感染する可能性があります。 HIV（エイズ）と肝炎。 けがの場合は、すぐに医師に相談してください。 ニードルは、使用直後に密閉容器に入れておくこと。調製したKogenate®FS溶液の残留物も含め、製剤の調製および投与のためのすべての準備は、適切な容器に入れて処分すること。

溶液の調製

1.ぬるま湯と石鹸で手をよく洗ってください。

2.閉じたバイアルと注射器を室温（37℃以上でない）に温めます。

3.ボトル（A）から保護キャップを取り外します。 アルコールストッパーでアルコールを消毒し、ゴムストッパーに手で触れないようにしてください。

4.薬剤を入れたバイアルを硬く滑りにくい表面に置きます。 バイアル用のプラスチック製アダプタカートリッジからペーパーカバーを取り外します。 プラスチック製のカートリッジからアダプタを取り外さないでください。 アダプターでカートリッジを取り出し、薬で瓶の上に置き、しっかりと押します（B）。 アダプターは、バイアルの蓋の所定の位置にスナップします。 この段階でアダプターからカートリッジを取り外さないでください。

5.紙カバーを中央に曲げてシリンジのブリスターパックを慎重に開きます。 あらかじめ充填したシリンジを溶剤で除去する。 ピストンのロッドを上部ノズルで取り、パッケージから取り出します。 ピストンロッドの側面とねじには触れないでください。 シリンジをまっすぐに持ち、プランジャーを上部ノズルで取り、ロッドを取り付けて、ネジ（C）でプラグに時計方向にしっかりとねじ込みます。

ケースのシリンジを取り出し、シリンジの先端からカバー（D）を外す。 シリンジの先端が手や他の表面に触れないようにしてください。 次の操作までシリンジを置きます。

7.アダプター・カートリッジを取り外して廃棄します（E）。

8.予備充填シリンジをバイアルのネジ付きアダプタ（F）に時計方向に回して取り付けます。

9.ピストンロッド（G）をゆっくりと押し込んで溶剤を導入します。

10.すべての物質が溶解するまで注意深くバイアルを回転させます（H）。 ボトルを振ったりしないでください。 粉末が完全に溶解していることを確認してください。 曇っているか、目に見える粒子が含まれている場合は使用しないでください。

11.バイアルをバイアルアダプタとシリンジ（I）の上の端に固定し、ゆっくりとスムーズにピストンロッドを引っ張ります。 バイアルの内容全体をシリンジに入れてください。

12.ピストンの位置を変えずに、アダプターボトルからシリンジを取り外します（後者はボトルに取り付けたままにしておきます）。 薬物を投与するためにシリンジを添付のシステムに取り付け、IV溶液（J）を注入する。

注：付属の注入システムの使用方法に従ってください。

13.複数のバイアルを入れる必要がある場合は、付属のシリンジを使用して各バイアルに溶液を調製し、大きなシリンジ（付属していません）に接続し、通常の方法で投与してください。

14.溶液や容器に許可されている場合は、投与前に異物や変色がないか注意深く検査する必要があります。

投与速度は、患者の個々の反応に従って決定される。 典型的には、5〜10分間、さらにはそれ以上の用量で、全量が良好に許容される。

過剰摂取

過剰摂取の症状は知られていません。

特別な指示

Kogenate®FSは、第VIII因子欠乏による出血のエピソードを治療するように設計されています。 この不足の存在は、Kogenate FSの導入前に確立されるべきである。

Kogenate（登録商標）FSはvWFを含まないため、フォンビルブラント病の治療に適応しない。 中心静脈アクセス装置の助けを借りてKogenate®FSを導入することで、カテーテルの使用に伴う感染症の発生が可能になります。 感染の発生と薬剤Kogenate®FSとの関係は確立されていません。 血友病A患者の治療中に、第VIII因子に対する循環中和抗体を形成することができる。 インヒビターは、重度の血友病を患う幼児、または以前に限られた量の第VIII因子を投与された幼児の治療の初期に特に一般的である。 しかしながら、インヒビターの出現は、血友病A患者の治療中の任意の時点で起こり得る。 コアゲナイトFSは、血友病治療センターの勧告に従って、適切な臨床観察と臨床検査を通じて、第Ⅷ因子に対する可能性のある抗体を同定するために慎重にモニタリングする必要がある。

