ミルドロネートとトリメタジジン：類似性とその作用の違い

身体のどの部分に酸素が欠けても、血液循環の大幅な改善が物理的に不可能な場合（血管が詰まって硬化し、心機能が壊れている - 心臓発作、冠状動脈性心疾患など）

これは、その症状の任意の形で低酸素症および虚血に直面しなければならなかったすべての人に関連していた、この問題であった。 伝統的に、冠状動脈性心疾患の治療のために、心臓の仕事を減少させるか、または冠動脈血流を増加させる抗狭窄剤が使用される。 これらには、硝酸塩、ベータ - アドレナリン遮断薬、カルシウム拮抗薬（dipins）、アンギオテンシン変換酵素（ "prilah"）遮断薬またはアンギオテンシン受容体（ "サルタン"）、バソペプチダーゼ（ "パトロール"）阻害薬が含まれる。 これらの薬物は、心臓の血行力学的パラメータ（強さおよび心拍数、冠動脈血流、心臓へのストレスなど）を維持するのに比較的効果的であるが、心筋による酸素の使用効率を変更することはできない。 そのため、上記の医薬品は、しばしば、心血管疾患の十分に有効な治療を提供することができず、それらのさらなる発展を有意に阻害する。 さらに、これらの薬剤の使用は、治療中の禁忌および望ましくない副作用の蓄積を大幅に制限する。

今日、この治療に加えて、酸素の使用は、心筋内にエネルギーを生成するように最適化されるべきであると論理的に思われる。 しかし、どのようにこれを行うには？ 世界中の科学者は、長い間、いわゆる物質を探していました。 酸素欠乏が細胞の生存能力に有害な影響を及ぼすのを防ぐことができる細胞保護剤である。 抗酸化物質の使用は有望であるようであり、酸素不足の状態で体内で発生する有害なラジカルを捕捉して中和することができると考えられたが、特に長期の虚血後に血液循環が回復したとき（再灌流の段階）。

にもかかわらず、抗酸化物質のどれも、心臓血管系の疾患の治療において十分に有効ではなかった。 そして、1961年に初めて、フランスのServier（Servier）はトリメタジジンを世界で初めて臨床的に重要な有効性を持つ抗酸化物質として特許を取得しました。

皮肉なことに、この薬が冠状動脈性心疾患の治療に効果的であった理由、世界全体、さらには製造業者自身も27年後にトリメタジジンミルドロネートの第2世代が既に開発され、臨床試験されたリガで。

最初は異なる薬物が両方の薬物について仮定されていたが、科学者の注目は、虚血性心筋に対する両方の薬物の作用における顕著な類似性によってますます注目されていた。 これは、おそらく、トリメタジジンの細胞保護作用のメカニズムが最初は正しく理解されておらず、その陽性効果が抗酸化物質の特性に関連していないことを示唆している。

心筋梗塞の治療のための抗酸化剤（例えば、心筋梗塞の急性期）のトリメタジジンの使用が意味をなさないという事実は、後でEMIP-FR試験によって確認された（192325患者心筋梗塞の治療のための欧州のプロジェクト：フリーラジカル）急性心筋梗塞、そのうち9,871人の患者が48時間の輸液として予備輸液を受けた。 1996年に実施されたこの研究は、このような体制に適用されると（抗酸化物質として）、トリメタジジンはプラセボに匹敵する効果があることを示しました。

同時に、細胞における脂肪酸の酸化に対する効果は、すでに明らかにされており、ミルドロネートについて証明されている。 IOS、日本の企業大鵬、米国の大学、米国の研究者であるMarion-Merell-DowやServierの研究では、Mildronateの元の仮説を確認しました：ミトコンドリア膜を通じた脂肪酸の流れを制限する酸素飢餓状態での死からの細胞。

集中的な研究は、トリメタジジンがまた、ミトコンドリアにおける脂肪酸のベータ酸化を阻害することを示している。 しかしながら、ミルドロネートおよびトリメタジジンは、脂肪酸代謝の鎖の異なる部分に影響を与え、ミルドロネートに大きな利点をもたらす。 説明したように、トリメタジジンは、脂肪酸（3-ケトアシル-CoA-チオラーゼ）の4段階酸化の最後の反応を阻止する。 これは、トリメタジジンが、長鎖（炭素原子の数が8より大きい）および短鎖（炭素原子の数が8未満）の両方の脂肪酸のミトコンドリアにおける酸化を阻害することを意味するが、決してミトコンドリア内の活性化脂肪酸の蓄積を妨げる。

