オキシラセタム

薬理学的グループ：ノートロピック

系統的（IUPAC）名：（RS）-2-（4-ヒドロキシ-2-オキソ - ピロリジン-1-イル）アセトアミド
法的地位：規制されていない（米国）
アプリケーション：口腔
半減期：8:00
式：C 6 H 10 N 2 O 3
Mol。 重量：158155

オキシラセタム （ISF 2522）は、家族Rañetamic薬から覚せいおよび向知性薬です。 いくつかの動物実験では、高用量で長時間摂取しても安全であることが示されています。 しかし、Racetamの薬物動態のメカニズムは依然として研究の対象です。 Oxiracetamは医療用途に使用するために米国FDAによって承認されていません。 オキシラセタム - ピラセタムとアニラセタムの後に製造される最初の3種のラセタム化合物の1つです。 明らかに、Oxiracetamは興奮性神経伝達物質を放出し、記憶の形成を促進する可能性がありますが、それを正確に検証するためにはヒトの研究が欠けています。 概要oxiracetamは、ピラセタム1水酸基と構造的に異なるラセタムの1つです。 また、学生の学習を改善したり、認知障害を予防するために、ノートロピック剤として使用されています。 他のラセタムと同様に、オキシラセタムは、食品または自然界に含まれていない合成分子です。 現時点でOxiracetamの研究を検討すると、oxiracetamが有機認知障害（あらゆる疾患に関連していない老化過程における自然な知識の喪失）を減らすのに役立ち、アルツハイマー病の研究者は、Oxiracetam添加剤の適用において目に見える改善は見られなかった。 認知障害を伴うOxiracetamを受けると、その可能性はAlpha GPC（Glitserofosfoholin）に匹敵し、OxiracetamはPiracetamよりも潜在的に見える。 記憶を改善したいと思う、認知障害のない若者を受け入れる際の記憶の改善を支援する証拠は現在のところありません。 動物試験を考慮すると、様々な抗コリン作動性または抗修飾化合物（ラットにおける3〜30mg / kgの注射は正常な記憶形成である）によって誘発される記憶喪失を防止するための信頼性の高い手段と思われる。 Oxiracetamは、明らかな認知障害（ノロトロピック薬として使用できると仮定した場合）を伴わずに、一般的な健常および若年ラット/マウスにおける記憶形成の改善を引き起こしたが、5日間連続使用した後にのみ起こる。 オキシラセタムは、ピラセタムおよびアニラセタムの機構および可能性（しかし結合部位）と同様のAMPAの正の調節物質であるが、放出されるグルタメート、アセチルコリンおよびD-アスパラギン酸のレベルを増加させるさらなる利点を有し、ニューロン。 この2つの部分からなる配列（シグナルを介してグルタミン酸受容体を増加および調節する）は、最終的に神経細胞の代謝活性を高め、記憶形成を改善する。 4-ヒドロキシ-2-オキソ - リロリジノアセタミドとしても知られるISF-2522アニラセタムおよびピラセタムと混同しないでください。

オキシラセタムは精神刺激効果を示します！

Oxiracetamは以下の形式です。

• 聴覚障害者
• ラセタム

Oxiracetam：使用説明書
オキシラセタムは、通常、1,200-2,400mg用量の範囲で、1日の間に2回または3回に分けて投与される（例えば、400または800mgの3回投与）。 Oxiracetamの有効性が食品との使用に依存するかどうかについての研究はないが、精神活動の約1時間前に行われるべきである。

オキシラセタムの源と構造
ソース
オキシラセタム（完全名4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジノアセタミドおよび分類ISF-2522 [1]）は、既知の食物源を持たない合成分子ピロリジンラセタムクラスである。 Oxiracetam親化合物であるRacetamic Piracetam（2-オキソ-1-ピロリジノアトアマミド）から化学的に合成され、4-uglerodでヒドロキシル基が付加されたものです.1）ラセタム分子であるため、通常はノロトロピック化合物として使用されます。 GABAは、リン脂質代謝をサポートし、AMPA受容体を調節し、神経伝達物質の放出と相互作用し、Piratsetamよりも学習プロセスを改善するのに効果的なオキシラセタム類似体である。2）oxiracetam - ピラセタムの構造に基づく化学合成化合物ノートロピックラセタムクラス。最高の可能性。

