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使用のための指示:エテルカルシチド(Etelcalcetidum)

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薬理学的物質群カルシトニン

甲状腺ホルモンおよび副甲状腺ホルモン、それらの類似体およびアンタゴニスト(抗甲状腺剤を含む)/ 67 /

病理分類(ICD-10)

E21.1他の分類されていない副次的副甲状腺機能亢進症

副次副甲状腺機能亢進症

N18.9慢性腎不全、不特定

腎臓形成の浮腫

Z49.1体外透析を含む援助

血液透析、慢性血液透析、体外循環、血液透析シャントの血栓症

コードCAS

1262780-97-1

薬理学

薬理作用 - kaltsimimimeticheskoe、副甲状腺ホルモンのレベルを下げる。

薬力学

行動のメカニズム。 Etelcalketidは、合成ペプチドであり、カルシウム模倣物である。 Etalkalketidは、カルシウム感受性受容体(CaSR)に特異的に結合し、それらの活性化を引き起こし、副甲状腺の主細胞による副甲状腺ホルモン(PTH)の分泌を減少させる。

血液透析患者の場合、PTHの濃度の減少は、血漿中のエカルカルシチドの濃度と相関する。 PTHの濃度の低下は、血清中のカルシウムおよびリン酸塩の濃度の低下を伴う。

エマルカルシチドの単回静脈内ボーラス投与後、PTHの濃度は迅速である(30分以内)。 用量の増加に伴ってPTH濃度の減少の重症度および持続時間が増加する。 PTH濃度の減少は、カルシウム濃度の減少をもたらし、透析後のリン酸塩濃度の増加を制限する。 エタカルシチドのIVボーラス投与を週3回行ったところ、PTH濃度の低下は6ヶ月間持続した。

臨床試験データ

エストケタキシドは、血液透析を受けている慢性腎疾患の二次性副甲状腺機能亢進症(GPT)患者の6ヶ月間の多施設、無作為化二重盲検対照試験3例で評価された。 エマルカテドの経口投与からエタルキルケチドの静脈内注射への血液透析における二次HGTを有する患者の移送の安全性を評価するために、単一の多施設で無制御の研究でエタカルシチドも研究された。

CRFを有する2次GPT患者の1週間に3回の血液透析を行った患者におけるエセカルシチドの有効性および安全性を、6ヶ月間の多施設、無作為化二重盲検プラセボ対照試験で評価した。 各研究において、プライマリエンドポイントは、ベースライン値と比較してPTH濃度を30%以上低下させる有効性を評価する期間にわたって、達成した患者の数によって表された。 セカンダリーエンドポイントは平均PTHレベル≦300pg / mlの患者の数および血清中のアルブミン補正カルシウムの濃度などの指標の有効性の評価期間中のベースラインからのパーセント変化で表された、カルシウムリン(Ca×P)の生成物である。

これらのプラセボ対照研究では、合計1023人の患者が参加した(509人がエカルカルシチドを受け、514人がプラセボを受けた)。

両方の研究における両群の人口統計学的およびベースライン特性は同等であった。 試験でも同様の結果が得られた:プラセボと比較したエテカルシチドの有効性の評価期間中、平均PTH濃度を初期値に対して30%以上減少させた患者の数を統計学的に有意に増加させ、 PTH、アルブミン補正カルシウム、リン酸塩およびCa×Pの濃度の統計学的に有意な低下を引き起こした。PTH、アルブミン関連化合物の濃度の減少は、矯正されたカルシウム、リン酸塩およびCa×Pは78週間維持された。 エチルカルシチドは、その初期値、シナカルセットによる治療に先立つ透析の持続時間、およびビタミンDのステロール形態の使用にかかわらず、PTH濃度の低下を引き起こした。