ミルドロネートは異なる働きをします。 この薬物は、ミトコンドリアの膜を通って長鎖脂肪酸のみへの輸送を制限し、短鎖脂肪酸はミトコンドリアに自由に浸透し、そこで酸化することができる。

酸素飢餓によって引き起こされる細胞代謝の変化、ひいては虚血に関連する病的状態の治療における細胞の保護におけるこれらの相違の意義は何か？

一方で、すべての脂肪酸の酸化をブロックするトリメタジジンは、ミルドロネートよりも少ない用量で使用すべきであり、エネルギー代謝からの脂肪酸の完全な除去は、少なくとも理論的には、心筋の機能に対する潜在的な脅威をもたらす。 同時に、トリメタジジンは、脂肪酸のミトコンドリアへの流れを遅延させることができず、したがって、それらの活性型、アシル-CoAおよびアシルカルニチンのミトコンドリアにおける蓄積およびこれらの代謝産物の有害な効果を妨げることができないATP輸送および細胞膜。 他方、予備生成物の場合の脂肪酸の酸化速度の低下は、代わりのエネルギー産生系が活性化されているので、間違いなく虚血心筋の代謝に正の効果を有するより効率的にATPを合成することができる（12％）。 この状況は、グルコースが乳酸塩に変換されないという事実と同様に、主に虚血細胞に対するレダクターゼの細胞保護効果を決定する。

Mildronateの場合、これはどのように起こりますか？ ミルドロネートは、カルニチンの生合成速度をその前身であるbilioutibretaineから可逆的に制限する。 また、カルニチンを使用することにより、ミトコンドリア膜を介した長鎖脂肪酸の輸送が実現されるので、ミルドロネートがカルニチン濃度の低下をもたらし、ミトコンドリアにおける脂肪酸の摂取およびそれらの蓄積を減少させ、短鎖脂肪酸の代謝を阻害するものではありません。 これは、ミルドロネートが実際にはすべての脂肪酸の酸化を完全にブロックすることができないため、ミトコンドリアの呼吸に毒性作用を及ぼすことが事実上不可能であることを意味する。

脂肪酸の輸送、ひいてはその酸化を抑制することにより、心筋、脳その他の細胞を酸素不足に適応（前提条件付け）することが可能であることが示唆された。 この仮説は、孤立した臓器の世界の多くの国で行われた実験、ならびに心筋梗塞の大きさおよび心不全の縮小を目的とした実験によって確認された。 示されているように、ミルドロネートは、酸素飢餓状態でも、10日間の経過後に臓器内の血液循環を回復した後でも、心筋の虚血領域を死から完全に保護する。 ミルドロネートは、アドレナリンおよびノルアドレナリン誘発性の心筋損傷の場合に細胞保護作用を有する。

これはどのように可能ですか？ 多くの実験者が肩を肩をすくめた。 結局のところ、ミルドロネートの影響下にある冠状動脈の血流はわずかしか上昇しない！ そして、心筋は主に脂肪酸を使ってエネルギーを作り出しますが、それを制限するミルドロネートの輸送です！ それでも、カルニチンは心筋に明確な効果をもたらすことは知られていますが、実際にミルドロネートはこのビタミンの生合成を阻害します。

しかし、これらの矛盾は明らかであることが判明した。 ミルドロネートの作用の説明は、一般的な現象の研究で見出された。過酷なストレスではなく通常のストレスにさらされた人々が、ストレスを生き延びた人よりも心臓病を起こす可能性が低い。 この現象は前提条件効果と呼ばれ、その理由は簡単です。小用量のストレスは、砂糖を使ってエネルギーを生成する細胞の酵素系を訓練します。 これは、脂肪酸の燃焼と比較して、グルコースの酸化が約12％の酸素を節約できるという事実に起因しています！ 心筋はアドレナリン刺激に反応します（ストレス！）これまで考えられていたように、脂肪酸の酸化速度の増加ではなく、より少ない酸素を必要とする糖の酸化からのすべての追加エネルギーを受け取ります。これらの酵素系を有する者は、それぞれより訓練され、苦しみ、より高い負荷を受ける。 これはアスリートや他の訓練を受けた（適応した）人々にとって典型的なことです。

ミルドロネートの有効性の秘密はここにあることが判明した。薬物は細胞のプレコンディショニング効果を引き起こし、糖の酸化に必要な酵素の発現（生合成）を誘導し、その活性を増加させる。 換言すれば、ミルドロネートは、細胞がエネルギーを得て虚血に備えるために酸素消費を最大にするのに役立つ薬理学的共刺激剤として働く。