臨床試験では、以前に治療されていない60人の患者および最小限の治療を受けた小児患者（4日以内）の出血エピソードを治療するためにKogenate（登録商標）を使用した。 60人の患者のうち6人（10％）において、これらの抗体の力価は10ベセスダ単位を上回り、60人（3％）の患者のうち3人は10ベセスツ単位未満であった。 インヒビター検出時の平均治療日数は9日（3〜18日の範囲）であった。 研究終了までに20日間の治療に達しなかった5人の患者のうち4人が、研究後のフォローアップ中に20日間以上の治療を蓄積した。 これらの4人の患者のうちの1人は、阻害抗体（低力価）の出現を示した。 5人目の患者は観察から脱落した。

治療をより早く（100日以上）受けた73人の患者を対象とした臨床試験では、4年間の観察期間中に新たなインヒビターの形成は明らかにされなかった。

以前に未治療または最小限治療（20日未満）の患者のサブグループに1000人以上の患者が参加したKogenate（登録商標）の市販後の研究では、11％未満の患者において阻害抗体の出現が認められた。 以前に治療された患者の0.2％未満では、新しい阻害剤が出現した。 利用可能な登録簿によると、重症血友病Aを有する以前に治療されていない患者における第VIII因子調製物に対する阻害抗体の形成の可能性は、28〜38％である。

マウスおよびハムスターのタンパク質に対する抗体の形成。 臨床試験では、全ての患者をマウスおよびハムスタータンパク質に関してセロコンバージョンについて試験した。 治療後、これらのタンパク質に対する特異的抗体はいずれの患者においても発現されず、rFVIII-FS注入で動物性タンパク質に関連する重大なアレルギー反応は観察されなかった。 それにもかかわらず、患者には、蕁麻疹、局所性または全身性蕁麻疹、喘鳴および動脈性低血圧の形態のマウスおよび/またはハムスタータンパク質に対する過敏性反応の発生の可能性について警告を受けるべきである。 このような場合は、使用を中止して医師に相談するように患者に指示する必要があります。

小児科での応用。 Kogenate®FSは小児の治療に適しています。 安全性および有効性の研究は、未治療および最小限に治療された小児患者の参加により実施された。

高齢の患者に使用する。 Cohenate FSの臨床試験では、治療に対する反応が若年患者と異なるかどうかを判断するために、65歳以上の十分な数の患者を含まなかった。 Cohenate®FSを受けている患者と同様に、高齢患者のための線量は個別に選択する必要があります。

発癌性、変異原性。 最大治療用量をはるかに超える用量でのrFVIIIの突然変異誘発能力のin vitro分析は、逆突然変異または染色体異常を示さなかった。 予想される治療上の最大値よりも10〜40倍多い用量を用いた動物におけるrFVIIIのインビボ研究はまた、rFVIIIが突然変異誘発能を有さないことを示した。 動物を用いた発がん性の長期的研究は実施されていない。

心血管疾患。 第VIII因子の治療で心血管疾患の患者または血栓形成の正常化後に発症する危険因子を有する患者では、CVSによる合併症のリスクは血友病患者の場合と同じである可能性がある。

身体的および精神的反応の速度の増加を必要とする車を運転したり、仕事をする能力に影響を与えます。 見つかりません。

リリースフォーム

静脈内投与のための溶液の調製のための凍結乾燥物、250,500,1000,2000IU。 透明で無色の加水分解タイプIガラスのボトルに、プラスチック保護キャップで覆われたアルミキャップを付けた状態でゴム栓でシールされています。

溶媒。 プランジャーを備えた無色透明加水分解I型ガラスの充填済みシリンジ中に、250IU、100IUの投薬量での調製のための注射用水2.5mLおよび2000IUの投薬量での調製用注射用水5mL。上部エラストマーカバーとを含む。 1ブリスター内の予め充填された注射器（PVC /紙）。

1ブリスター（PVC /紙）のボトル用アダプタ。 1ブリスター（PVC /紙）にIV注入するための装置。 1つのバイアル瓶、1つのブリスター（溶剤入り）、1つのブリスター（バイアル瓶）、1つのブリスター（静脈内投与用）

メーカー

Bayer Helscher LLS。

800 Dwight Way、Berkeley、California、CA、94701、USA。

バイエルヘルスケアLLC。

800 Dwight Way、Berkeley、CA 94701、USA。

詳細については、下記までご連絡ください。

107113、モスクワ

薬局の供給条件

処方せん。

薬品の保存条件

暗所で2〜8℃の温度で（凍結しないでください）。 家庭で治療する場合など、室温（30℃を超えない）で6ヶ月を超えて保存することはできません。

子供の手の届かないところに保管してください。

コージネイトFSの賞味期限

30ヶ月。 溶媒：48ヶ月。

パッケージに記載されている有効期限が過ぎてから使用しないでください。