脳疾患のトランスジェニックモデル

神経科学 博士 ドーピングは、 実験動物、遺伝子ノックアウトおよび翻訳の薬 について伝えます 。 どのように遺伝子ノックアウトの方法していますか？ 統合失調症の原因を特定するための理論的なアプローチは何ですか？ トランスジェニックモデルは、前臨床薬理学において使用されるように？

私は長年にわたって行ってきた被験者は、実験動物における脳のヒト疾患の新たなモデルの開発と関連しています。 前臨床薬理学では、これらのメカニズムを理解しようとすると、薬物の開発のための新たな標的を見つけるために、人間の脳の疾患で起こる病理学的プロセスを再現することが重要です。

我々はメルドニウム 、Cogitum、このような薬物の全てのプラスを組み合わせることができればCortexin 、CerebrolisinとPhenylpiracetamとマイナスと副作用を削除することは素晴らしいことです。

薬物研究の歴史の中で神経伝達物質系疾患に関与するか、任意の有害物質を投与中のいくつかの変化を引き起こす、いずれかの向精神薬の投与の際に再現しようとしました。 そして1989年まで、機会は、薬理学的または神経毒性のアプローチのいずれかのみに制限されていました。 遺伝的変化を標的指向性または特定の遺伝子がオフになっているか、その発現が倍に増加または減少し一定量または増加した場合 - しかし、いわゆるノックアウトの技術が1989年に開発されました。 つまり、動物の遺伝子操作の可能性です。

これは全く新しい世界を開きました。 オリヴァー・スミティーズ、およびサーマリオ・カペッキ・エヴァンス：とこのアプローチを発見した科学者は、2007年にノーベル賞を受賞しました。 それは、動物に病状を果たしても問題に関わる科学者の大多数（あなたがどうなるかだけでなく、脳、）の機会を作成するため、これらの三つの偉大な科学者は、当然のノーベル賞を受賞しています。

何この方法の強みであり、それは私たちを与えますか？ あなたが知っている、哺乳類のように、我々はすべての約20 000タンパク質からなります。 遺伝子操作によって研究することが可能になりました一つのタンパク質、約2万タンパク質分子、 - 単純な場合は、1つの遺伝子を知覚します。 そして、我々は最終的にこれらのタンパク質の機能を理解することができ、一つ一つを削除、または変更します。 事実は長年にわたって、科学者たちは多かれ少なかれ6から7000のタンパク質の役割を想像し、機能を発見したということです。 すべての残りの部分は不明です。

薬剤 - 現在では、これらの5000タンパク質は、向精神薬の作用の潜在的な標的、精神だけでなくなり得ると考えられています。 どのようにこれらの遺伝子の機能を研究するために？一度時に一つの遺伝子からありコンソーシアム。 彼らは米国、中国、オーストラリアで登場しました。 全く予期しない、特許を回して何とか発見し、新薬を開発しようとし、これらの遺伝子の機能を研究しようとしている一つ一つをシャットダウンしている企業がありました。 これは、1つのアプリケーションです。

第二に - 私たちは、病理学的プロセスが関与して何を知っているように、私たちは動物のそれを再生することができます。 私たちは、病気のプロセスを再現する際に、我々は新しいメカニズム、治療的介入のための新しいターゲットを見つけることを試みること。
特に、私は、主に2つの説があり、そのうちのような疾患統合失調症のようになっています。 強化されたドーパミン作動性伝達（ドーパミン - 運動に関与している送信機、精神病反応、薬物依存症）のいずれか。 支配的な理論の一つは、統合失調症は、増加したドーパミンに関連付けられていること。 第二の理論は、グローバルである - ハイポグルタミン酸理論いわゆる、すなわちグルタミン酸伝達を減少させました。 どちらも私たちは、特にマウスでの動物を再現しました。 2014年に、私はラットで再現しています。 最近利用可能になったこの新しいアプローチ、 - ラットで再現。 そして、彼らの生化学を研究する試みで、彼らの行動を研究する試みで、私たちは勉強異なるタンパク質間の相互作用のいくつかの分子機構は、私たちは新薬の開発につながる非常に興味深いものを見つけると思います。

医学の観点から、第三、最も興味深いのは、動物にヒトで発見された正確に突然変異を再現しようとする試みです。
いわゆるヒト化マウス（ヒト化動物）のこの再現。 大規模な遺伝子スクリーニングの結果、いくつかの疾患、統合失調症、dysbindin遺伝子を発見しました。 そして、あなただけの臨床分析から得られたデータを取り、文字通りマウスでプレイされ、我々は今、ラットをすることができます。 その結果、我々は予想外に薬剤がうつ病の特定の形態で使用されるべき予測につながった研究を行いました。
のみ、2003年には、脳内の神経伝達物質セロトニンの合成のための酵素責任を発見されました。 トリプトファン - これは常にセロトニンは、脳と同じ酵素の周囲に合成されると考えられました。 突然、しかし、それは1つのアイソフォームの周辺は二つのアイソフォーム、別のセンターを持っていることを2003年に明らかになりました。

