薬理効果の/フェノトロピルスペクトラム

フェノトロピルは、ピラセタムのような薬剤を含むピロリドン誘導体のファミリーの向知性薬の基を指します。 前任者とは異なり、フェノトロピルは、薬理学的および治療効果の非常に広い範囲によって特徴付けられます。 フェノトロピルは、認知機能、学習や記憶のプロセスを改善し、Phenylpiracetamは抗低酸素、抗不安薬、向精神薬、抗痙攣、鎮痛効果があり、多くの点でピラセタムを超え、極端な影響に効率性と耐性を向上させます。 すべてのこれらの資質は、私たちは、中枢神経系の病変を有する患者の治療薬としてフェノトロピルを推薦する、と極端な状況にある人々の健康な生活の安定とレベルを向上させることを可能

その主な薬理作用でフェノトロピルは、（N-カルバモイルメチル-4-フェニル-2-ピロリドン）神経保護薬は、2003年に工業生産の健康のロシア省に登録し、許可されているにも関します。

基本1980年代に形成された向知性薬の概念を、時、薬のこのクラスの最初の臨床実践への導入に成功した後に - ピラセタム（2-オキソ-1-ピロリドン - アセトアミド; nootropil、会社«UCB»、ベルギー、1977）が始めましたピロリドンシリーズの他の薬物を表示されます。 現在、向知性薬の家族は、ピロリドンは、10以上のオリジナル薬、最も有名なのはピラセタム、オキシラセタム、アニラセタム、及びエチラセタム、プラミラセタムであるが含まれています。 化学構造に基づいて、これらの向知性薬はしばしばラセタムと呼ばれています。 nootrop薬の他の家族がありました。 それらの後に、コリン作動性、GABA作動性、グルタミン酸作動、ペプチド性および他の物質を含みます。 人参、シベリア人参、五味子など - また、コンポーネントの神経保護作用は、多くの薬用植物を持っています

しかし、最も人気のある、異なるブランド名で多くの企業によって生成され、これらの薬剤のグループ全体のための基準薬である向知性ピラセタム、です。 神経保護効果を有する薬剤の極端な重要性にアプリケーションデータの広い範囲を示唆している：WHOの統計によると、欧州と日本の成人人口の三分の一は、向知性薬をとり、正当な理由で必須医薬品のグループに起因することができます。

フェノトロピルそのベースが主要な抑制性神経伝達物質であるループγアミノ酪酸（GABA）で閉じられ、他のメディエーターの動作を制御される。すなわちピラセタム、ピロリドン誘導体、など。 ピラセタムは異なり、フェノトロピルは、これらの薬物の薬理学的活性のスペクトルに有意差を決定し、フェニル基を有しています。 そうフェノトロピルは、ほとんどの他の向知性薬と同様に、内因性のメディエーターの化学構造が類似しています。

向知性薬の作用の一般的な原則

ピロリドン基の向知性薬のため、特定のフェノトロピルとピラセタムで低毒性及び偶数の副毒性用量で顕著な副作用がないことによって特徴付けられます。 向知性薬の実施のためのメカニズムは、効果が自然に類似しており、それらの神経代謝作用を反映しています。 従って、向知性薬の作用の電気生理学的メカニズムは、シナプス伝達の強化の意識のレベルを増加させる、例えば、海馬のよう皮質および皮質下構造の絶対的および相対的なEEGパワースペクトルの強化、脳構造間の情報の流れを容易に発現させました。

ピロリドンの増加したタンパク質合成を含む脳内で代謝促進、バイオエネルギー、プラスチックのプロセスによって決定向知性薬、およびリン脂質の神経化学的効果のメカニズムは、離職率情報分子を増加させました。 そこ向知性薬ピロリドンのために、それ自身の受容体の存在の証拠はなく、既知の受容体の大部分のための高い親和性を有していないことが示されています。 コリン作動性、アドレナリン、ドーパミン作動性、GABA作動性およびグルタミン酸、およびこれらのシステムは、極度のストレスにメモリと適応に関連する方向に - しかしピロリドン向知性薬は、シナプスは、基本的なシステムに影響を与えています。

