向精神薬の/分子アクション

神経科学者は、ドーパミン系、精神刺激薬と躁精神病について話しています。 ドーパミンの性質を研究する方法現代の精神薬理学に革命をもたらしましたか？ ドーパミン系への影響は精神を持っているとは何ですか？ どのようなシグナル伝達経路は、躁精神病の原因は？

私のために主である被験者は、 - 様々な向精神薬、すなわち、脳に作用する薬物の作用の分子メカニズムを理解しようとする試みです。 現代の精神薬理学の最も重要な発見は、ドーパミンは神経伝達物質であるという認識でした。 ドーパミン - 脳内の神経伝達物質。 あなたは、ドーパミンの合成のためのスキームを見れば-ドーパミンは、よく知られている神経伝達物質ノルエピネフリンで形成されています。 ノルエピネフリンの前駆体 - それはドーパミンです。

科学者は1958年まで信じので、アルビド・カールソン、偉大なスウェーデンの科学者ながら、ドーパミンがちょうどノルエピネフリンの前駆体ではないことを示したが、彼は脳内で明確な役割を持っていません。 彼らだけでなく、オレグHornikevichemがどこかに1957から1958年にあった他の顕著な科学者は、ドーパミンが非常に豊富である脳の構造があることを示している - トラフィック制御の動きに責任がある、いわゆる線条体は、。 線条体と呼ばれるもので、この分野でのドーパミンの荒廃を発生 - オレグHornikevichは、特に、初めて（移動ロス、運動の制御の喪失、あなたが知っているように、パーキンソニズム）は、パーキンソンの患者であることを示しました。

アルビド・カールソンは、残念ながら2000年にドーパミンの発見でノーベル賞を受賞した、オレグHornikevichは同様の持っていない - 彼はまだ二発見であったことが、受け取っているはずです。 彼らは、カールソンは、友人との競合相手として働いていた、アルビド・カールソンは、この動物を発見したことを非常に密接に働いている、とオレグHornikevichは、ヒトにおいて見出さ - levodopeの効果を。 Levodopeは、ドーパミンの前駆体です。 あなたがlevodopeまたは患者または実験動物モデルを与えると、運動は、ドーパミンがあり、復元されます。 これはおそらく、病気を治癒する神経伝達物質のシステム上のすべての友好的かつ効果的な影響の最も鮮やかな現れです。 1958年以来、今までlevodopeは、パーキンソンのための最も効果的な治療のまま。 1958年以来、より良い何も誰が思いついていないため。 levodopeその副作用を有するが、それにもかかわらず、事実です。

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ドーパミン系は、薬理学のための非常に豊富となっています。 ここでは、追加の2つの例を示します。 特に、アルビド・カールソンや他の研究者は、精神病に関与しているドーパミン系を示しています。 あなたがそのようなアンフェタミンやコカインなどの覚醒剤を与える場合は、ドーパミン再取り込み機構を遮断しています。 各ニューロンは、ドーパミンの細胞外の濃度を制御方法を持って、シナプス前ドーパミンニューロン、すなわち。

、神経伝達物質が放出されている受容体を活性化し、その後すぐにニューロンに戻って撮影した - - あなたはこのタンパク質をブロックすると、バックニューロンへの神経伝達物質を吸引ドーパミントランスポーターと呼ばれるあなたのような物質を使用して再取り込み機構を遮断した場合コカイン、アンフェタミン（あなたが無期限に転送することができます：メタンフェタミン、エクスタシー、向精神アンフェタミンの巨大な様々な）、神経伝達物質の後、あなたが行っているシナプスの蓄積が過剰活性化シナプス後受容体です。 このような精神病反応 - あなたは幸福感、それを呼び出すことができます。 非常に高用量、しばしば精神病反応では。

ドーパミンはフラッシュされ、これらの覚せい剤が精神病反応を誘発しているためだけではありませんが、また薬が発見されているので、 - いわゆる抗精神病薬を。 - 向精神薬を大量にオランザピン、リスペリドン、無期限に転送することができます：それは今、その膨大な量は、クロルプロマジンで始まりました。 しかし、ドーパミン受容体の特定のサブタイプをブロックする、診療所で、今日存在するものすべて。 だから、D2ドーパミン受容体サブタイプと呼ばれます。 抗パーキンソン病薬は、精神刺激薬はドーパミンシステムを介して動作し、抗精神病薬はドーパミン系を介して動作します。

ドーパミン系はセロトニン系のための薬剤が開発されてきたことと同様にして、ジャークました。
このようなコンベヤなどがありブロッカー - 最も頻繁うつ薬では、選択的セロトニン再取り込み阻害剤です。 ノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、うつ病のために使用されます。これらのすべてのモノアミン神経伝達物質は、ほぼ同じで整理されています。