構造
ピラセタムに関して、唯一の構造変化であるオキシラセタム - ピロリジノン炭素骨格上の4位にヒドロキシル基が存在する。 これはピラセタムに構造的に非常に類似しており、4-炭素のヒドロキシル基とだけ異なる、非常に高い極性の分子鎖である3）オキシラセタムである。

薬理学
血清
800mgのOxiracetamの単回投与は、注入後約1時間、血液Cmax21.6μg/ mlを促進することができる（他の研究は、150分後に濃度が8,658mg / mlであることを示している）、総AUC 28mkg +/- 110 / h / ml 。 急激な減少にもかかわらず、元の値の近似は24時間観察された。 予備試験では、1カプセルの経口投与の96時間後に血漿（136ng / ml）にオキシラセタムがまだ観察されていることが示されています.4）明らかに、経口投与後に吸収され、投与後1時間後にピークに達し、血清濃度の低下。

神経学 記憶と学習
機械的に、オキシラセタムは、1ミクロンの濃度で単離された海馬スライスの長期増強（LTP）を増加させる可能性があり、同様にAniracetam。 海馬細胞におけるシグナルのこのような増加は、海馬活性化0.01~5mkm濃度での細胞からのグルタミン酸塩およびD-アスパラギン酸の放出の増加と関連している可能性がある（グルタミン酸塩またはD-AAの流出に影響を与えない、ニューロンが活性化されない場合）、およびオキシラセタムであるAMPA受容体陽性調節物質によるシグナル伝達グルタミン作動薬の増加が含まれる。 AMPA受容体は、LTPの最新の放出を媒介する。 有効範囲が0.1〜1μm未満であるにもかかわらず、Oxiracetamは海馬スライス活性化ニューロン細胞からのアセチルコリンの放出を基底放出を変化させることなく促進し、in vivo実験は遊離オキシラセタムが脳内アセチルコリン濃度を変化させないことを示唆する。 最終的に、インビトロ（200-600nM）およびインビボ（100mg / kgの注射で47％増加）でオキシラセタムを投与すると、海馬細胞においてタンパク質キナーゼC（PKC;記憶形成における細胞内メディエーター）が刺激され、これは、AMPAおよびNMDA受容体の活性化がニューロンへのカルシウム流入を引き起こし、その後それらの活性化オキシラセタムを引き起こし、カルシウムチャネルに直接影響しないため、グルタミン酸放出の媒介された増強と考えられた。 経口的に600mg / kgに匹敵する100mg / kgのオキシラセタムの潜在能力は、Alpha-GPC（またはインビトロでは50-200nM）を消費し、海馬においてのみ30mg / kgの経口的に受けたアニラセタム（200nM）に匹敵した。 Oxiracetam PKCに対する効果（少なくとも膜結合について）は、記憶改善に対するその効果に直接関係していた。 オキシラセタムは、海馬の長期増強を増加させることができ、記憶の形成に寄与する。 これはおそらくニューロンからの興奮性神経伝達物質の放出の増加およびそれらの増加したAMPA受容体による活性化シグナル伝達によるものであり、最終的にはPKCの活性化の増加をもたらす。 100mg / kgの用量では迷路のパフォーマンスは改善されないが、高齢のラット（老齢ラットでは情報を記憶して維持することの改善に関連することに留意されたい） 3〜30mg / kgのoxiracetamはMorrisの水迷路で、テストはありませんでした。飼育されたカスケードを保持するラビリンスを使用すると、この傾向は、訓練されたラットにおいて断続的なレシピエントであるオキサラセタムを使用し、100mg / kgの用量では改善されなかった他の研究で観察された（ナイーブでは訓練期間中にオキシラセタムを使用した）ラットでは、25mg / kgのような少量の投与が学習改善に有効であることに留意してください1日にオキサラセタムを使用した他のいくつかの研究では、オキシラセタムの効果が指摘されず、添加剤の中止後に改善され、訓練後16時間以内に発生しない場合に現れるが、代わりに明白に現れる。 放射状迷路のレバー12のアッセイにおける誤差は、ラットにおいて低用量（25〜50mg / kg）ではなく、100mg / kgの用量でオキシラセタムが低減され、トレーニングプロセス全体が25mg / kgで改善された100mg / kgの用量）;これは、100mg / kgの用量でしか効果が観察されない、より感度の低い8アーム放射状迷路試験を用いる以前の研究とは異なる。 避けるための試験を用いた研究では、25〜50mg / kgのオキシラセタム（5mg / kgのピラセタム、100mg / kgと比較して）を5日間投与することによって回避が強化される。 研究により、単回投与は回避の獲得に効果がないことが分かった。 上記のオキサラセタム投与時の情報保存率の上昇についても、100mg / kgのピラセタムの効果が認められなかった。 他の研究は、ピラセタムが学習成果の改善に最も効果がないことを示している（オキシラセタム、アニラセタムおよびピラセタムと比較して）。 oxiracetamを服用している間の記憶形成の改善を観察したが、げっ歯類の研究は、それらが十分に信頼性がないことを示唆している。