フェノトロピルのExperimantal研究

Phenotropil 、他の向知性薬、実際に神経保護効果のスペクトル、およびピラセタムよりも活性がはるかに大きいと比較して、最も広範なを持っています。 ピラセタムのように、フェノトロピルは、記憶喪失の異なる種類でantiamnesic効果を表明しています。

フェノトロピルの抗健忘効果は、特別なインストールでは、受動的回避（CRPA）の技術を用いて、ラットで検討しました。 インストールは、電極室の床の暗い（「危険な」）から構成され、接続が明るく点灯プラットフォームとの開口部を閉じています。 CRPAを開発する（学習）ラットは、電極の床室の開口部に尾のプラットフォーム上に配置されています。 180秒の間、チャンバ内に動物の最初のエントリの時間を記録します。 動物が暗室に入る瞬間に、穴が閉じられ、床電気痛み刺激を介して適用されます。 その後、ラットをチャンバーから取り出しました。 保存は訓練と同様にプラットフォームのインストールに動物を配置することによって、その製造後24時間以内にCRPAを確認しました。 180秒以内にカメラの最初の呼び出し中に記録されました。 ラットがそこに行かなかった場合は、180秒に等しいと見なされていません。 最大電気（MES）によって引き起こされる健忘（CRPAフェージング）は、直ちに訓練後の角膜電極を介して適用される、または60分のトレーニングの前に抗コリンスコポラミンの導入。

トレーニング後24時間以内にCRPAを再生するときamnesial影響を受けないコントロール（無傷の）動物が点灯プラットフォーム上の欠点にもかかわらず好まれます。 これとは対照的に、MESまたはスコポラミンを受けたラットは、訓練を忘れて、彼らは以前に痛み刺激を受けていた暗い室内への短時間のエントリインチ この動作は、取得したスキルを忘れて示しています。

広い用量範囲（12.5〜600ミリグラム/キログラム）を超える中フェノトロピルは完全にメモリ、減損MESを回復しました。 また、フェノトロピルを受けたラット、優れたコントロール動物CRPA再現。 フェノトロピルの影響を与えたが有意活動とamnesialアクションMESを排除する能力つまりそれは抗健忘を示し、暗いセルに呼び出すための時間を増加させました。 フェノトロピルの抗健忘効果は用量の増加に伴って強化されます。 フェノトロピルのよる抗健忘作用は、ピラセタムよりも有意に優れています。 したがって、ピラセタムは300 10mg / kgの用量でantiamnesic効果を提供し、フェノトロピル - 12.5ミリグラム/キログラム。 効果フェノトロピル同一の深さが600ミリグラム/ kgの用量で25 mgの/ kgおよびピラセタムの投与量によって引き起こされました。 したがって、フェノトロピルは25倍にピラセタムよりも活性でした。 1200mgの用量/ kgのピラセタムは、50mg / kgの用量でフェノトロピルを生じない抗健忘効果を提供しません。 1200ミリグラム/キログラムが増加し、この時間だけ3.9倍の用量で0,9％のNaCl、およびピラセタムと比較して、この用量で7.5倍暗室への参入フェノトロピル前に増加。

記憶障害にフェノトロピルはるかに効果がスコポラミンの投与後例えば、ピラセタムと記憶喪失の他の種類を超えています。 100ミリグラムの用量で/ kgで有意にスコポラミンのフェノトロピルの記憶喪失効果が暗い区画に入るまでの時間を増大させる2倍以上である弱め。 このモデルでも、ピラセタム1000mgのを使用する場合/ kgのように抗健忘顕著な効果を有しませんでした。

したがって、フェノトロピルは、両方の用量でのピラセタムを超える有意な利点、および品質抗健忘効果があります。 フェノトロピルの抗健忘作用について強い閾値用量で、効果的な用量の範囲は、ピラセタムのそれよりも広いです。

抗低酸素効果フェノトロピルは、高炭酸ガス血症と低比重とnormobaricなどの低酸素症の異なるモデル、上に検討されています。

低気圧低酸素症への抵抗のためのフェノトロピルの影響は、マウスで調べました。 動物は、真空ポンプに接続されたガラス圧力容器に入れ、チャンバー内で生成された真空11千対応します。 海抜M。 「リフティング」速度は100 m / sでした。 薬物の保護効果は、動物の生活の持続時間によって評価しました。 フェノトロピル、ピラセタムまたは0.9％のNaClを「上昇」する前に30〜60分を注入しました。

