使用のための指示：ホルモテロール（Formoterolum）

化学名 （R *、R *） - （±）-N- [2-ヒドロキシ-5- [1-ヒドロキシ-2 - [[2-（4-メトキシフェニル）-1-メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド（フマル酸塩として）

薬物療法グループ：

ベータアドレナリン作用薬

病因分類（ICD-10）は、

J42慢性気管支炎、不特定

慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、慢性気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、慢性気管支炎、慢性気管支炎、慢性気管支炎、慢性気管支炎の慢性気管支炎の悪化、慢性気管支炎の炎症性疾患における咳、気管支炎、気管支炎喘息、喘息気管支炎喫煙者、慢性痙性気管支炎、アレルギー性気管支炎

J43気腫

間質性肺気腫、気腫、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性肺気腫、慢性肺気腫、慢性閉塞性肺気腫

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息性気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性および慢性呼吸器疾患における喀痰の短期間、肺および気管支の炎症性疾患における咳、可逆的気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

J45喘息

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CodeCAS 73573-87-2

説明

気管支拡張薬（β2-アゴニスト）。

フマル酸ホルモテロール二水和物およびフマル酸ホルモテロールの形態で入手可能である。 フマル酸ホルモテロール - 白色または黄色の結晶性粉末。 エタノール、イソプロパノール、水に溶けにくく、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテルにはほとんど溶けない、氷酢酸に自由に溶け、メタノールに溶けます。 分子量は840.9である。

薬理学的性質薬 理学的効果
気管支拡張薬、副腎拮抗薬。

ホルマテロールフマレート選択的アドレナリン作動薬、長時間作用型β2受容体。 吸入すると、フマル酸ホルモテロールは気管支内で局所的に作用し、気管支拡張を引き起こす。 インビトロ研究では、主に心筋に位置するβ1-アドレナリン受容体に対する200倍以上の、主に気管支の平滑筋にあるβ2-アドレナリン受容体に対するその活性が示されている。 心筋においても、ベータ - アドレナリン作動性受容体の総数の10〜50％を占めるベータ2-アドレナリン受容体が見出された。 これらの受容体の正確な機能は確立されていないが、それらは高度に選択的なβ2-アゴニストでさえ、心臓作用の可能性を高める。 フマル酸ホルモテロールは、ATPのcAMPへの変換を触媒する細胞内アデニル酸シクラーゼを刺激する。 増加したcAMPレベルは、気管支平滑筋の弛緩を引き起こし、即時型過敏症細胞、特にマストのメディエーターの放出を阻害する。 インビトロでの研究は、フマル酸ホルモテロールが、ヒト肺の肥満細胞からのメディエーター（ヒスタミンおよびロイコトリエン）の放出を阻害することを示した。 動物試験では、フマル酸ホルモテロール・ジスタミンチュチュイウロバヌユが麻酔状態のモルモットにおける血漿アルブミンの溢出を抑制し、アレルゲン誘発性気道過敏症犬の好酸球流入を阻害することが見出された。 ヒトに対する動物および生体外試験で得られたこれらの事実の関連性は明確ではない。

吸入β2アゴニストの主な副作用は、全身性ベータアドレナリン受容体の過剰な活性化の結果である。 成人および青年の副作用において最も一般的なものには、骨格筋の振戦および痙攣、不眠症、頻脈、低カリウム血症および高血糖が含まれる。