動物モデルでは、オキシラセタムは、スコポラミン誘発記憶喪失および記憶喪失誘発NMDAアンタゴニスト（MK-801、AP-7およびAP-5ならびにインビトロでの阻害がグルタミン酸（NMDA）拮抗作用キヌレン酸によって阻害される）に対して保護する。 これらの抗乾ç効果は3〜30mg / kg（腹腔内感染）で起こり、大用量の記憶喪失（毒素とオキシラセタム対照との間に有意差はない）を避ける。 抗健忘治療の効果は、ナイーブでよく訓練されたマウスに見える。 スコポラミンの投与前にOxiracetam 800-2,400 mgを服用したときにヒトに見られるスコポラミン健忘症に対する保護。 スコポラミンを使用した動物試験では、ヒトのほぼ完全な保護試験が行われているとはいえ、ある程度の保護を示すことはできず、すべての試験用量が有効である限り、用量間には関係は見られませんでした。 記憶喪失の予防ではあるが、オキシラセタムは覚醒剤の拮抗剤スコポラミン効果ではない。 aniracetam oxiracetam効果と同様の保護効果。 Oxiracetamはスコポラミンに対してほぼ完全な保護作用を示していますが、腹腔内注射としてOxiracetamを3〜30mg / kg使用したラットの試験では、より少ない投与量が必要です。 オキシラセタムは、健忘アンタゴニスト対強力な抗コリン作動性作用を、アンギセタムよりもはるかに優れていると推定される。 認知障害のある12人の被験者に、毎日400mgのオキシラセタムを4週間（1日1,200mgまで）投与した多発性梗塞性痴呆のパイロット研究では、精神機能の改善を伴う用量依存的な方法の異質な改善が報告されている認知。 同様の患者についての後の研究では、口頭でのパフォーマンスが大幅に改善されたと報告されています。 他の研究では、有機認知機能障害を有する60人の高齢者において、400mgのオキシラセタムを与えられ、その後6週間にわたって2,400mgへと徐々に増加し、認知障害が減少し、オキシラセタムはピラセタムより改善されているメモリ（励振を低減する効果はあまりありません）。 痴呆患者272人の研究では、3つの評価尺度（IPSC-E、痴呆評価尺度およびNMIC）の認知障害の改善が認められ、58人のうち1人は記憶と口頭のスキルの向上によって確認されています。 上記の研究とは対照的に、アルツハイマー病を患うヒトの研究では、オキシラセタムの投与に伴う改善は見られなかった。 標準的な推奨用量は、認知障害の症状を軽減するために、oxiracetamは高齢者に効果的であり、口頭学習の改善に特に影響します。 少量の証拠があり、一時的な改善を示すために1,200-2,400 mgの用量があります。 アルツハイマー病の改善が観察されない場合、パーキンソン病に対する薬物の効果は知られていない。 注意してくださいピラセタム 。

グルタミン酸神経伝達神経伝達
オキシラセタムは、アニラセタム（176±7nM）に典型的なKD214 +/- 35nMで、1〜100ミクロンの用量（明確な用量依存性なし）の陽性調節物質としてのAMPAグルタメート受容体を介したシグナル伝達の活性上昇を示すおよびピラセタム（KD 190 +/- 51nM）について試験した。 Oxiracetam aniracetamはAMPA受容体の結合を置き換えず、さらなる研究の過程でこれらの分子が低親和性成分Bmax AMPA受容体シグナル伝達を増加させるが、高親和性成分は増加せず、Bmaxの増加は他の2人はracetamと言った。 AMPAキノキサキシラセタムは、これらのレセプターを介したシグナル伝達を増加させる可能性のあるアニラセタム（Aniracetam）およびピラセタム（piracetam）に類似している。 この作用のメカニズムに関しては、すべての分子が同等に有効であるとみなされる。 海馬細胞におけるシグナルの増大した効率は、流出グルタミン酸塩またはD-AAに影響を及ぼすことなく、海馬細胞からのグルタミン酸塩およびD-アスパラギン酸の0.01〜5mkM活性化の増加した放出に関連すると考えられている100ミクロンの線量で活性化されたが、わずかに増加する。オキシラセタムは、自然放出自体に影響を与えることなく、神経活性化後のグルタメートおよびD-アスパラギン酸（グルタメート受容体アゴニスト）のニューロン放出を増加させる可能性がある。 健忘誘発性のグルタミン - エルジックアンタゴニストであるMK-801、AP-7およびAP-5を予防するためのマウスにおける3-30mg / kgの用量での記憶オキシラセタム注射の節で述べたように。 インビトロで、ノルアドレナリン放出の阻害は、1ml用量のオキシラセタム（アンギセタムに近い可能性を有する）を投与した場合、NDMAアンタゴニストを予防した。 オキシラセタムは、記憶喪失グルタミン作動性拮抗薬の効果を防止する。

