神経学実習でMildronateの/可能性

現在、世界の人口の発生率は、肥満、喫煙、アルコール乱用、取得されたホルモン欠乏、糖尿病などの危険因子の組み合わせに重要な役割の場合には、重度の併存疾患により特徴付けられます。 この状況は、性特異的及び年齢別に基づいて、併存疾患の重症度を反映しています。 これは、もちろん、医療補正して、適切な薬物の選択の実際の難しさを決定するこれらの要因の影響下で生じる多臓器障害の補正に困難を生じます。

この観点注目に値するなし好きなターゲット定義によって、彼らは大幅に損傷因子に対する組織の許容度を向上させる、細胞生存率に対する損傷剤および組織呼吸や代謝のローカルサイトに影響を与える負の影響の影響を防止することが可能であるインサイト・プロテクター（虚血から、低酸素症、ストレス、アルコール、または毒性損傷）。 LH;正常な心筋灌流および脳の条件での主なエネルギー源は、最初の値RJビング（1953年から1965年）を設立し、その後の多くの研究（JC Shippetal、1961年に確認された遊離脂肪酸（FFA）の利用でありますオピー、1968; JRニーリー、HEモーガン、1974）。 遊離脂肪酸と酸化代謝産物の蓄積を持つ脂肪酸の虚血とアドレナリン効果カルニチン依存代謝中の中心部に位置する-長鎖アシルCoAおよびアシルカルニチン（AI Toleyskisら、1986; BZ Simkhovich 1988; FE Hulletal、 1975年AL Shugetal、1978）。 Ca2 + -exchange（; RJ Adamsetal、1979; J.マクミラン-Woodetal、1977 JM Woodetal、1977） -長鎖アシルカルニチンをNa + -K + ATPアーゼを阻害する、のCa2 +が細胞質へのデポからの放出を促進し、Na +が阻害します。 147、グルコースの分子の一方好気的酸化- - 32 ATP分子、この事実は、SLCリサイクルは、基板の単位あたりの最大出力エネルギーを与え、1パルミチン酸の完全酸化は、分子134 ATP、及びステアリン酸を形成することを特徴とします、嫌気的解糖しばらく-のみ2（AL Shugetal、1975）。 SLCセルのエネルギー効率などの基板を使用する場合は、グルコースを用いた場合よりも30％高いが、それらの処理は、より高い酸素消費量に関連付けられ、したがって、好ましい基質グルコース酸化なり虚血れます。

中に蓄積し、したがって、それがほぼ完全に乳酸に変換される可能性リサイクルピルビン酸を、排除し、アシルカルニチン、アシルCoAが、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害、 - 心筋細胞における酸素欠損（CMC）、中間FFA代謝産物の蓄積を促進するだけでなく、一緒にH +と細胞質ゾルは、細胞内pHの低下やCMCの機能障害につながります。 また、代謝FFAの中間製品がadeninnukleotidtranslokazuミトコンドリアを阻害し、エネルギー不足CMCと解糖のさらなる活性化を減少させるために貢献し、それらの膜を介してエネルギーリン酸塩の転送を妨げます。 これらのプロセスの強度は、第一の機能障害の発症と組み合わされる厳しいアシドーシスの出現に寄与する疾患プロセスの重症度の増加に伴って増加し、それ以降、1982（FC Messineoetal細胞膜の損傷に起因する心筋細胞の死と）。 遊離脂肪酸の損傷効果の最も重要なメカニズムは、次のとおりです。

グルコース利用の1）阻害;

2）ミトコンドリアの電子伝達鎖における酸化およびリン酸化の脱共役。

3）膜透過性の減少を有する膜酵素の性質が変化します。

ミトコンドリア機能とATP合成速度の4）阻害;

5）カルシウムイオンの膜透過性の増加及び患部組織の関連ゲインアドレナリン応答。

新興組織乳酸アシドーシスは、酸化的リン酸化の脱共役を引き起こし、CMCのカルシウムイオンをオーバーロード、膜構造（; AL Shugetal、1975 SVパンデ、MC Blanchaer、1971）への脂質の過酸化および損傷の開始に続いてホスホリパーゼA2は、アクティブになります。 したがって、早期再灌流の非存在下での最初の可逆的代謝は、必然的に不可逆的になり、細胞死につながります。

冠状動脈性心臓病（CHD）を有する患者の治療においては、伝統的なアプローチは、心筋細胞への酸素の送達を改善することを目的とし、それを彼らの必要性を低減します。 アドレナリン受容体遮断薬、硝酸塩及びカルシウム拮抗剤は、血行動態パラメータ（心拍数および収縮力、冠状動脈の血流など、心臓の前および後負荷低減を改善する）を変化させることにより抗狭心症有します。 薬のこのグループはそれが狭心症を防ぐが、完全心筋梗塞エピソードの発生を防止し、虚血性変化からCMCを保護することができないことができますが。 冠動脈疾患の2/3は手術後に解消されないため、冠動脈バイパス手術と冠動脈形成術はまた、問題を解決しません。