心拍数、ECGパラメータ、血漿中のカリウム濃度、およびフマル酸ホルモテロールの腎排泄の間の薬物動態および薬力学的関係は、12,24,48または96マイクログラムのフマル酸ホルモテロールの単回吸入後25歳から45歳の健康な男性ボランティア10名を試験した。 ホルマテロールフマル酸塩の腎排泄と血漿中の血漿グルコースレベルの上昇と心拍数の上昇との間に直線的な関係があった。 別の研究では、12名のボランティアが120μgのフマル酸ホルモテロール（推奨単回用量の10倍過剰）の単回投与を受けた。 血漿カリウム含有量の全被験者は、最大で0.55-1.52mmol / l（平均最大減少-1.01mmol / l）に低下した。 ホルマテロールフマル酸塩の濃度と血漿中のカリウム含量との間に強い相関が認められ、ホルマテロールフマル酸塩のCmaxに達してから1〜3時間後にカリウムレベルに最も大きな影響が認められた。 平均して、投与後6時間で脈拍数の最大増加が認められ、フマル酸ホルモテロールは毎分26回の拍動であった。 式Bzettaの計算における伸長間隔修正QT（QTc）は、フレデリシア式 - 8ミリ秒の式に従って、平均して25ミリ秒であった。 QTc間隔のサイズは、フマル酸ホルモテロールの投与後12〜24時間までにベースラインに戻った。 血漿中のフォルモテロール濃度は、心拍数およびQTcの増加と弱く相関する。 血漿中のカリウム濃度、心拍数、QTc間隔に及ぼす影響 - フマル酸ホルモテロールに属する薬物クラスの既知の薬理学的作用、したがって非常に高用量のフマル酸ホルモテロールの研究におけるそれらの出現（120mg一回、10回推奨される単回用量の過剰な倍数）は予想外ではなかった。 これらの現象は健康なボランティアでは十分に許容される。

気管支喘息患者の2つの12週間の二重盲検試験において、アルブテロール（ロシアでは登録されていない）およびプラセボの効果と比較して、フマル酸ホルモテロールの心電図および心臓血管の影響; 研究の過程で、3つの24時間の長期にわたるECGモニタリングを行った。 （2件の研究では、いずれの用量のフマル酸ホルモテロールで治療され慢性心電図モニタリングを受けた喘息患者の総数は約200人であった）が示された。 慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者のECGに対するプラセボと比較したフマル酸ホルモテロールの効果を、12ヶ月の試験で評価した（この場合、長いECGモニタリングは使用しない）。 ECG間隔分析は、米国の研究に参加した患者で行われた。 それらの46人がフマル酸ホルモテロールを受け、1日2回12mg、50人の患者 - 24マイクログラムを1日2回。 ECGは、調製の最初の適用の5〜15分後および2時間後、次いで3,6および12ヶ月の処置の前後に記録した。 この研究によれば、ECGのインタビューに臨床的に重要な急性または慢性の影響がある。

臨床研究

気管支喘息患者の研究。 プラセボと比較してホルマテロールフマル酸塩の有効性を維持しながら、喘息患者の3つの大規模臨床試験では、フマル酸ホルモテロールの作用を維持して、12時間評価した気管支拡張反応がわずかに低下しました。特に24μg/推奨される1日用量の過剰な倍数）。

フマル酸ホルモテロールの単回投与および複数回投与の試験では、投与後1〜3時間の間に通常観察される12ugの用量の最大改善（パフォーマンス）FEV1が見られる。 初期値と比較したFEV1の増加は、大部分の患者において処置後12時間以内に検出された。

中等度の重症気管支喘息および重症（FEV1が正常値の40〜80％であった）12歳以上の成人および青年における12週間の多施設ランダム化比較二重盲検プラセボ試験では、フマル酸ホルモテロール（ FEV1で測定されたように顕著な気管支拡張を引き起こすばかりでなく、夜間覚醒および夜間覚醒の回数を減少させるだけでなく、症状のスケールおよび夜間喘息による改善を含む多くのマイナーなパフォーマンス指標を改善する患者が朝と夕方のピコフルメトリー（空気流量）の緊急性を高める薬剤を使用したときの夜。

小児における臨床試験。 フォルモテロールフマレートとプラセボを服用している患者の12ヶ月間の多施設ランダム化二重盲検並行群研究では、気管支拡張剤と抗炎症薬を毎日摂取する喘息患者5〜12歳の子ども518人が参加しました。 治療有効性は、第1日目、第12週目および治療終了時に評価した。 （FEV1測定データとして）12時間有効性のフマル酸ホルモテロールは、これらの期間の全てにおいてプラセボ群のそれを上回った。

運動による気管支痙攣によるホルマテロールフマル酸塩の有効性の臨床試験（FEV1が20％以上低下したと推定される）。 4つの無作為化二重盲検比較研究では、4歳から41歳までの77人の患者が関わった。 身体活動に対する応答は、フマル酸ホルモテロール12mcgとプラセボの単回投与の15分後、4,8および12時間後のFEV1によって評価した。 指標群は、全観察期間中プラセボ群のものより有意に優れた群である。 運動に起因する喘息発作を予防するために、1日2回のフォルモテロールの定期的使用の有効性の調査が行われた。