エセカルケチドの有効性と安全性は、6ヶ月無作為化されたシナカルセット制御二重盲検試験でも評価され、683人の二次GPT患者とCRFが血液透析を受けていた。 エチルカルシチドは有効性評価期間中のベースライン値に対して平均PTH濃度が> 30%低下した患者の数においてシナカルセトより劣っていなかった。 副作用終了時にエカルカルシチドもCynocalcetを超えていた。エタルキルケチド群に無作為に割り付けられた患者の中で、有効性評価期間中の平均PTH濃度が50%を超える患者の数は亜鉛アルセトール群より高かった。 2つの群の統計学的に有意な差異は、治療の最初の8週間における嘔吐または悪心のエピソードによる週当たりの平均日数を推定した二次評価項目では不在であった。

患者を亜鉛カルセトからエアルカルシチドに移す際の血清中のアルブミン補正カルシウムの濃度の変化の推定は、147人の患者で行われた。 結果は、移行時に> 8.3mg / dlを超える血清中のアルブミン補正カルシウム濃度でシナカルセットを廃止して7日後に、初回投与量5mgでエーテル化石による治療が開始することが安全であることを示した。

薬物動態

吸引。 血液透析を必要とするCRFおよび二次GPT患者では、エトキシアルキルケトイドの薬物動態は線形であり、単回用量(5〜60mg)の静脈内注射または静脈内反復投与(2,5〜20mg )。 静脈内導入後、エトキルシチドの動力学は三重指数関数的低下を示した。 3〜4時間の血液透析終了時に週3回の静脈内注入の背景に対して、血漿中のエカルカルシチドの濃度は、治療開始後4週間のCRF患者においてほぼ平衡状態に達したが、観察された累積2倍に増加し、有効T1 / 2は3〜5日であった。 正常な腎機能を有する患者では、エマルカルシチドが急速に除去される一方、血液透析を必要とするCRF患者では、血液透析がエアルカルシチドを除去する主な方法となる。

分布。 集団の薬物動態モデルでは、Vssは約796リットルであった。 Etalkalceetidは、主に、可逆的共有結合によって血清アルブミンに結合する。 エーテル結合における非共有結合の能力は低く、非結合画分は0.53である。 血液中の14 C-エアルカケチドの濃度と血漿中の血漿中の濃度との比は約0.6である。

代謝。 シトクロムCYP450系のアイソザイムによって代謝されない。 血液中では、アセテートは、内在性チオールとの可逆的ジスルフィド交換によって生物変換を受け、血清アルブミンとの結合体が主に形成される。

血漿中の生体内変換生成物の暴露は、エトキシアルキルケトイドの暴露よりも約5倍高かった。生体内変換生成物のAUCは、エトキシアルキルケトイドのプロファイルに匹敵した。

排泄。 血液透析が必要な慢性腎不全患者では、血液透析がエアルカルシチドを除去する主な方法となった。 エマルアルセチドの効果的な除去は、7.66 l / hの血液透析のクリアランスで起こった。 放射性標識されたエカルケジドの単回投与後、透析を必要とするCRFおよび二次GPTを有する患者、約60%の14 C-エアルカルシチドが採取期間の175日間に透析液および尿および糞便中で合計7% 。

特別な患者グループ

肝不全。 肝機能不全患者のetalkalcetideの使用に関する正式な薬物動態学的研究は実施されていない。 インビトロ研究により、エテカルシチドはCYP450酵素の基質、阻害剤または誘導物質ではないことが示されている。

腎不全。 軽度から重度までの腎機能不全患者におけるetalkalcetideの使用に関する正式な薬物動態試験は実施されなかった。 血液透析のCRF患者のためのエトキシアルキル化剤の薬物動態の特徴をまとめた。 エチルケタイドは、血液透析中の慢性腎不全患者に使用するためのものです。

体重、性別、人種、年齢。 集団薬物動態分析の結果は、体重(29〜163kg)、性別、人種および年齢(20〜93歳)がエトキシアルキルケトイドの薬物動態に影響しないことを示している。