わずか2000ミリグラム/キログラム（図3）の用量で - フェノトロピルは大幅には100mg / kgおよびピラセタムの用量で既にある圧力室内のマウスの寿命を増加させました。 最小有効量を比較した場合このように、フェノトロピルは、ピラセタムを20回を超えました。 フェノトロピル300ミリグラムの用量増加と/ kgを対照と比較して10倍の寿命を増加させました。 ピラセタム2000mgの導入後のチャンバー内の平均寿命/ kgが唯一の2倍に増加しました。

normobaric低酸素症マウスにオン抵抗フェノトロピルの影響を研究するために、CO2の吸収せずに部屋に個別に配置しました。 フェノトロピル、ピラセタム、または0.9％NaClを、実験の前に30〜60分に投与しました。 フェノトロピルはかなり部屋にマウスの寿命を増加させました。 これらの条件下でのピラセタムは、抗低酸素プロパティまたは600ミリグラム/ kgまたは1200 10mg / kgの用量では認められませんでした。 したがって、フェノトロピルはピラセタムよりも顕著な抗低酸素作用を有します。

マウスの自発運動にフェノトロピルの影響は、マルチチャネルアナライザの運動活性を用いて調べました。 分析室10マウスを入れ、観察を個々の動物のためのオープンフィールドで行いました。 自発運動活性を20分間記録しました。 フェノトロピル、ピラセタムまたは0.9％NaClが登録前に腹腔内に5分を注入しました。

フェノトロピルが原因水平および垂直運動の頻度の増加に自発運動量を増加させました。 50および100mgの用量でフェノトロピルを使用する場合/ kgで運動活性を17と18％の平均増加しました。 ピラセタムは、対照的に、運動活性の低下を引き起こしました。 身体活動の増加は、オープンフィールドでのテストラットでフェノトロピルの影響下で観察しました。 運動活性の緩やかな増加は、フェノトロピルは、その刺激効果を示す影響を与えました。

フェノトロピルエタノールの薬物の作用の持続時間のフェノトロピル。影響の抗薬物の効果は、マウスで研究しました。 50mg / kgの用量でのフェノトロピルは、300ミリグラム/ kgまたは0.9％のNaClの用量でピラセタムは、30分のエタノールの投与前に投与しました。 麻薬スリープ（不動）の継続時間は消失し、回復反射ターニングにより評価しました。

フェノトロピルは、エタノールの麻薬効果を弱めました。 エタノールの導入は、夢が10分以上続いた後にNaClのみを受けた動物のうち、91％が眠りにつきました。 フェノトロピルを受けた動物のうち、56％をカバーし、睡眠が有意に短かったです。 対照群と実験群における意識のある動物のピラセタムシェアの導入を背景に大幅に（図4）に差は認められませんでした。 したがって、フェノトロピルは強いウェイクアップ動作とエタノールの毒性効果を減衰させる能力を有します。

フェノトロピルとピラセタムの抗痙攣効果は、マウスでの実験で比較しました。 これは、GABA-A受容体bikukuline（試験薬物の投与後40分）corazolのGABA（30分フェノトロピルまたはピラセタム後）アンタゴニストまたはMESの発作ブロッカーを誘導するために使用されました。 これは、間代性、強直間代性およびトニック痙攣、致死性を記録しました。

100および300 10mg / kgの用量でのフェノトロピルは完全に痙攣効果bikukulineをブロックし、例100％で動物の死を警告しました。 逆に、ピラセタムは300と600ミリグラムの用量で/ kgの効果痙攣bikukulineブロックされませんでした。

100ミリグラム/キログラムフェノトロピル部分的に除去発作と25％減少し、死亡率投与Corazol、および完全に痙攣やマウスの死の開発を防ぐの600mg / kgの用量で。 / kgの抗痙攣300および600 mgの用量でのピラセタムはCorazolに対して行動を保有しました。

フェノトロピルは、MESにより誘発される痙攣に対して顕著な保護作用を発揮しました。 100％の動物 - 100mg / kgの用量で、それは300と450ミリグラム/ kgの用量でマウスの75％に痙攣と死を警告しました。 このテストでピラセタムには抗痙攣行動を示しませんでした。 知見は、フェノトロピルは、ピラセタムとは異なり顕著な抗けいれん作用を有することを示唆しています。

