ネフィラセタム

薬理学的グループ：ノートロピック

系統的（IUPAC）名：N-（2,6-ジメチルフェニル）-2-（2-オキソ - ピロリジン-1-イル）アセトアミド
法的地位：規制されていない（米国）
アプリケーション：口腔
半減期：3-5時間
式：C 14 H 18 N 2 O 2
Mol。 重量：246.305g /モル

ネフィラセタム -薬ラセタムファミリーの認知症に対する神経保護薬。 ネフィラセタム媒介性の細胞保護作用は、GABA、コリンおよびモノアミン作動性神経系を増加させる。 薬物は、無関心の有効な治療と卒中患者の動機づけを高めるために適応される。 ネフィラセタムの抗健忘症は、アルツハイマー病および脳血管性認知症などの認知症において有効である。 さらに、ネフィラセタム（Nefiracetam）抗健忘症薬は、エタノール、ホロダズエポックサイド（リボリウム）、スコポラミン、ビククリン、ピクロトキシンおよびシクロヘキシミドを含む記憶喪失の原因となる広範囲の物質に対して活性を示すことも示された。

一般情報
ネフィラセタム（Nefiracetam）は、元々親分子であるピラセタム（Piracetam）由来のラセタム（Racetam）ファミリーの認知増強剤（ノートロピック薬物）であるが、構造的にはアニラセタムに最も類似している。 ネフィラセタムおよびアニラセタムは脂溶性薬物であるため、Racetamicタイプです。 それらは、記憶および認知障害の治療を改善するために使用される。 一回の使用で、ネフィラセタムはメモリの品質に大きな影響を与えません。 ネフィラセタムは、少なくとも7日間毎日使用される記憶の形成に影響を及ぼす可能性があり、動物実験、ヒトにおいては同じ効果が現れることが繰り返し示されている。 長期間の使用はまた、より高い程度の神経新生に関連しており、これは単一の受容では起こらない。 行動の仕組みはネフィラセタムと呼ばれる2つの方法に関連しています。 第一の方法は、シナプスに関わらず、受容体応答を増強するカルシウムチャネル（PKAおよびGi / oタンパク質に結びついている）の開口部を拡張することである。 PKCおよびCAMKIIに関連する第2の経路は、コリン作動性受容体（これは、ニコチンの場合のように、シナプス前レベルで最も興奮性の神経伝達物質放出である）に起因する反応を完了する。 前者の経路（カルシウムチャネル）は長期的に重要であり、後者の経路（PKC / CAMKII）は神経信号の強化およびその伝達に影響を及ぼす。 グリシン結合NDMA受容体（グリシンの特定のレベルでの相互作用を増強し、相互作用を弱める可能性がある）において部分アゴニストであり、ムスカリン性アセチルコリン受容体をそのリガンドであるアセチルコリンに増加させることができる。 ネフィラセタム（Nefiracetam）は、シナプスにおけるアセチルコリンおよびグルタメートの曝露を増加させ、活性化ニューロンにおけるカルシウムの作用を延長することによって、記憶の機能を改善する認知増強剤である。 このプロセスは1回のレセプションでは行われません。これはサプリメントの毎日の使用を必要とします。 潜在的な毒性Nefiracetamに関して、それは推奨より高い用量で犬に非常に有毒である; より低い投薬量は毒性効果を有さず、これらの低投薬量は推奨投薬間隔にほとんど適合しない。 ラットやサルの実験ではこのような特性が反映されていないため、この薬は犬にのみ毒性があると考えられる理由もあります。 今日まで、人に関する問題に関する十分な情報はないが、推奨される投与量のネフィラセタムを用いた限られた試験は合併症を示さなかった。 ネフィラセタムは犬にとって非常に有毒ですが、これはサルとげっ歯類には適用されません。 一人につきネフィラセタムがまだ完全には確認されていないが、標準的な推奨用量は予備試験では明白な毒性と関連していない。