高齢者。 65歳以上の患者の経皮吸収の薬物動態は、65歳未満の患者の薬物動態と類似している。

子供。 18歳未満の患者の中では、エトキシアルキルケトイドの薬物動態の研究は行われていない。

適応症

血液透析を受けている慢性腎不全患者の副次的副甲状腺機能亢進症。

禁忌

過敏症; 低カルシウム血症(血清中のアルブミン調節カルシウムの濃度は正常値の下限値(「予防措置」を参照)、妊娠、母乳栄養、18歳までです。

妊娠と泌乳

妊婦の参加によるエチãキシケチドの抑制試験は実施しなかった。 前臨床試験では、器官形成期に静脈内のエマルカルシチドを投与したラットおよびウサギの胚 - 胎児発育に、エマルアルカチドを投与した患者の暴露量の1.8〜週に3回 より高い暴露(患者の暴露よりも2.7~7倍高い)では、胎児の成長が減速した。これは、低カルシウム血症、振戦、体重減少および食物摂取のような女性の毒性徴候に関連していた。 出生前および出生後のラットの研究では、週3回15mgの用量のエマルアルカチドを投与した患者の1.8倍の曝露で、子宮における思春期、神経行動および生殖機能への影響は明らかにされなかった。 患者と同様の曝露では、子孫の致死率の最小限の増加、納入時期の遅延、出生後の成長率の一時的な低下がみられたが、これは女性の毒性徴候低カルシウム血症、振戦、体重減少および食物摂取が挙げられる。 動物の研究は、必ずしも人間の薬物に対する反応を予測するとは限りません。 妊娠中の投与中にetikaltsetidが胎児に悪影響を及ぼすかどうかは分かっていないため、妊娠中の使用は禁忌です。

エーテルケチドが母乳中に浸透するかどうかは知られていない。 ラットの研究では、14 C-エアルカルセチドが血漿中の濃度と同様の濃度で乳汁中に排泄されることが示されている。 多くの薬剤がヒトの牛乳に浸透しているため、新生児にエカルカルシドンを引き起こす可能性のある望ましくない反応を考慮して、母乳育児の継続的治療の可能性とリスクの可能性を評価し、新生児への悪影響

生殖機能。 人間の生殖機能に及ぼすエトキシアルキル化剤の影響に関するデータはない。 ラットでは、生殖機能への影響は観察されなかった。

副作用

プラセボ対照試験および能動対照試験における患者におけるエカルカルシチドの使用に関するデータによれば、治療の背景に対する最も一般的な有害反応は、血液中のカルシウム濃度、筋肉痙攣、下痢、悪心および嘔吐。 ほとんどの患者において、これらの事象は軽度または中等度であり、一時的な性質を有していた。 副作用による治療の終了は、主に血液中のカルシウム濃度の低下、悪心および嘔吐のために起こった。

証拠データに基づいて少なくとも石灰石の治療に関連すると思われる望ましくない反応と因果関係の評価を、以下の分類に従って以下に列挙する:非常に頻繁に(≧1/10); 頻繁に(≥1/100、<1/10); まれに(1/1000、<1/100); まれに(≧1/10000、<1/1000); ごくまれに(<1/10000)。