しかし、この驚きの流れには疲れていません！ それはエネルギーを生産するには不十分であることが判明した（これはミトコンドリアで起こる）。 それは細胞の重要な機能を機能させ、維持するために、細胞ゾルの細胞小器官のイオンポンプに消費される場所に引き渡す必要があります。 しかし、ATPのこの輸送を阻止し、同時に細胞膜を機械的に傷つけ、それらの破壊を引き起こす表面活性物質として作用するのは、ミトコンドリア中に蓄積する活性化脂肪酸である。 Mildronateは、ミトコンドリアへの脂肪酸の浸透を減少させ、ATPの輸送を回復させ、細胞の生存を助ける。

そして、少なくとも再灌流の虚血後の段階で、その効果が実験的に多くの研究で証明されている抗酸化特性はどうですか？

確かに、再灌流誘発損傷を予防するために抗酸化物質を使用することの妥当性は、少なくとも論争の余地があることを説得力のある立場で示しています。 しかし、予備生成物は抗酸化物質の性質を有し、ミルドロネートは？

抗酸化物質の特性を持たないミルドロネート自体は、マイルドロン酸の影響下では通常よりも遅いのでカルビチンに酸化するので、体内のガンマ - ブチロベタイン（GBB）の濃度を増加させることが明らかにされている。 GBBは、体内でフリーラジカルに結合する最も効果的な天然剤の1つとして作用するNOの形成を誘導することができます。 ミルドロネートの影響下でのGBBの濃度の上昇は、ミルドロネートの予期しない効果、すなわち、血管の末梢抵抗の減少、ノルエピネフリンまたはアンジオテンシンに起因する鼻鬱血の減少、血小板凝集の阻害、および赤血球膜の弾性の増加。 preductalが血行動態に影響を与えないことはよく知られているので予期しない。 ガンマ - ブチロベタインの濃度を増加させることにより、ミルドロネートはフリーラジカルから細胞を保護することができる）が、NO生合成の誘導によって実現されるので、その作用機序はトリメタジジンのそれとはまったく異なる。

したがって、ミルドロネートは生理的に調節される量のNOの生合成を促進し、これにより、身体がラジカルに対する必要な防御レベルを決定することが可能になる。 結果として、ミルドロネートは、実質的に虚血（窃盗の影響に対する相殺）の影響を受けない領域に影響を及ぼさずに、心筋を含む様々な組織の虚血領域に対して選択的な効果を有する。

おそらくこのメカニズムは、電子顕微鏡法によって得られた実験的観察、すなわち、ミルドロネートの影響下での訓練負荷の増加の場合の心筋において、機能する毛細血管の数（血管新生）が2〜3倍増加し、ミトコンドリアの大きさ（過形成および肥大）およびそれらの危機の数が有意に（180％）増加する。 リボソームおよびポリソームの数もまた増加し、ミルドロネートがタンパク質（酵素）の合成を活性化し、心筋の呼吸能力を高める能力を示す。 その後の研究は、ミルドロネートがCaの生合成および活性を誘導することを示したか？ 小胞体のATPase、ヘキソキナーゼ及びピルビン酸デヒドロゲナーゼ。

虚血性心筋における脂肪酸の酸化速度を制御する能力は、もちろん、ミルドロネートおよびトリメタジジンの両方の抗狭心症作用に正の効果を有する。 これらの薬剤の両方が他の抗狭心症剤と良好に組み合わされているが、この場合には他の薬剤の用量を減らすことができることが実験的に証明されている。 臨床実践が示すように、例えばトリメタジジン抗狭心症の場合の代謝性細胞保護療法は、プロプラノロールまたはニフェジピンの作用と同等であり、ジルチアゼムと併用することもできる。 ミルソネートとトリメタジジンの両方が狭心症の場合には、狭心症の発症頻度を減少させ、患者の物理的労作に対する耐性を高め、ニトログリセリンの1日平均摂取量を減少させる。