COPD患者における臨床試験。 COPD患者12マイクログラムを複数回投与した臨床試験では、初回吸入後5分で気管支拡張（FEV1が15％以上）が認められ、12時間継続した。 プラセボのホルモテロールフマル酸塩（12g）を使用した2つの比較研究によれば、治療前の期間と比較して、ピコフルメトリー朝のパフォーマンスが改善された。

薬物動態

ホルマテロールフマル酸塩の薬物動態学は、推奨用量を上回る用量でそれを使用した健康なボランティアおよび治療用量でフマル酸ホルモテロールで処置され、それらを超えるCOPD患者において研究されている。 尿中のフォルモテロールの変化しない形態の排泄は、全身曝露の間接的尺度として用いられてきた。 ホルモテロール血漿の分布は腎排泄に相当し、T1 / 2排泄および分布は類似していた。 120人の健康なボランティアを1回吸入させた後、120μgのフマル酸ホルモテロールが急速に血漿に吸収され、Cmax（92pg / ml）に5分間達した。 12または24mgのフマル酸ホルモテロールで1日2回12週間投与されたCOPD患者であり、その平均血漿濃度は、4,0-8,8pg / mlおよび8,0-17,3m / mlの範囲であり、吸入後10分後、2時間後および6時間後にそれぞれ測定した。 12-96mcgのフマル酸ホルモテロール10を吸入した後、ホルモテロールのR、R-およびS-鏡像異性体の尿中排泄量は用量に比例して増加し、吸入後のフマル酸ホルモテロールの吸収は、 。

フマル酸ホルモテロール吸入12または24mcgを1日2回4または12週間投与した喘息患者の研究では、尿中の未変化薬物の排泄によって測定した累積指数は、1,63-2,08であった初期用量。 ホルマテロールフマル酸塩と24〜12mgを1日2回12週間使用したCOPD患者では、尿中の未変化薬剤の排泄によって算出された蓄積指数は1,19〜1,38であった。 これは、フォルモテロールの蓄積を確認する

応用

医師デスクリファレンス（2009年）によれば、フマル酸ホルモテロールは、可逆的閉塞性気道を有する気管支喘息の長期間（1日2回、朝および夕方）の維持療法および予防（5歳以上の成人および小児における） t.chの病気 夜間喘息の症状を有する患者。

運動により引き起こされる急速な気管支痙攣のために、5歳以上の成人および小児に、必要に応じて「必要に応じて」フォルメテロールフマレートを使用することが示されています。

ホルマテロールフマル酸塩は、慢性気管支炎および気腫を含むCOPD患者の長期間（朝および夕方に2回）の維持療法に使用される。

禁忌

過敏症。

制限が適用されます

冠状動脈不全、不整脈、高血圧、痙攣性障害、甲状腺中毒症、交感神経刺激、妊娠、授乳への異常な応答、5歳までの年齢（安全性と有効性が確立されていない）

フォルマテロールフマル酸塩は、喘息の管理には適していませんが、体系的な吸入短アゴニストのβ2アドレナリン作動性受容体や、吸入コルチコステロイドまたは他の薬物による治療が完全に適切な患者には推奨されません。その1つは、短いβ2-アゴニストである。

妊娠と授乳

出生時を含む、妊婦におけるフマル酸ホルモテロールの適切な管理研究が実施されている。 フォルマテロールフマレートは、母親の期待利益が胎児への潜在的リスクを上回る場合にのみ、妊娠中および出産中（ベータアゴニストは子宮収縮性に負の影響を及ぼす可能性があるため）に使用する必要があります。

FDAによる胎児へのカテゴリー効果 - C.