代謝と栄養の側面から:非常に頻繁に - 血液中のカルシウム濃度の低下1。 しばしば - 低カルシウム血症1、高カルシウム血症2、低リン酸血症。

神経系から:頻繁に頭痛、感覚異常3。

心臓から:頻繁に代償不全CHF1。

血管の側から:しばしば動脈の低血圧。

消化管から:非常に頻繁に - 吐き気、嘔吐、下痢。

筋骨格系と結合組織から:非常に頻繁に - 筋痙攣; しばしば筋肉痛。

個々の有害反応の記述

低カルシウム血症。 エチカルチサイド臨床試験プログラムでは、7.5mg / dL未満のカルシウム濃度の無症状の減少、または処置または試験を必要とする7.5〜8.3mg / dLの範囲のアルブミン補正カルシウム濃度の無症状の減少が決定された臨床的に有意であり、血液中のカルシウム濃度の減少として記録された。 臨床症状を伴うアルブミン補正カルシウム濃度の低下は、低カルシウム血症として記録され、関連する客観的および主観的症状を示した。 臨床症状を伴う血液および低カルシウム血症における無症状のカルシウム濃度の減少によって示される事象の大部分は、軽度または中程度の重症度であった。 プラセボ対照研究のプールされたデータでは、7mg / dl未満の血清アルブミン調整血清アルブミン濃度(治療群では7.6%)を少なくとも1回記録した患者の割合は、ET群ではプラセボ群では3.1%、プラセボ群では27.1%、プラセボ群では7.5mg / dL、プラセボ群では7.5%、etalalkalcetide治療群では78.6%、プラセボ群では19.4%プラセボ群)。 これらの研究では、望ましくない「低血清カルシウム濃度」のために、エーテセアセチド治療群の患者の1%およびプラセボ群の患者の0%が治療を中止した。

低カルシウム血症に起因するQTc間隔の延長。 プラセボ対照研究のプールされたデータでは、ベースラインレベル(ethecalcetide群で1.2%、プラセボ群で0%)に対して60msを超える最大QTcF間隔延長を有する患者の割合はET群で高かったプラセボ群よりも高い。 最初の検査(透析処置の前に測定された)後の最大QTcF> 500msを有する患者の割合は、エテカルケチド処置群では4.8%であり、プラセボ群では1.9%であった。

CHF(慢性心不全)の代償不全。 プラセボ対照研究の組み合わせでは、入院を必要とするCHF代償不全を有する患者の割合は、エテカルケチド処置群で2.2%、プラセボ群で1.2%であった。

インタラクション

エスキルキセチドの薬物動態学的薬物相互作用に関するデータはない。 インビトロでは、エテカルシチドはシトクロムCYP450アイソザイムの活性を抑制または誘導せず、その基質でもなかった。 in vitroでは、エテカルシチドは排出輸送タンパク質および捕獲タンパク質(P-gp、BCRP、OAT1および3、OATP1B1および1B3、OST2、PERT1および2)の基質ではなかった。 インビトロで、エテカルシチドはまた、一般的なトランスポータータンパク質(P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT2または胆汁塩の輸出ポンプ)を阻害する能力を示さなかった。

カルシウムの濃度を下げる薬。 血清中のカルシウム濃度やエマルカルシチド濃度を低下させる他の薬剤を同時に使用すると、低カルシウム血症のリスクが高まることがあります(「予防措置」を参照)。

過剰摂取

エシェセセチドの過量投与に関する臨床データはない。 透析を受けている患者のために、透析処置の終了時に、1週間に3回、60mgまでの単回投与または22.5mgまでの複数回投与で、エアルカルシチドを投与した。

症状:臨床症状の有無にかかわらず低カルシウム血症につながり、治療が必要な場合があります。

治療:etalkalcetidは透析で排泄されるが、血液透析はその過剰投与の治療法としては検討されていない。 過量の場合に適切な介入を適時に行うためには、血清カルシウム濃度を監視し、低カルシウム血症の症状を特定するために患者を観察する必要がある。

投与経路

入院(静脈内)。

予防措置

低カルシウム血症

Etalkalcetidは血清カルシウム濃度を低下させ、低カルシウム血症の発症につながる可能性があります(「副作用」を参照)。 血液透析を受けているCRF患者では、アルブミンで補正した血清アルブミン濃度がNGN(禁忌を参照)より低い患者では、除石灰酸による治療を開始すべきではない。

患者に続いて低カルシウム血症を特定する。 血清中の血清カルシウムのコントロールは、治療開始前、治療開始後1週間以内、または投与量の調整中、および治療の4週間ごとに行うべきである。 低カルシウム血症の可能性のある臨床症状としては、感覚異常、筋肉痛、筋痙攣および痙攣が挙げられる。 低カルシウム血症の症状の場合には、医師に相談するように患者に指示する必要があります。 血清中のアルブミン補正カルシウムの濃度が臨床的に有意に低下すると、血清中のカルシウム濃度を増加させることを目的とした措置を講ずる必要がある。