ネフィラセタムは、DM-9384、N-（2,6-ジメチルフェニル）-2-（2-オキソピロリジン-1-イル）アセトアミド

ネフィラセタムは、

• ラセタム
• 聴覚障害者

Nefiracetamは以下のものと互換性がありません：

グリシンNDMA（D-セリンを含む）の結合に関与するグリシンおよび他のリガンド。

ネフィラセタム：使用説明書
明らかに標準投薬量のネフィラセタムは、1日あたり150〜450mgの範囲に含まれるべきである（3回受領に分けた場合）。 単回投与を用いた動物実験では、体重1kg当たり3〜10mgの範囲の投与量を用いて有効性が実証されたが、これらのデータは、体重1kg当たりヒトの投与量0,48〜1,6mg（70kgの人、投与量は33〜110mg）、これは上記の値とほぼ一致する。 一回のネフィラセタムの使用は身体の認知機能を改善しませんが、経口投与後わずか30〜60分後に脳活動に影響を与える可能性があります。 これは、ネフィラセタムを今後の精神的ストレスに直面する必要があるかどうかは正確には分かりませんが。

ソースと構造
ソース
ネフィラセタム（N-（2,6-ジメチルフェニル）-2-（2-オキソピロリジン-1-イル）アセトアミドまたはそのコード名DM-93841））は、ピラセタムの疎水性誘導体であり、すべてのラセタム化合物ピラセタムは合成により合成される。 ネフィラセタムは主に、第一三共（日本の製薬会社）がアルツハイマー病の治療薬として製造しています。 ネフィラセタムに起因するすべてのメカニズムに加えて、それは通常、体内のカルシウムチャネルの発見者である物質、ならびにNDMA受容体のグリシン結合部位の部分アゴニストである励起シグナル物質の間接的伝達と考えられている。 ニフェラセタム（Niferacetam） - ピロリドンのノートロピック剤で、その構造はRacetamic substance class、すなわちPiracetamに似ています。 構造的には、AniracetamやOxiracetam（piracetamに非常に似ています）とは異なりますが、いくつかの共通の特徴を保持しています。

構造
ネフィラセタム構造は、ピラセタムアミンがフェニルおよび2個のメチル基に付加されるが、ピラセタムの構造に一般に類似している。

神経学
機械
ネフィラセタムは、50nmおよび500nmの濃度でナトリウムチャネル（ベラトリジン）のニューロン毒性開口を用量依存的に阻害することができ、ベースライン測定と比較して同等に約75％の細胞を節約する。 ネフィラセタムは、創薬ナトリウムチャネル（神経毒性物質）の寄与を防ぐことができます。

Gタンパク質およびカルシウム
Gタンパク質は、Nefiracetamとの相互作用に関与するGタンパク質受容体（そのうちの2つ（GSホール4感受性）、およびGi / Go pertussinu5感受性）を伴う小細胞内結合分子である。 特に、神経伝達物質放出のGS活性化およびシナプス前受容体の活性化を予防することである.6）上記受容体との相互作用に関与するGタンパク質であり、その多くは神経学的目的である。 彼らはNefiracetamの効果を仲介します。 シナプス前のアセチルコリン（神経伝達物質の放出を引き起こす）受容体の刺激は、GSタンパク質に依存する。 ニューロンへのカルシウムの流入は、長期増強（LTP）の発達において極めて重要であり、カルシウムチャネルがグルタミンレセプターよりもこのプロセスに関与しない場合には、それらは依然として重大な影響を有している。 カルシウムは、受容体（アセチルコリンおよびグルタメート）の刺激を犠牲にして相互作用の過程に関与するため、イオン受容体のモジュレーターは認知機能に影響を及ぼすことができる一方で、新しいメカニズムを提供する.vozdeystviya.8）長期間のカルシウムチャネルに対するネフィラセタム効果L- （123.7〜13.2％で0.1〜10ミクロンの範囲の基準測定値の1ミクロン〜204.8 +/- 12.9％のレベルで主に活性である）、トランジット成分に影響を与えない。 これは、ジブチリルAMPの症状と同様の性質を有する、より強力な（アニラセタムレベルで最大10ミクロンおよび160.8±14.1％）より強力なアニラセタム反応に類似している; 彼らはお互いを補完しますが、強度を上げません。 この長期的協力の増加は、強化された相互作用の廃絶を阻害するカルシウムG0 / Giタンパク質を伴う。 カルシウムチャンネルの阻害はまた、学習能力および抗精神病効果ネフィラセタムの増強を防止する。 プロテインキナーゼCαは海馬LTP10の主アイソフォームタンパク質である）、ネフィラセタム自己蛍光体は、カルシウムの流入（最大10nm）と相関する濃度でプロテインキナーゼCを増強する。 タンパク質キナーゼCアルファに起因する標的タンパク質（MARCKSおよびNR1）のこの増加は、プロテインキナーゼCのインヒビターによって阻害され、これは既に以前の研究で言及されている。 プロテインキナーゼAおよびその標的タンパク質（GluR112）およびDARPP-3213））は、同じ濃度のネフィラセタム（10nm）で影響を受けない。 プロテインキナーゼCαの活性化は経口により確認された。ネフィラセタムは、マウス体重1kgあたり1mg（対照測定値の約125％）の投与量で使用され、活性化は認知障害のあるマウスおよびそれらなしで起こった。 相互作用グルタミン（代謝型受容体またはブロッキングNMDA受容体）に依存するプロテインキナーゼCの活性化はこの効果を相殺する。 プロテインキナーゼC-αの活性化は、ネフィラセタムが記憶および認知増強特性の形成を誘導する方法の重要な基礎であり、全てがグルタミン酸受容体の活性化に依存する。 CaMキナーゼIIの自己リン酸化は、タンパク質含量の変化なしに、10〜1000nmの範囲の濃度に依存して増加するが、シナプシンI（シナプスmark¸r14）のリン酸化に依存する）。 プロテインキナーゼCと同様にCAMKIIを阻害し、ニューロン破壊相互作用（この場合、グルタミン）および海馬ニューロンにおける長期増強を増加させる。 活性化CAMKII相互作用は、ブロッカー代謝調節型受容体またはNMDA受容体の活性化としてグルタミンに依存する。 CAMKIIはまた、体重1kgあたり1mgの濃度で使用される経口Nefiracetamマウス（コントロール測定値と比較して150％）によって活性化され、認知障害および健康を有するマウスにおいて確認された有効性を有する。 CAMKIIもまた、記憶形成の過程における重要な媒介物は、グルタミンの相互作用に依存するという意味でプロテインキナーゼCに類似している。 また、好きなことができピラセタムを 。