オリン・エルジック神経伝達
oxiracetamは、記憶喪失の予防を伴うラットの電気ショック療法によって誘導されるアセチルコリン濃度の低下を防止することが示された。 フィゾスチグミン（Huperzine-Aとしてのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は、アセチルコリン濃度の保存のために記憶喪失を予防するので、スコポラミンなどのコリン作動性アンタゴニストに対する抗アニーザイム特性は、スコポラミン誘発性アセチルコリン濃度の維持に関連すると推定される50〜100mg / kgの用量（大脳皮質および海馬の部分的な保存であるが、線条体内では保存されない）である。 アニラセタムは、視床下部では保護特性を示すが、大脳皮質では不活性であることが若干示された。 上記のように、これはカテコールアミンの枯渇（抗アセチルコリンの持続性にもかかわらず）による抗精神病薬のオキサラセタムがスコポラミン・オキシラセタムに対する保護効果を打ち消すという効果を説明できない。 コリン作動性アンタゴニストおよび受容性健忘症性ストレッサーにおけるアセチルコリンの濃度を低下させることは、防止性の性質を示すオキサラセタムの使用を防止することができる。 抗コリン作用薬またはオキシラセタムまたはアニラセタム（100mg / kg）を投与されなかったラットでは、試験した脳のいずれかの部分のアセチルコリンおよびコリンの濃度は変化しなかった。 アセチルコリン濃度の増加にかかわらず、オキイラセタムの使用増加は、大脳皮質のアセチルコリンおよび100〜300mg / kgの用量で注射された耳洞を示す。 その後の用量では、オキシラセタムは対照の31％をアセチルコリンのリサイクル率を上げ、ピラセタムより効果的であることに留意した。 さらに、インビボでのアセチルコリンの基礎レベルの明らかな変化にもかかわらず、海馬スライス中の0.1-1μMの濃度でのオキシラセタムは、アセチルコリンの放出を増加させるようである。 これらのニューロンからの基礎流出アセチルコリンは、それらが変化していなければ活性化されない。 延長された放出は、アセチルコリンの細胞内レベルの相対的枯渇を引き起こすオキシラセタムで最初にマークされたアセチルコリンの取り込みの増加を説明し、遮断された場合のコリン取り込みを説明すると考えられている（放出の増加によって説明される）。 安静時の脳におけるアセチルコリン濃度への影響の欠如にもかかわらず、活性化ニューロンからのオキシラセタムアセチルコリンシグナル伝達およびアセチルコリン放出の効率を増加させるようである。

注意と覚醒
明らかに、オキシラセタムは精神刺激特性を示し、睡眠障害の形で現れる。 脳幹/基底telencefolonのホルモン作動系が興奮に寄与するので、それらがホルモン様特性と関連していると考えられている。 この効果は、記憶改善に対するエキササイズ性のオキシラセタムの影響を部分的に説明すると考えられる。 歩行運動を測定する研究（アンフェタミンおよびカフェイン試験）は、オキシラセタムに対する反応を示さず、時には100mg / kgの投与量においてわずかな増加を示し、覚せい剤の性質が他の製剤よりも低いことを示唆している。 どうやらそれはいくつかの未確認のオキシラセタム精神刺激特性を持っています。

