筋萎縮性側索硬化症の現代的研究

神経科 博士ドーピングは 小体ブーニン、神経変性疾患における神経細胞と遺伝子変異の応力の影響 について通知します 。

筋萎縮性側索硬化症 - 運動および思考プロセスに関与するニューロンの進行性喪失を特徴とする重度の神経学的疾患。 それは徐々に筋肉の衰弱を示した。 人は腕、脚、呼吸障害、スピーチを動かす能力を失います。 この病気の歴史についてのいくつかの言葉。 Magendieがこの部門を記述したXVIII世紀の30年代に、神経系に入る運動および感覚の波の構造の最初の記述が行われました。 今までは、神経系の解剖学の基本原理です。

将来的には、神経細胞の死が筋衰弱、萎縮および麻痺を引き起こす多くの症例によって記述されている。 当時、この弱さは、脳、脊髄、末梢神経細胞の神経細胞レベル、したがって臨床および解剖学的研究を組み合わせたそれらの記述において、異なるレベルでの神経系の損傷によって引き起こされることは明らかではなかった出版され広く議論されている。 結果として、この病気としてのALSの記述からのすべての栄光は、1874年にその病気を独立した単位と同定した有名な神経学者Charcotを得て、脳の神経細胞の死により引き起こされる萎縮を伴う進行性の筋肉麻痺筋萎縮性側索硬化症と呼ばれる。 今は彼の説明です。 Kozhevnikov最初の記述はロシアで1883年になされた。この病気の研究に対する重要な国の貢献は、1962年にいわゆる細胞Bunin（オキシフィル活性化神経細胞である）を記述することであった。これらの封入体はまだすべての教科書で研究され、国内と国際の両方で - エポンム "Bunin calf"の下で

興味深いことに、病気の定義には、動きを引き起こす細胞の死であるという言葉が現れます。 実際には、問題を深く理解していれば、それは個々の細胞ではなく、システムの細胞です。 Charcotは、神経系の一部で生まれたことで、その病気がいくつかの部門に広がっていることを示唆しました。 次に、特徴的な細胞内封入体が運動細胞にニューロンを形成し、前頭葉の細胞が思考のための行動を計画することを発見した。 その後、臨床的記述により、これらの人々は記憶障害であることが確認されました。 その後、遺伝学者たちは同じ変異が運動障害につながることが示されているが、他のものは記憶障害であることを示している。 そして、それを一種の進化論に結びつけ、進化の枠組み、すなわち手の動きの把握、直立歩行、会話、交際に一貫して発展してきたBASシステムが損傷していると研究者たちは話した。

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伝統的に、この疾患の発生および発症の原因となる機構には、毒性、酸化ストレス、軸索輸送の障害、神経栄養因子の欠如が含まれる。 しかし、それでも、成人期に病気が発症する理由はまだ完全には明らかではありません。 病気で同じ突然変異を持つ患者の一部が現れ、その病気はなぜ彼らの親戚を発症しないのですか？ 2014年に彼は非常によく知られている疫学データを分析し、ALSが多段階プロセスであると仮定した記事を発表した。 病気の人には、6段階を経なければなりません。 これは、疾患のメカニズム、これらのメカニズムのそれぞれが役割を果たすことを意味しますが、それ自身のプロセスでは実行できません。 このことは、一部のヒト集団において、単遺伝子疾患を導く一つの因子だけでなく、この遺伝子と特定の環境因子との組み合わせの存在を同定する必要がある場合に、その研究を大いに複雑にする。 それにもかかわらず、これらの要因は引き続き研究されている。 環境要因には、喫煙、身体活動、傷害、武力紛争への参加、農薬、その他が含まれます。 この病気の発病薬とみなされる遺伝的要因に関しては、現在までにこの病気に苦しんでいる人々の約10％が知られています。 この病気の素因を増やす20〜25の遺伝子について話すことができます。 これらのうち4つが最も一般的である：SOD1遺伝子、この疾患で最初に開かれたもの、TDP43遺伝子、および2011年にオープンしたFUS遺伝子C9orf72遺伝子は、この疾患のメカニズムを再考した。