コリン作動性神経伝達
タンパク質合成阻害に対するネフィラセタム抗うつ薬効果は、ムスカリン性アセチルコリン受容体の重要な役割を反映するスコポラミン（scopolamine）によって取り消され得る;アセチルコリンそれ自体は記憶喪失（プロテイン合成阻害剤によって引き起こされる）に対する防御効果を有し、記憶喪失における毒素の形成中のネフィラセタムアセチルコリン濃度を節約することができる。 アセチルコリンの効果は、抗精神病性ネフィラセタム効果の前提条件である。 瞬目の遅延のより古いウサギの改善は、ネフィラセタムの使用に関連していた。 したがって、この特性（遅延点滅）はコリン作動性のセプトジッポカミック領域と強く関連しており、ネフィラセタムはこの場合に海馬に影響を及ぼす可能性があり、認知特性の使用の改善は、コリン作動性神経伝達と直接関係していることを示唆している。 ネフィラセタム5mg / kg体重は、ムスカリン性受容体に結合するQNB（3-ヒヌクリジニルベンジル酸塩、リガンド）の濃度を増加させることができ、 このすべてが、Bmaxパラメータの増加をもたらす（対照測定値と比較して138.7％）。 QNBは、アセチルコリンへの結合に関与し得る。 ネフィラセタムの経口使用は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するリガンドの能力を高めることができる。 シナプス前のアセチルコリン受容体は、海馬細胞中のネフィラセタム（1〜10ミクロン）との潜在的相互作用に敏感であり、グルタメートおよびLTPの放出を促進する（この効果はピラセタムおよびアニラセタムでは観察されない）。 この神経伝達物質の放出の増加は、受容体およびα4β210nmの活性化に二次的であり、アセチルコリンニューロンがアセチルコリンの存在に反応しないと効果がない。シナプス前プロテインキナーゼC依存性アセチルコリンの活性が増加するが、Gタンパク質の阻害により阻害されない。 アセチルコリンの放出の増加（60分の持続時間で10〜30分間の対照測定と比較して200〜211％）は、ラットの体重1kgあたり1mgの濃度のネフィラセタムの有効性を確認した体重1kg当たり0.16mg）は前頭前野皮質に機能する。 テラドトキシンの放出は感受性であるが、スコポラミンの作用によるものではなく、体重1kgあたり10mgのネフィラセタムに基づく縦断研究では、アセチルコリンの基礎濃度は変化しなかった（正常ラットおよび脳損傷ラット）。 ネフィラセタムは、シナプス前レベルでアセチルコリンの効果を増加させ、アセチルコリンの放出を増加させる（グルタミン酸および他の他の神経伝達物質と共に）。 これは、ネフィラセタムの経口使用による実際の研究でも確認された。これはまた、記憶形成およびプロテインキナーゼCに対するその効果を明らかにした。特定の受容体相互作用を割り当てられない研究への注意を引くことは、通常のネフィラセタム（0濃度、1-10μm）を可逆的に30分間かけて（a-感受性タンパク質キナーゼ）; この効果は、高濃度（100-1000m）で、敏感なGi / Go機構により高められる。）同定された効果は、2つの異なる方法で現れる可能性があると考えられ、その阻害は70分後に終了する。 プロテインGS（Gi / Goなし）との相互作用により、プロテインキナーゼおよび独立したA / Cネフィラセタムは可逆的な形態のアセチルコリンα4β2効果を刺激することができ、典型的には1nmの濃度で生じる（アニラセタムの場合 - 0.1nm） 10nmから10ミクロンの範囲の濃度でいくらかの有効性を示している。 増強は、アセチルコリン受容体飽和の場合に起こり、ベースライン測定の200〜300％の値でより多く発生し得る。 この受容体の効果を調べる他の研究では、α7.25受容体としてプロテインキナーゼCに対して感受性であることが注目されている）。この刺激はプロテインキナーゼCの増強効果を示さず、α4β2の受容体はプロテインキナーゼC ; 増強効果がないことを示すHEK細胞では増強されないretseptorovα4β2（他の研究ではコルチゾールニューロンまたはPC12を使用した）。 速度α7に関して、ニコチン性アセチルコリン受容体ネフィラセタムは、1〜100ミクロンの濃度で不可逆的阻害を示したが、弱く発現した（2,8〜20,1％阻害）。 この効果は、最大を活性化することなく受容体上のアセチルコリンのEC50値を増加させた。 （プロテインキナーゼCの活性化には関与していないが）プロテインキナーゼCに感受性のα7受容体であり、すべての受容体を用いた研究ではその機能を阻害するが、何ら効果を示さなかった。 ニコチン性アセチルコリン受容体の効果は、ネフィラセタムのインキュベーションに起因して変化する可能性があり、興奮および阻害として顕著である。 阻害方法は、Gi / GoおよびプロテインキナーゼAにより依存しているようであり（カルシウムの影響を増加させる）、より多くの方法がGSおよびプロテインキナーゼCに関連して増加する。