両方の薬剤、特にミルドロネートは毒性が低く、重大な副作用を引き起こさない。 しかし、すべての脂肪酸の酸化に対するトリメタジジンのブロッキング効果のために、それはミルドロネートよりも少ない用量で、より頻繁に、より高密度に（少なくとも6ヶ月間、1日あたり20mgの3錠）使用されるべきであり、その治療効果許容用量が2〜4カプセル250mg /日）のため、より迅速に現れ、治療の経過は通常6週間を超えない。 もちろん、両方の薬の治癒過程は必要に応じて繰り返すことができます。 Mildronateの体内への生理学的、調節的およびトレーニング的効果により、健康的な人々および運動選手が身体的および精神的能力を高めるために承認されています。 過負荷が最も頻繁に健康な心筋および筋肉組織における虚血性エピソードの発生に寄与するという秘密ではないので、身体を保護する必要がある。

これはミルドロネートが万能薬であることを意味しますか？ どんな場合にも！ 代謝に影響を及ぼす薬物と同様に、ミルドロネートは、上述のメカニズムを介して酸素欠乏状態の細胞の生存能力に影響を及ぼす時間を必要とする。 それらを訓練する。 したがって、ミルドロネートの作用の結果として、顕著な急速な効果はなく、薬物は、圧力または心臓活動の他のパラメータの突然の変化なしに、穏やかに作用する。 しかし、体に対する長期的な効果の重要性は過大評価することはできません。 ミルドロネートは、酸素消費を最適化し、心筋のみならず筋肉組織および他の細胞においてもATP産生を増加させる。 これは、ミルドロネートの影響下での酸素による赤血球の飽和が増加し、酸素が通常よりも虚血組織に入ることを意味する。

日本の科学者の実験によれば、ミルドロネートは、重度の心筋梗塞による心不全の平均余命を有意に（30％以上）延長することが示されています。 ミルドロネートは、ACE阻害剤（カプトプリル、リシノプリルなど）と完全に組み合わせられ、多くの他の心臓病薬の効果も高めます。 しかし、特に効果的なMildronateは、いわゆる。 体内の一般的な酸素欠乏に関連する肺心臓のモデル、および小循環における障害を含む。

これらの新たに発見されたミルドロネートの特性は、トリメタジジンの長期使用の結果として十分に研究されている、脂肪酸の酸化の阻害に関連する広く知られている効果に対する優れた付加物である。

Mildronateはなぜ第二世代のtrimetazidineと考えられるのですか？
薬局のトリメタジジン（preductal）がミルドロネートより後に現れたという事実にもかかわらず、それは15年前に確立された。 トリメタジジンおよびミルドロネートは、同様の細胞保護的抗虚血作用が、心筋のエネルギー供給を脂肪酸から好気性解糖および胃酸分泌の制限に切り替えることに基づく1つの薬理学的グループの製剤であることは間違いない。安定狭心症の治療 しかしながら、ミルドロネートは、NO生合成の誘導、ならびに活性およびエネルギーおよびイオン輸送に関与する酵素の数における細胞の最適化によってもたらされる付加的な陽性作用の存在によって区別される。 これらの特性は、心疾患の重症症例の予防（前提条件）、心不全の治療、および梗塞後期間における心臓の肥大（リモデリング）の制限において、ミルドロネートの使用のためのより広い可能性を開く。

冠状動脈性心疾患を有する全ての患者がトリメタジジンを細胞保護剤として使用することが推奨される場合、良好な結果を有するミルドロネートが、循環器病に関連する他の疾患、例えば脳および末梢循環の障害および微小循環。 ミルドロネートの細胞保護効果は、アルコール禁断症候群の軽減のための肺疾患、特に喘息の併用療法、および他の多くの病理学的状態の治療において、その病態生理学的機構が酸素による組織および器官の供給の制限。

今日まで、ミルドロネートおよびトリメタジジンの有効性を直接比較する臨床的観察はほとんどない。 それにもかかわらず、急性心筋梗塞を有する620人の患者の集中治療において12種類の抗高力価薬の効能の比較評価が行われた最初の臨床試験の1つでは、ミルドロネートはトリメタジジンより有効であることが判明した。

新しい抗虚血薬の探索の渦巻きの次のラウンドは終わった！

冠状動脈性心疾患の治療において、細胞保護性抗虚血剤は他の抗狭心症薬に対抗しておらず、患者の生活の質を著しく改善する医薬品であると考えられている。 私たちの医師の成功を祈るだけです。ミルドロネートの作用機序の深い理解は、どのような組織の血液供給障害に苦しんでいる患者の治療にもこの有望な薬物をうまく適用するための基礎です。 ミルドロネートを標準療法と組み合わせて使用することは、間違いなく、冠状動脈性心疾患、末梢および脳循環障害および他の虚血状態の治療において最大の効果を達成するための鍵である。