このように、薬理学的研究は、フェノトロピルは極端な影響に生命と抵抗の全体的なレベルを高めるためのユニークな能力を持っていることを示しています。 これは感情的ストレス、精神的、物理的な過負荷、低酸素症、外傷、中毒、疲労、運動低下、固定化、睡眠障害、風邪や痙攣下フェノトロピルの若返り効果があります。

心血管系にフェノトロピルの影響は両方の性別のラットおよびウサギの実験で検討しました。 フェノトロピルは、胃内、静脈内または胃管栄養法により投与しました。

50、100および300 mgの用量でのフェノトロピルのラットへの静脈内投与は、/ kgの血圧（BP）の三相の影響を与えました。 フェノトロピルでの治療中の血圧の最初の3分の間に、それぞれ、12、13および18％の平均減少し、その後9分（対照と比較して7％の平均によって）やや増加し、ベースライン値に戻りました。

50および100mgの用量でフェノトロピルの胃内投与で60分後に、ウサギでは/ kgの血圧低下がベースライン値に比べて13.4％、平均で注目されました。 300ミリグラムの用量で/ kgのフェノトロピルは、血圧に有意な影響を及ぼしませんでした。 90分後、血圧は、演算誤差の範囲内でベースライン値に相当します。

研究用量でのフェノトロピルは、後の胃内投与で15、30および60分後のECGのウサギに影響を及ぼしませんでした。

2相の効果 - 結果は、静脈内に投与した場合、胃にある間フェノトロピルは、血圧の三相効果を有することを示します。 血圧や心機能に対する薬物の効果は顕著ではなかったです。

両性のウサギに静脈内投与50、100および300 10mg / kgの用量でフェノトロピルの脳波の研究では、9が定位ユニポーラ電極を移植して30日ごとに三日目に行われました。 脳の生体電気活動の登録は8-10日透明な前面壁と実験室でのウサギの自由行動中の電極の移植後に行きました。

試験前にチャンバ内の動物は30分であった適応期間。 EEG記録は4チャンネル脳波計を用いて行きました。 3倍のバックグラウンド活性後の登録試験物質をウサギに投与しました。5、15、30、45、60、90および120分で行わ生体電位を記録します。 動物の行動の研究期間全体のレコード変更時に。 同じ動物上のすべての第四の研究では、生理食塩水を投与した対照でした。

フィゾスチグミンとのフェノトロピルのEEG効果（0.2から0.3ミリグラム/キログラム）、アンフェタミン（3mg / kg）およびAmizil（0.2から0.3ミリグラム/キログラム）を分析しました。 変更のフィゾスチグミンとフェノトロピルの影響を受けフェナミン脱同期と同期amizilicを学びます。 フェノトロピルは、被験物質の注射後5分に投与しました。 研究は、脳の組織学的検査を行った後。

フェノトロピルは、50および100mgの用量で/ kgをウサギの自発脳波に影響を及ぼさなかった、と300ミリグラムの用量で/ kgの数と振幅開催皮質リズム脳波活動、海馬および網様体を増加させました。 フェノトロピルの影響下でのみ300ミリグラムの用量での脳波効果アナライザ物質に有意な変化は/ kgの薬剤は、フィゾスチグミンによって引き起こさphenamineと非同期化によって生じる活性化に拮抗作用を提供しませんでした。

得られた結果は、フェノトロピル50の用量でおよび100mg / kgを自発脳波と脳波効果アナライザ化合物（アンフェタミン、amizil、フィゾスチグミン）には影響を及ぼさなかったと300ミリグラム/キログラムは、特定の同期効果を有し、アンフェタミンの作用に対して拮抗することを示していますそして、フィゾスチグミン。