抗うつ薬は、あまり大きな程度まで、ドーパミン系に影響を与えている - ノルエピネフリンおよびセロトニンのシステムで。 この病気では、双極性障害は、状況はやや複雑です。リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン：実験的にそれはいわゆる抗けいれん薬や気分安定剤の予想外の効果を発見しました。
人々が異なる方向に離陸しないように、トリム、躁の症状とうつ病の両方を停止する必要があるときに、実験的には、薬用のアプローチを模索しました。 最近、私たちと他の多くの研究室では、これらの化合物の作用機序が何であるかを理解しようとしています。 モノアミン薬は多かれ少なかれ明確以来。 そして、抗けいれん薬や気分安定薬（気分安定薬）の多くの作用機序に関する質問と。

私たちは、これが関与しているように見えるようなAktの/ GSK3などのシグナル伝達経路、ニューロン内受容体および受容体後のではないと仮定し、それは非常に特定の段階である - 特に、我々は機構上にヒット。 気分安定剤と、気分安定薬との問題は何ですか？ 再取り込みメカニズムを - という事実は、彼らがモノアミン受容体及び輸送に影響しない影響を与えないということです。
精神病やうつ病 - - それは、ドーパミン、セロトニンシステムに関連するほとんどの場合で明らかに、これらの物質は、モノアミン伝達に関与するメカニズムに影響を与えます。 だからメカニズムは何ですか？ 細胞内シグナル伝達機構のための受容体後のメカニズムに正確に集中しようとします。 ここでは、それぞれの受容体に特異的なシグナル伝達経路を有し、かつない一つが、いくつかの。 各受容体は、信号スペクトル処理を引き起こします。 そして今、これらの物質の効果である薬剤を担当するこれらのシグナル伝達経路のどの把握しようとしています。

我々のアプローチは何でしたか？ 我々は、強化されたドーパミン伝達などgiperdofaminergicheskieマウスとマウスを持っていました。 これらのマウスでは、強化ドーパミン伝達に関連付けられているシグナル伝達経路における様々な変化を評価しました。 そして、もう一つの方法、非常に変更された、いわゆる酸化Akt / GSK3を、感じました。 私たちの前に支払わ少し注意です。 なぜ我々は、このシグナル伝達経路に魅了されていますか？ 例えば、双極性障害に使用されるリチウム塩は、パスに影響を与えることができる、ということが示されています。 しかし、私たちの前に、誰がこのパスはドーパミン受容体に関連付けられていることを証明しませんでした。 そして、私たちが縛らモノアミン抗躁病剤の効果ということが起こりました。 いくつかの他のグループも、それはそう、これはこれらの物質の収束である、彼らの影響力は精神病に関連付けられているこのパス上にある人や動物にそれを示しています。 つまり、我々は躁精神病の原因となる信号経路を、見つけることを試みます

我々はそれに取得しているように見えます。 私たちは、受容体の二つのレベルへ行き、3、4、5に行くことができます。 信号経路 - 変更された関数に、最終的に別の分子からのシグナル伝達、第3、第4、および - この段階は、全体の一連の処理を伴います。 どこそこに何か新しいものを見つけることができますか？ 問題はあなたが受容体をブロックしている場合ということです - 、それは今薬理学における話のかなり多くあり、 - あなたは、シグナル伝達経路の十分な大きさの多様性をブロックしています。 そして、あなたはブロックし、副作用を引き起こすことができる方法に影響を与えることができます。 あなたは既に受容体後のメカニズムを働かせるなら、あなたは病気に関連付けられているパスを選択することができますが、任意の副作用にはなりません。

具体的には、ロバート・レフコウィッツは、機能的な選択と呼ばれる理論を提案しました。

これは、受容体のシグナル伝達プロセスの様々な原因となり、長時間のためには、Gタンパク質共役受容体は、Gタンパク質を介してシグナルを媒介すると考えられていたという事実に基づいています。 このことから名前が来ました。 しかし、過去12年間、Gタンパク質、いわゆるアレスチン媒介メカニズムに関連していないGタンパク質独立したメカニズム、すなわちメカニズム、上のボブLefkowitzは非常にアクティブ。 これは、Gタンパク質と関連していない完全に代替シグナルです。 今の研究室の大多数がこのarrestinovogoシグナリング経路の生理学的および薬理学的重要性を理解し、かなり深刻な試みがあります。 これは、Gタンパク質のシグナル伝達コンポーネント、またはコンポーネントarrestinovyのいずれかに影響を与える薬剤の開発に基づきます。 この概念は、近年の巨大な範囲となり、機能の選択、と呼ばれています。