この問題に対する解決策は、虚血性心疾患を有する患者における慢性心不全において、「心筋の代謝リモデリング」の定義でした。

1）細胞エネルギー欠乏、ミトコンドリアの機能不全とスイッチングミオ梗塞循環FFAに関連付けられた心筋のエネルギー代謝の変化を、

調節機能（NOシンターゼ、プロテインキナーゼC、マイトジェン活性化キナーゼ、等）を行う細胞内酵素の活性の2）の変化;

3）イオンの恒常性CMCの変化、特に預金およびカルシウムイオンの細胞内放出。

4）自分のアポトーシスを強化すると分子の変化CMC;

5）細胞内タンパク質の様々な発現を調節する核内転写因子のシステムの違反;

6）線維芽細胞による増加したコラーゲン形成と心筋の細胞間物質の代謝活性の変化。

したがって、虚血CMCの影響から保護するために、この疾患の治療に新たなアプローチとして、心筋細胞保護作用の有用性。

虚血性損傷および有機合成のアドレナリン研究所の条件で脂肪酸のカルニチン依存代謝に対する是正措置の実施のためにラトビアSSRの科学アカデミーはのカルニチン依存代謝脂肪酸のβ酸化を阻害する薬剤を提供されました脂肪酸 - Mildronate。 研究所の専門家によって製造され、最も完全に博士論文BZ Simhovicha（1988）に反映虚血状態とアドレナリン効果でMildronateの作用機構の詳細な研究。 作用機序は、肝臓、腎臓および精巣におけるカルニチンブチロベタインの生合成の最終段階を触媒Mildronateブチロベタインヒドロキシラーゼ酵素を阻害することです。 したがって、TNに従ってよくやったとJV Shutenkoは10日間400ミリグラム/ kgで（1989）Mildronateコース投与は5.2倍で肝臓中の遊離カルニチンの含有量の減少を引き起こします。 これにより、それが合成場所から輸送されたラットの心臓における遊離カルニチンの含有量の減少、及び長鎖アシルカルニチン（IA Priede、JV Shutenko、1989）につながります。 本研究では、虚血状態とアドレナリンの影響で心臓障害を修正するために広く使用さMildronateための基礎となりました。

YA Sutulovら。 （1991）は、実験心筋障害にMildronateストレスの心臓保護効果を発見しました。 また、予備出願Mildronateにおける心筋の電気刺激の下で心筋の電気的安定性を増大することが証明された（VAルースら、1991）。 の減少 - TM Ratunovoy、VRバウマンとIJ Kalvins（1989）によって行われた実験では、35及び37％のラットでの冠状動脈の実験的閉塞への薬物の長期アプリケーションは、ATPとAMPの減少と30％を防止しました全体のアデニンヌクレオチドのプール、およびOSごとの100及び200mg / kgの用量でMildronateのコース管理は、ATPの保全とアドレナリンの影響（BZ Simkhovich、1988年）の下でCPに貢献しました。 心臓では、ECGデータは、わずかな虚血性変化を指摘し、長鎖アシルカルニチン及びアシルCoAの蓄積を防ぐことができます。

アプリケーションの下で代謝Mildronateの補正は、脂肪酸、および虚血再灌流の影響を組み合わせたとき、心筋収縮機能を保護するのに役立ちます。 JL Briedeらによります。（1989年）、中に使用Mildronateの条件で孤立した心臓の収縮と弛緩の虚血後再灌流パルミチン酸の再循環率は、初期値に達し、著しく対照動物で同じインデックスを超えています。 ラットの心臓におけるBZ Simhovichaの研究で行われた中で、虚血および再灌流におけるカルニチン依存Mildronate発生していないの増加、拡張期灌流FFAを介した代謝の調節。 対照動物では再灌流の全期間中の圧力を開発した薬剤で処置したラットの心臓に比べて低かったです。 最後に、代謝カルニチン依存の調節は、再灌流期間中の速度低下と心のリラクゼーションのはるかに有利な力学につながりました。

Mildronate心臓保護効果は、再酸素化時収縮機能のより迅速な回復に反映された無酸素にさらさウサギの単離された心房の点で示されているがあります。 コースアプリケーションMildronate大部分が固定化ストレス（BZ Simkhovichら、1988。）の条件で異常なカルシウム代謝から心臓を保護し、42％は、エピネフリンは、血清CK活性およびLDHの増加に起因減少 - 85％（BZ Simkhovich、1988） 。 薬理学的研究の結果は、Mildronate両方の単回投与で、かつ長時間の繰り返し使用に非常に低い毒性明らかにする（MM Veverisら、1991; .. IOピーターソンら、1991）。

Mildronateと安定狭心症と冠動脈性心疾患

失血、アドレナリン心臓病変のための条件以来、私たちは心と損傷の発症機序の重要性の確認となりショック状態でMildronateの有効利用における脂肪酸酸化の違反がカルニチンに依存する方法を期待すべきです失血、およびショックの観点での違反の違反の心と斜視方向製薬補正。