グルタミン酸神経伝達
ネフィラセタム（1〜10ミクロン）は、（多くの他のものの中でも）グルタミン酸塩を含む神経伝達物質の放出を刺激することが知られている海馬ニューロンにおけるプレドニプティックアセチルコリン受容体を活性化することができる。 アセチルコリン放出に対するプレナプティズムのネフィラセタム活性は、膠腫の増加を引き起こし、したがってシナプス後レベルでより大きな活性につながる可能性がある。 これはおそらくプログルタミン作用であり、受容体の相互作用に依存しない。 誘導性NDMA流は、（グリシンの結合のため）ラットニューロンのコルチゾールにおいて増加し得る。 これはまた、ベースライン値の160〜180％の範囲内の10nmでのプロテインキナーゼCによるNMDA曝露の増加を導き、NDMAの濃度に依存しない。 これは、プロテインキナーゼCがマグネシウムNMDA受容体（Nefiracetamを使用した場合に標識され、一般にはグリシンが検出されない場合に標識されている）をブロックする効果を低下させるという事実に起因する;インキュベーションNiferacetamは、3ミクロン驚くべきことに、アセチルコリンとは異なり、海馬誘導ネフィラセタムの曝露の増加はNMDA受容体とは無関係であり、その遮断が効果を消失させないため、NefiracetamはNMDA受容体とは無関係である。部分アゴニスト（高親和性であるがグリシンはより低い活性を示す）を含むものでは、NMDA効果の消失によりGi / oタンパク質が阻害されない可能性が非常に高い。 NMDA結合は、プロテインキナーゼCの活性を保持しながら、Nefiracetam NDMA受容体の阻害に対する直接的な効果をブロックすることによって、このプロセスから排除された。ネピラセタムは、明らかに相互作用に起因するNMDA受容体グリシンへの結合を部分的アゴニストグリシンのような他のリガンドでは機能しないので、アロステリックモジュレーターよりも高い（モレキュラーシークエンスモジュレーターよりも）。 しかしながら、この事実は長期増強のために極めて重要ではない。 AMPAおよびカイネイトネフィラセタムは10nmの濃度に曝露されないが、濃度が100nmに増加する場合、AMPAに対する影響はほとんどない。 AMPA効果はCaMKIIの活性化に依存するが、Nefiracetam 1000nm（AMPA受容体の高活性化に対応する）が長期増強に関連しないため、AMPA受容体が記憶の形成にどのように影響するかは明らかではない（LTP）を10-100nmで測定した。 カイニン酸受容体は完全に驚くべきであるが、AMPA受容体は標準のネフィラセタム下では曝露されにくい。 より高い濃度では、AMPA受容体はより多くのグルタミン酸負荷を得るようになり、これはNDMAを犠牲にして減少する可能性がある（下降傾向が顕著である）。 200〜500nmのネフィラセタムは、グルタメート誘発性細胞死を26％減少させることによってインビトロでのグルタメート誘発毒性を弱めるように思われる。 （NDMAの過度の活性化によって仲介される）インビトロでの虚血実験は、対照測定と比較してネフィラセタムNDMAフローを30％減少させることができ、また流入カルシウムも減少させることができた。 1ミクロンの高濃度も有効であるが、10nmと比較して、それらははるかに重要であるとは証明されていない。 より高いレベルのニューロン活性化（興奮毒性が問題である）では、NMDA曝露ネフィラセタムは弱まり、したがって、グルタミン酸塩の過剰レベルを防止する。