薬物動態およびフェノトロピルの毒性

フェノトロピルは急速に消化管から吸収され、容易に血液脳関門を透過します。 経口投与された薬剤の生物学的利用能は100％、1時間後に達した最大血中濃度です。 フェノトロピルは完全に3日以内に体内から排除されます。 クリアランスは6.2ミリリットル/分/ kgです。 フェノトロピル遅いピラセタムの排除 - T1 / 2はそれぞれ、3-5と1.8時間です。 ピラセタムとして、フェノトロピルは、体内で代謝されず、変化しない排出されます。 その後、胆汁中及び - 40％フェノトロピルが尿中に排泄し、60％ながらピラセタムは完全に、腎臓から排泄されます。

フェノトロピルの急性毒性は、マウスにおいて評価しました。 死亡登録を24時間行いました。 製品のLD50は、リッチフィールド及びウィルコクソンの方法により算出し、ミリグラム/キログラム（0803÷0796）800に達しました。 フェノトロピルは、向知性特性（25-100ミリグラム/キログラム）を示す用量を比較すると、そのLD50で、私たちは、製剤が十分に広い治療域と低毒性を持っていると結論付けることができます。 治療効果と毒性用量の比として計算治療指数は、32単位です。

結論

フェノトロピルは、薬理学的効果の広いスペクトルを有し、かつ良好ピラセタムとパラメータの数に関する。 実験的および臨床研究は、フェノトロピルは、認知機能、学習や記憶、精神刺激薬があり抗低酸素、抗不安薬、antiaggressive、鎮痙、鎮痛剤、抗うつ薬、栄養安定化、食欲抑制効果を向上させ、脳の血流を改善し、極度のストレスに効率性と持続可能性を増加させることを示しています。

フェノトロピルは、ピラセタムと比較して有意に少ない抗低酸素効果を有します。 それは、繊細かつ光栄養安定化作用や抗不安作用を持つ特定の極端な要因に対する耐性を増加させ、抗無力、精神、抗うつ薬、抗痙攣、antiaggressive、鎮痛および食欲抑制効果を持っていない、物理的なパフォーマンスが向上しません。

フェノトロピルは、現在の用量の効果と大きさの発症の実験やクリニックパフォーマンス速度で明らかにピラセタムの証拠に大きな利点を持っています。 フェノトロピルは、単回投与の下で運営されており、ピラセタムの効果のみ2-6ヶ月の治療期間の後に発生するのに対し、その適用率は、2週間から2ヶ月です。 1,2-12グラム - 日用量は、0.1〜0.3グラムのフェノトロピルとピラセタムです。

フェノトロピルの効果を実現するためのメカニズムは、主に神経代謝産物プロファイルによって決定されます。 ピロリドンの誘導体としては、フェノトロピルは、アクションのピロリドン向知性メカニズムに似ています。 ピロリドンの最も顕著な効果は、ATPレベルを増加して、アデニル酸シクラーゼの活性化、のNa、K-ATPアーゼの活性の低下は、アデニル酸キナーゼ、プロリンの皮質放出の阻害活性化ホスホリパーゼsinopsomalnoy活性の増加、核の合成を増加します脳内のRNA、グルコース利用、等を強化します。

薬理活性とフェノトロピルの作用機序の広い範囲は、その臨床応用のための前提条件です。 フェノトロピルは、学習、急性および慢性脳循環障害を持つ子どもたちに、脳機能障害（認知症、虚血、脳の外傷、低酸素症、ストレス、中毒、疲労、睡眠障害の初期段階を老化）様々な起源のメモリに違反して示されています、亜急性虚血性脳卒中のリハビリ期間を含めインチ 使用のための指示は、フェノトロピルのとおりです脳症とジストニア、外傷、頭蓋、中毒を含む、痙攣状態、めまい、注意障害、神経症やノイローゼのような状態、疲労、うつ病、アルコール依存症（離脱症状の緩和、冷静な行動と多動症候群）、 肥満。

フェノトロピルは使用することができますし、健康な人は、精神的、物理的な活動をサポートするために、安定性と極端な条件（ストレス、低酸素症、中毒、睡眠障害、傷害、物理的および精神的な過負荷、過労、一定の冷却、不動、疼痛症候群）の下で生活レベルの向上します。

したがって、フェノトロピルは、効果と作用機序のユニークなスペクトルを有する新世代の向知性neuropsychotropicです。 医療現場でのフェノトロピルの適用は大幅に処理効率を向上させ、中枢神経系の障害を有する患者の生活の質の新しいレベルを提供することができます。