フマル酸ホルモテロールはラットミルク中に排泄される。 女性の母乳中に排泄されているかどうかは分かっていませんが、母乳中に多くの薬物が排泄されるため、フマレートホルモテロールは授乳中の母親には注意が必要です。

副作用

フォルモテロールフマレートの副作用は、他の選択的β2作動薬の副作用に類似しており、狭心症、動脈低血圧または高血圧、頻脈、不整脈、神経症、頭痛、振戦、口渇、動悸、めまい、痙攣、悪心、疲労、衰弱、低カリウム血症、高血糖、代謝性アシドーシス、および不眠症を含む。

気管支ぜんそく

1985年の喘息患者（5歳以上の小児、青少年および成人）において、フマル酸ホルモテロール（1日2回12mg）の臨床試験が実施されました。 プラセボ群の有害事象の頻度より1％またはそれ以上の頻度を有するホルモテロールフマレートの同定された副作用のうち、（括弧内のフマル酸ホルモテロール群におけるこの副作用の発生率の次に - プラセボ）：

神経系および感覚器官から：1.9％（0.4％）の震え、めまいは1.6％（1.5％）、不眠症は1.5％（0.8％）。

呼吸器系：気管支炎4.6％（4.3％）、胸部感染2.7％（0.4％）、呼吸困難2.1％（1.7％）、扁桃炎1.2％（0.7％）、難波1.0％（0.9％）。

その他：ウイルス感染17.2％（17.1％）、胸痛1.9％（1.3％）、発疹1.1％（0.7％）。

3つの副作用 - 震え、めまい、発声障害、および - は用量に関連していました（1日2回投与された6用量、12mgおよび24用量）。

気管支拡張剤および抗炎症薬の毎日摂取を必要とする喘息を有する5-12歳の小児518人の多施設無作為化二重盲検臨床試験において、プラセボと比較してフマル酸ホルモテロールの安全性が調査された。 毎日2回12mcgのフマル酸ホルモテロールを投与された患者において、有害事象の発生率はプラセボ群のそれに匹敵した。 成人で認められたフマル酸ホルモテロールの副作用とは異なる、子供で検出された性的有害事象。 プラセボ群の副作用の検出率よりも長い子供の群におけるフマル酸ホルモテロールの副作用は、感染/炎症（ウイルス感染、鼻炎、扁桃炎、胃腸炎）または胃腸管の愁訴（腹痛、吐き気、消化不良）。

COPD（慢性閉塞性肺疾患）

COPD患者405人からフマル酸ホルモテロール（1日2回12mg）の2つの対照研究を行った。 有害事象の頻度は、フマル酸ホルモテロールおよびプラセボの群で同等であった。 1％以上の頻度を有するグループにおけるフマル酸ホルモテロールの副作用のうち、プラセボ群よりも優れていることが観察された（タイトルの隣には、括弧内のフマル酸ホルモテロール群における発生率 - プラセボ）：

神経系および感覚器官から：痙攣1.7％（0％）、足の痙攣1.7％（0.5％）、不安1.5％（1.2％）。

呼吸器系から：上気道感染7.4％（5.7％）、咽頭炎3.5％（2.4％）、副鼻腔炎2.7％（1.7％）、喀痰1.5％（1.2％）の増加。

その他：4.2％（4.0％）、胸痛、3.2％（2.1％）、発熱、2.2％（1.4％）、掻痒1.5％（1.0％）、口渇、1.2％ ％）1.2％の損傷（0％）。

一般的に、2つの主な研究におけるすべての心臓血管副作用の頻度は低く、プラセボに匹敵していた（12mcgフマル酸ホルモテロールを1日2回投与した患者で6.4％、プラセボ群で6.0％）。 1％以上の頻度で起こり、プラセボ群における発生頻度を超える、フマレートホルモテロール群における特定の心臓血管有害事象が観察された。

2つの研究では、1日2回12mcgおよび24mcgのフマル酸ホルモテロールを服用した患者において、用量依存性副作用（咽喉痛、発熱、痙攣、痰、発声障害、筋肉痛および振戦の増加）

ポストマーケティング調査

ポストテロール・フマレートの市販後の使用中に、重篤な喘息増悪の報告があり、そのうちいくつかは致死的に終わった。 これらの症例の大部分は、重度の喘息または状態を発症した急性代償不全の患者で観察されたが、軽度でない喘息患者では、いくつかの症例が報告されている。 フマル酸ホルモテロールを服用した症例の連絡先データは確定していない。フォルモテロールフマル酸塩の吸入に伴う重度の低血圧および血管浮腫を含むアナフィラキシー反応の稀な報告がある。 アレルギー反応は蕁麻疹や気管支痙攣として現れることがあります。 臨床試験でフマル酸ホルモテロールを使用した場合、薬物依存の証拠は得られない。