低カルシウム血症による心室不整脈とQT間隔の延長

血清中のカルシウムの濃度を低下させると、QT間隔の延長がもたらされ、その結果として心室性不整脈が発生する可能性がある。 先天性QT延長症候群、QT経過延長、家族歴におけるQT間隔の延長または突然の心臓死、ならびにQT間隔の延長および心室性不整脈の発症を予測する他の状態、エシェセチド治療時の血清カルシウム濃度の注意深い監視。

痙攣

痙攣の準備の閾値は、血清中のカルシウム濃度の有意な減少と共に減少させることができる。 病歴のある痙攣性疾患の患者では、石灰化剤による治療中の血清カルシウム濃度の注意深い監視が行われるべきである。

CHFの代償不足

心筋、低血圧およびCHFの機能を低下させることは、血清中のカルシウム濃度の有意な低下と関連する可能性がある。 病歴のCHF患者(血清カルシウム濃度の低下に関連する可能性がある)では、エシェセシチドによる治療の過程で血清カルシウムの注意深いモニタリングが保証されるべきである。

他の薬との同時使用

ethalkalcetidを受けている患者にはcynocaletzを割り当ててはいけません。 それらの同時適用は、重度の低カルシウム血症の発症につながる可能性がある。

Etalkalketidは、血清中のカルシウム濃度を低下させる他の薬剤を受けている患者には注意して投与すべきである。 血清中のカルシウム濃度を低下させる他の薬剤を服用している患者は、注意深くモニターする必要があります。

動脈硬化性骨疾患

100μg/ ml未満の濃度のPTHの持続的な抑制により、動脈硬化性骨疾患の発症が可能である。 PTH濃度が推奨目標範囲を下回る場合は、ビタミンDおよび/またはエマルアルチドのステロール形態による用量を減らすか、または治療をキャンセルする必要があります。 離脱後、PTH濃度を目標範囲内に維持するために、より低い用量で治療を再開する。

特別な患者グループ

子供。 小児では、エトキシアルキルセチドの安全性および有効性は確立されていない。

高齢者の患者。 65歳以上の患者とより若年の患者(> 8歳および65歳未満)との間で、安全性および有効性に臨床的に有意な差はなかった。 65歳以上の患者と若年患者(> 8歳以上、65歳未満)との間で、エマルカルシチドの血漿中濃度に差はなかった。 プラセボ対照試験でエカルカルシチドを投与された503例の患者のうち、177例(35.2%)が65歳以上であった。

肝不全。 エチルカルシチドは肝臓代謝に曝されていないので、肝不全はエトキシアルキルケトンの排泄に有意な影響を及ぼさないと予想される。 エテカルシチドの薬物動態に対する肝不全の影響は研究されていない。

腎不全。 Etalkalcetidは、血液透析患者に適応される。 エセカルケチドの薬物動態に対する腎不全の重篤度の影響は研究されていない。

免疫原性

etalcalcideに対する結合抗体の検出を可能にする表面プラズモン共鳴に基づく免疫学的研究によって、エトキシアルキルセチドの免疫原性の評価を行った。 臨床研究では、抗体は、6ヶ月までのエトルアルカチドで治療された二次HTTを有する患者の71%(995人中71人)で検出された(最初の調査で抗体の80.3%

治療中に最初に存在または発生したエフケアチドに対する抗体の存在に起因する薬物動態プロファイル、臨床応答、または安全性プロファイルの変化は認められなかった。 臨床的に有意な効果を伴うethecalcetideに対する抗体の形成の疑いがある場合、抗体を検出するために追加の実験室試験を行うかどうかを決定する必要があります。

車両を運転し、機械で作業する能力に影響する。 エスキルセチドが自動車を運転し、メカニズムを働かせる能力に及ぼす影響に関する研究は実施されていない。

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