ここでは、遺伝子C9orf72の突然変異の発見後に、疾患の発症メカニズムの理解をどのように変えるかについて話します。 それが遺伝子のイントロンに位置しているという事実のために、これは隠されている。 そして、この突然変異は、ヘキサヌクレオチドリピートの拡大、すなわちこの突然変異を検出するための特定の遺伝的方法の必要性を意味する。 どのように機能するのですか？ 明らかに、過剰な量のヘキサヌクレオチド反復が20の正常な、数千の反復、すなわちゲノム内に正確に記録された繰り返しと比較して数千に蓄積するDNAに基づくその病理学的効果しかし、彼らは強く繰り返しました。 その結果、タンパク質をコードしないRNAの過剰部分が生じる。 なぜそう思う？ なぜなら、いわゆる翻訳開始コドンは存在しないからです。

しかし、開始コドンの非存在下でタンパク質が放送される機序があることが判明した。 その結果、毒性があり、この疾患であるかもしれないb-ペプチドからなるタンパク質が得られる。 これらのタンパク質は何ができますか？ それらは細胞質中で形成され、RNAに結合するが、これは翻訳プロセスのためにそこに位置する細胞質にも存在する。 RNAの他のタンパク質との相互作用の障害の結果として。 重大なことは明らかにストレス下のニューロン、すなわち喘息ストレスまたは温度または酸化ストレスの増加の形でストレス顆粒が形成されることが知られているため、ストレスの多い状況になります。 この凝集はRNAをタンパク質にリンクさせる。 プリオン配列を有するこれらのタンパク質は、RNAをプロテアーゼによる分解から保護し、ストレスに対してより耐性にする。 次に、ストレスの終わりのストレス顆粒は、タンパク質の形成に関連するすべてのプロセス、RNA輸送を拡張する。

したがって、過剰RNAで産生され、ストレス顆粒の力学を阻止し、ストレス後に破損しないこれらのバイペプチドタンパク質が完成する。 結果として、それらは細胞の細胞質内に蓄積し、それらは様々なタンパク質を含む。 これら全てが組織学的に繰り返し確認された。 これらはこの病気にとって典型的な封入物です。 私たちは何を得ますか？ ストレスの影響を受けたニューロンは元に戻すことができません。これがRNAからタンパク質を形成することはできません。 第2の問題は、タンパク質分解耐性が様々なRNAタンパク質を含む細胞クラスター内に蓄積し、これが次に一連の病理学的過程を引き起こす場合である。

最近の研究では、治療薬が二重ペプチドタンパク質の形成に関連するプロセスに焦点を当てている、すなわちそれらは病理学的なブロードキャストを阻止する。 彼らはC9orf72遺伝子でそれを止めるだけです。 このタンパク質の完全な封鎖は、細胞に致命的ではなく、実験によって示されるように、この突然変異を有する動物において疾患を減速または完全に停止させることが知られており、そのような治療をしなければ病気になるこの処理は中止されます。 これらの研究に基づいて、脳脊髄液中にこれらの二重ペプチドタンパク質の方法を探索するため、新しい疾患マーカーの探索が行われた。 このマーカーは、病気の診断およびモニタリングの両方に使用することができる。 バイペプチドタンパク質の作用による治療量が減少する場合、治療は有効である。 これにより、臨床研究を加速することが可能になります。

今、患者のALS突然変異C9orf72が例えば線維芽細胞、すなわち皮膚片を採取し、ニューロンに変換された特別な因子の影響下にある多能性幹細胞のモデルである疾患の基本モデルの1つ彼自身のニューロンから。 そして、これらのニューロンの研究は、我々がヒトで行うよりもはるかに速く、より大量に薬物を試験することができるので、新薬探索プロセスを加速することを可能にする。 つまり、この突然変異の発見は、病気のモデルの開発と、治療の診断とモニタリングのためのマーカーの開発と、新しい治療法の探索を進めることを可能にしました。 そして、比較的新しい、そして新たに発見された開始コドンなしの放送のメカニズムの存在を確認した。 この疾患のおかげで、科学は重要な一歩を踏み出しました。創薬に関連して効果があることを期待しています。