インタラクション

フォルモテロールを投与された患者の他のアドレナリン作動性薬剤は、フォルモテロールの予測可能な交感神経作用の増強のリスクがあるため、慎重に使用すべきである。 同時に、キサンチン誘導体、ステロイドまたは利尿薬を摂取することは、アドレナリン作動薬受容体の低カリウム血症効果を強化することができる。 ループまたはチアジド系利尿薬のようなネカリセベレガイムス利尿薬を引き起こすECG変化および/または低カリウム血症は、特にこれらの効果の臨床的意義が不明であるにもかかわらず、後者の過剰投与時にβ-アゴニストによって悪化する可能性があるこれらの薬物群の同時投与で必要とされる）。 フォルモテロールは、他のβ2-アゴニストと同様に、心血管系に対するアゴニストの効果（心室性不整脈のリスク増加）を増強することができるので、MAO阻害剤、三環系抗うつ薬またはインターバルQTcを延長することができる他の薬剤を受けながら注意を払うべきである。 フォルモテロールとベータブロッカーは、任命中にお互いの影響を相互に抑制することができます。 ベータ遮断薬は、ベータアゴニストの薬理学的作用を妨げるだけでなく、喘息患者に重度の気管支痙攣を引き起こす可能性がある。

過剰摂取

症状：狭心症、動脈過敏または低血圧、不整脈、不整脈、神経痛、頭痛、振戦、筋肉痙攣、口渇、動悸、悪心、めまい、疲労、衰弱、低カリウム血症、高血糖、不眠症、代謝性アシドーシス。 可能性のある心不全および死亡（ならびに吸入交感神経刺激の適用において）。 ホルモテロールフマル酸塩吸入で治療したラットの最小致死量は156mg / kgである（体表面積mg / m 2に基づいて、吸入MRDC成人および子供のそれぞれ約53,000および25,000倍高い）。

治療：フマル酸ホルモテロールの除去、対症療法および支持療法、ECGモニタリング。 心筋選択的β遮断薬の使用は、気管支痙攣の潜在的リスクを考慮して実施すべきである。 過量のフマル酸ホルモテロールの透析の有効性に関するデータは不十分である。

投与経路

吸入。

予防措置

長時間作用型のβ2-アドレナリン作動性アゴニストは、喘息による死亡リスクを増加させる可能性がある。 これに関して、気管支喘息の治療において、ホルマテロールフマル酸塩は、気管支喘息の治療のために他の薬剤を割り当てる際に十分な効果を達成していない患者の治療に加えて使用されるべきである（例えば、低または中程度の吸入グルココルチコイド）、または疾患の重篤度が、フマル酸ホルモテロールを含む2つのタイプの療法の使用を必要とする場合。 従来の喘息治療に追加された米国でのこれらのプラセボ対照研究、長時間作用型β2アドレナリン作動薬（サルメテロール）とプラセボとの比較などのこれらのプラセボ対照試験では、サルメテロールがプラセボと比較して死亡リスクが高かった。 これらの知見は、β2-アドレナリン受容体の長期作用のアゴニストである、フマル酸ホルモテロールにも当てはまる可能性がある。

ホルマテロールフマル酸塩は、喘息発作の軽減のためのものではありません。 前もって有効な用量のフマル酸ホルモテロールの摂取が喘息の発作を引き起こし始めた場合、または患者が通常の数の吸入短時間作用型β2アゴニストよりも多くを必要とする場合は、すぐに医師に相談してください。状態。 この場合、治療法を再検討し、追加の治療法を割り当てるべきである（コルチコステロイドなどの抗炎症療法）。 フマル酸ホルモテロールの1日量の増加は容認できない。 吸入の頻度を増加させないでください（1日2回以上）。 生命を脅かす可能性があるので、喘息の視覚的または代償不全の悪化の患者では、フマル酸ホルモテロールを使用しないでください。

他の吸入β2-アゴニストと同様に、フマル酸ホルモテロールは逆説的な気管支痙攣を引き起こす可能性がある。 この場合、フマル酸ホルモテロールの投与を直ちに中止し、代替療法を行うべきである。 多くの患者において、β2-アゴニストによる単独療法は、喘息症状の適切な制御を提供しない。 そのような患者は、コルチコステロイドӗ