催眠剤および鎮静剤の特性
オキサラセタムの刺激効果は、睡眠中のEEGの読みに影響を与えず（睡眠の質を反映していると信じられている）、明らかに、達成された用量に応じて、睡眠の遅延（睡眠に必要な時間）を延長する50mg / kgでは30％、100mg / kgでは37.9％）。 明らかに、この薬物は睡眠の質を低下させることはないが、その精神活性特性のために眠るのに必要な時間を増加させる。

カテコールアミン
海馬切片中の0.01-1μMオキシラセタムのインキュベーションは、活性化されたときのノルアドレナリンニューロンの放出を変化させない。 ピラセタムはまた、これらの3つの神経伝達物質に影響を及ぼさず、ノルエピネフリンは10μMでさえも複製しない。 NMDAからのノルエピネフリンの放出の阻害は、オキシラセタムのグルタミン酸の拮抗作用を低下させる能力に関連するオキシラセタム（1μM）を取り除いた。 それにもかかわらず、オキシラセタムは、NMDAによって誘発されるノルアドレナリン放出を増加させない。

ドーパミン作動性神経伝達
オキシラセタムは、明らかに標準濃度で活性化されたドーパミンニューロンの放出に影響しないが、抗コリン作動薬であるスコポラミンに対する保護作用があるため、0.1-1mkMのドーパミン（カテコールアミンなど）は抗健忘オキシラセタム効果に影響を及ぼすようである。低レベルのドーパミンおよびノルエピネフリン。 ドーパミン拮抗薬ハロペリドールは記憶喪失を引き起こすことがあります（ドーナミンの助けを借りて調節されると考えられる嫌悪な嫌悪学習）。 この性質は、予備的な50mg / kgのオキシラセタムで予防することができる。 ドーパミン作動性アンタゴニストを摂取すると通常見られる運動活性の低下は、オキシラセタムを予防しない。 明らかに、抗amnezic oxiracetam特性は、ドーパミンアンタゴニストに関連する記憶喪失を防ぐことができる。

GABA作動性神経伝達
海馬切片中のオキシラセタム（0.01-1mkM）は、ニューロンが活性化されたときまたは休止しているときに、GABAの放出を変化させない。 ジアゼパム（ベンゾジアゼピン）は、50-100mg / kg（1500mg / kgが損傷を減少させる）の用量でオキシラセタムを減弱させたニューロン細胞死を誘発する。 明らかに重要でない変化oxiracetam kinetics GABA。興味深いことに、ドーパミン作動性グルタミナーゼコリン作動性アンタゴニストに対する抗オキシラセタム健忘症性を示し、3〜30mg / kgのジアゼパム（健忘症のベンゾジアゼピン）誘発記憶忘れを防止しないにもかかわらず、興味深いことに、 これはピラセタムの効果とは異なり、現時点では説明がないため、記憶喪失から保護するために、さらなる研究が必要です。 Oxiracetamはベンゾジアゼピンによって誘発される記憶喪失を防ぐことができるが、現在この特性を確認するのに十分な研究はない。

セロトニン作動性神経伝達
Oxiracetamは、0.01-1mkM濃度のセロトニン活性化ニューロンの放出を変化させない。 セロトニン作動性シグナル伝達の違反はまた、スコポラミンに対する抗健忘性オキシラセタム効果に影響を及ぼさない。 オキシラセタムは、セロトニンに対して検出可能な効果を示さない。

神経保護
Organotin trimetiltin神経毒は、最大4年間の記憶形成を阻害し、海馬（および脳の他の領域よりも少ない領域）のニューロンの過剰死を引き起こす。 その毒性は7日以内に3-30mg / kg oxiracetam予備投与で減少した。

バイオエネルギー
少なくとも1つの研究では、oxiracetam、astrocidamは2週間の期間でインキュベートされ、細胞内のATPの濃度が上昇することが指摘されています。

栄養素相互作用
アンフェタミン
（アンフェタミンを単独で投与すると増加するが、オキシラセタムは投与されず、アンフェタミンを単独で摂取した場合の適応症を上回らない）が、スキル獲得回避（訓練）に対して相加的である（または相乗的である） ）。 この相乗効果は、ピラセタムを用いたアンフェタミンの摂取が別の試験で重複した場合にも観察された。 明らかに、それはアンフェタミン化合物をうまく吸収し、認知能力を向上させ、運動に影響を及ぼさない。
ニコチン

ニコチンはコリン作動性アゴニストである。 ニコチン（0.25-1mg / kg）と組み合わせたオキシラセタム（50mg / kg）は、マウスの受動的回避におけるニコチン誘発性の改善を、運動の有意なࣧ