我々は非常にこの啓示に興味をそそられました。 このような所見は、1950から1960年代に発生した、これは2003年に発生しました。 そして、我々は遺伝子を同定することを試みました。 私たちがランダムにマウスのいくつかの種からそれを割り当てられていることが起こりました。 私たちはこの問題にずさんな態度、およびマウスのいくつかの品種は、同じ部屋にいました。 私たちは、混合DNAを同定し、そして突然、二つのアイソフォームを発見しました。 一つのアミノ酸だけが異なる再び二つのアイソフォーム。 つまり、我々は点突然変異を発見しました。 当然のことながら、これは、同じ種からであり得ます。 私たちは、考え出しました。 これは、マウスの異なる品種の遺伝子の異なるバージョンを有することが見出されました。 この遺伝子は、トリプトファン水酸化-2、神経の責任であると呼ばれています。

これは、セロトニンの合成はかなりよく、酵素のこれらのアイソフォームによって脳に制御することが見出されました。 今後は、主にセロトニン、古典的な抗うつ薬に反応しないうつ病の患者の小さなコホートにおいて、ヒトで同様の何かを見つけることを試みました。 必須医薬品の場合には、うつ病は、セロトニン再取り込み阻害剤である - のSSRI、セロトニン再取り込み阻害剤。 これらの患者は、セロトニンのメカニズムの彼の行動をベースと薬物療法に反応しません。
これらの患者では、我々は、マウスにおいて見られるものと非常に類似していた変異を発見しました。 また、セロトニン合成を80％減少しました。 つまり、この変異の機能的効果は非常に深刻でした。

我々は、マウスでこれを再現しました。 今、私たちはすでに人間の変異を持っており、正確にマウスで再現します。 我々は、マウスでそれを再現するとき、彼らはセロトニンの同80％減少した合成を見つけました。 そして、我々はそのような「プロザック」などの選択的セロトニン再取り込み阻害剤の抗うつ薬といくつか他の人にそれらを導入しようとしたとき、私たちは突然発見（セロトニンの合成と、既に80％の減少である）、あなたはこれらのブロッカーを再取り込みを与えるときことを、衰退それは、さらに行きます。 つまり、セロトニンは、いわゆる大混乱が起こっても少なく、もちろん、良いではありませんが、内側の神経セロトニンの荒廃となり、この変異を有する患者は、そのような阻害剤を作るためにはお勧めしませんので、それは、さらに悪くなる、です。
我々は、特に、このアイデアの特許を取得しています。 原理的には、うつ病の患者へのSSRIを与える前に、いいだろう - とうつ病は、特にアメリカでは、世界で苦しみと寿命以上の人口の30％、およびSSRIには、世界中で広く使用されているされている - があるかどうかを確認しますこれらの患者における変異。

私たちは、患者が実験動物に切り替えを始めたとき、動物が治療または治療を調節する方法を教えてくれるメカニズムを発見した、あるいは、逆に、特定の薬の治療を防ぎ、これは翻訳の薬のかなり良い例だと思います。 そして今、我々は、これが最終的に戻って診療所に来ることを願っています。
一般的に医学の生物学の翻訳の概念は非常に重要な今日、。 今日翻訳生物医学センターは、世界中で開かれます。 そして、ある程度、私は考え、など現在の研究を保持している必要があります。完了するために、患者と患者で始まります。 そして、すでに我々分子生物学、生理学、薬理学者、これら二つの極の間のどこか。

かなり明白であるトランスジェニックモデルの次のアプリケーションは、 - それは前臨床薬理です。 これは、薬物の作用の選択性の試験です。

事実はあなたが任意のガイド、任意のチュートリアルを開いたとき、あなたが読んであろうということである： "。別の受容体の選択的アンタゴニスト」と「この物質は、この受容体拮抗薬の選択的活性化因子です」 私は薬剤師が目標二次、三次の目標のいくつかの種類があり、これは85にすべて同じ目的の真であることを伝えることができています。 それは絶対に選択薬は全く起こりません。 第二および第三の目標のいくつかの種類が常にあります。

任意の薬物は、治療効果および副作用を有します。 そして、多くの場合、受容体は治療効果や副作用を仲介する方法を理解することは不可能であることを起こります。 私たちはどのようにチェックしますか？ 例えば、我々はいくつかの受容体を模索しています。 トラネキサム受容体1、我々は最近、大きな関心を取っている - 特に、我々はこのような素晴らしい受容体を持っています。 ただ、これらの受容体に作用最近、無選択の薬剤物質まで、そうではありませんでしたが、2009年に、「ホフマン・ラ・ロシュ」は、これらの化合物に作用する第一の物質を開発しました。

それを確認する方法？ 我々は、遺伝子を欠くノックアウト動物を取って、物質のそれらの効果について試験しました。 私たちは、対照動物で、何かを参照してくださいと言います。 このノックアウト動物に影響はありません。 したがって、私たちは、物質、全く新しい化学構造は、しかし、我々が調査し、受容体にそれに影響を与える、特定の生理学的応答を引き起こすことを証明しています。
CRISPR、TALENヌクレアーゼ、ZFN-ヌクレアーゼ - この地域の発展の見通しは、特に近年では、トランスジェニック動物を作成するための全く新しい技術があったという事実に関して、莫大です。 今、それを可能にするこの新技術は、動物のいかなる種類のほぼすべての遺伝子操作を行うには。 今、それはすることができ、ウサギ、ラット、サル、信じられないほど、この研究の翻訳値を増加させます。 特に、心理的、認知多くの側面は、明白な理由のために、マウスで研究することはできません。 そして、おそらく、より複雑な生物にそれは非常に迅速かつ興味深い開発します。