GABA神経伝達
ネフィラセタムは、活性範囲の中枢受容体に結合するGABAおよびベンゾジアゼピンと類似性がない。 この違いは、aniracetamとoksiratsetamomの場合にも観察される31）。Nefiracetamは正常濃度のGABA受容体であるムシモールとの結合に変化を示さなかったが、8.07 mでは高濃度での置換を促進した32） GABAネフィラセタム効果の中枢受容体における非結合性結合はGABA受容体を増強するが、GABA自体は高濃度でこの効果を抑制するが、 Gi / oプロテインキナーゼおよびプロテインA.33）に関連する受容体とのこの相互作用GABAは、明らかにGABA受容体と適切な濃度の範囲で類似性を持たないが、Gi / oタンパク質との相互作用のために、 （高濃度で阻害された低濃度で増強される）。 インビトロで、ネフィラセタム（10〜100nm）は、GABAの基礎分泌に影響を及ぼさずに、ニューロンのカリウム関与によりGABAの放出を増加させることができる。 この点に関して、アニラセタムはその有効性を示した。 GABAの基底流出に変化はなく、GABA放出はカリウムの関与により増加し、Nefiracetam受領を犠牲にすることができる。 ネフィラセタム10mg / kg体重は、経口投与後1時間で36％GABAシナプスニューロンの摂取を増加させることができ、体重1kgあたり1-3mgの投与量でインビトロ実験で有効であると思われる効果。 受容Nefiracetamaを犠牲にしてGABAニューロンの摂取を増強することができる。 この効果はインビトロの実験では現れないが、代謝Nefiracetamに関連している。 これらの受容体のGABA受容体阻害剤およびアゴニストを使用して取り除かれたタンパク質合成阻害剤によるネフィラセタム記憶障害の抗うつ薬効果は、記憶障害誘発タンパク質合成阻害剤に対する保護効果を以前に示した。 脳の病変を有するラット（脳虚血）では、ネフィラセタム10mg / kg体重の脳皮質および海馬におけるGABAの減少が防止された。 GABA（海馬および大脳皮質）の濃度を変化させずにグルタミン酸デカルボキシラーゼ活性に寄与する34日）、脳病変の背景にこれらの酵素の活性を低下させることも、同じ用量で終了させることができるその後の研究では、これらの所見は確認されなかった。 脳内のGABA濃度は、Nefiracetam投与時に変化する可能性があり、実際にGABAを減少させなければならないGABA記憶喪失保存期間に観察された比較的健康なげっ歯類では、ラット（基底濃度の変化なし）で増加が観察された。 末梢型ベンゾジアゼピン受容体（痙攣の原因となる可能性がある）に関しては、これらの受容体のアゴニストによる発作活性を阻害することができるNefiracetam経口使用は、7