また、安定狭心症II-III機能クラスのほかの患者で標準抗狭心症療法（β遮断薬および硝酸塩）の背景にMildronateが応じて両方の主観と客観性の向上（心筋虚血の減少につながっ念頭に置くべきです自転車エルゴメーター上のストレステスト、および治療の6週間後の99メートル-TC-MIBI（メトキシイソブチルイソニトリル）とSPECT心筋に応じて心筋灌流にプラスの影響に。

Mildronateは、トリメタジジンとともに、真の心筋CYTO-保護の一つである抗狭心症効果、心臓の収縮の強度を増加させる能力を持っています。 以前の研究ではMildronateは、患者のいずれかの安定狭心症や心不全の治療に主に扱っ臨床診療においてこれらの病態の多くの場合、組み合わせながら。 したがってMitrokhinらVE。 （2003）仕事では、慢性心不全の徴候の有無に応じて、狭心症Mildronateを有する患者の治療過程の臨床的有効性と安全性を評価しました。 研究では、Mildronateが安定狭心症および慢性心不全クラスIIの組み合わせを有する患者に対する治療の非常に効果的かつ安全な手段であることを示しています。 治療の20日間のコースは、生活の質の向上を含め、調べた大多数の患者で有意な臨床的改善を達成するために役立っています。

チェリャビンスク州医学アカデミーに基づいて別の研究では、教授Shaposhnik率いる冠状動脈性心臓病や血管性脳症とMildronate患者の組み合わせを用いた治療の有効性を評価しました。

治療計画は、から構成さ：

- 静脈内投与後、30日に10日、（ - 外来での病院で10日、20日）のためのMildronate 500 mg /日。

結論の結果Mildronateの添加は心筋虚血の両方の主観的および客観的措置の改善につながったと積極的に損傷を受けた脳の機能回復のプロセスに影響を与えることとしました。

高血圧とMildronate（メルドニウム）と組み合わせて、変形性関節症

変形性関節症（OA） - 特に激しい痛みによって特徴付けられる年齢群で関節の最も一般的な疾患の一つは、大幅に患者の生命や身体障害の品質の大幅な低下につながる、患者の運動活性を低下させます。

発展に貢献し、高血圧の悪化可能性がある、疲労や不安や抑うつ症状につながる疼痛症候群を表明しました。 リウマチ性疾患における炎症過程の活性を増加させることは、末梢血管抵抗の増大に寄与する、機能障害内皮血流速度パラメータの減少、心臓に、変動と血圧（BP）で増加した圧力負荷増大につながります。

今日のポジションOAは、不平衡プロセスや軟骨分解の修理に起因する関節軟骨の代謝性疾患として扱われていると。 OAの病因における主要な重要性は、ヒドロキシプロリン（OP）のマーカーである、特にコラーゲン、で、結合組織代謝の違反です。 OA患者におけるコラーゲン代謝の違反に関する情報は乏しいと矛盾している、および高血圧性疾患（HD）で、一般的にまれです。 OA GBと一緒にヒドロキシプロリン代謝の変化に関するデータについては、それらが存在しないです。 同様に重要なOAの病因においては、炎症性サイトカインの放出をもたらす脂質過酸化（LPO）の活性化、微小循環の乱れを与え、コラーゲンの構造は、関節組織における変性プロセスの進行に寄与する。 POL製品はまた、血管内皮に損傷を与える、OA患者における血圧を増加させ、OAおよびGBの組み合わせを有する患者における降圧薬の降圧効果を低減することができるけいれん、総末梢抵抗の増加を、動脈。 また、OAおよびGBの組み合わせを有する患者における脂質過酸化の活性化は、OAに寄与することはできませんが、またAG。

高血圧およびOAの組み合わせを有する患者では、一般的にOAの治療に使用される非ステロイド系抗炎症薬としてGB処理の問題から生じ得る多くの抗高血圧薬の血圧効果を増加または減少させるために貢献することができます。 全てこれは、一方では、治療の有効性を増強するOAのための新しい治療法を見出す必要性を決定し、他の - 血圧に負の効果を持っていないと組み合わせて患者に降圧薬の効果を打ち消しますOAと高血圧の。

、OAおよび高血圧症の病因を考慮した薬物は、細胞内のエネルギープロセスを活性化させるため、使用Mildronateが有望である、脂質過酸化を減少させ、細胞膜への損傷を防止し、筋肉の緊張を低減することは精神的、肉体的ストレスの症状を軽減します。 出願GB Mildronate処理は、それが正常血圧の血管に影響を引き起こすことなく、一酸化窒素産生を増加させ、血管緊張を正常化する能力を有するという事実によって正当化されます。 変形性関節症や高血圧Mildronatsの組み合わせを持つ患者では降圧薬の血圧低下作用を増強します。