インスリン療法

インスリンは 、インスリン糖尿病とほぼすべての患者利用不能と多くの患者を治療します。 必要であれば、インシュリンを静脈内および油中に入れることができるが、延長された、生涯にわたる処置は主にp /注射に使用する。 P /インスリンの注射は、このホルモンの生理学的分泌の画像を完全に再現しません。 まず、皮下脂肪からインシュリンを徐々に吸収させて、生理的に速やかにホルモンの濃度を上昇させないようにします。 第2に、皮下脂肪から、インスリンは肝臓の門脈系および全身性血流に到達しない。 したがって、すぐにインスリンは肝代謝に影響を与えません。 それにもかかわらず、医療処方箋の正確な保管において、治療は非常に成功する可能性がある。

インスリンの薬物は、作用の持続時間（短い作用、平均作用時間および長い作用）および異なる親（人間、雄牛、豚肉、混合牛/豚肉）を有する。 今では利用可能であり、遺伝子工学の方法によって受け取られるヒトインスリンが広く使用されている。 ポークインスリンは、1つのアミノ酸（状況30 V鎖ではトレオニンの代わりにアラニン、すなわちS末端にある）においてヒトとは異なる。 Bullは、さらに2つのアミノ酸（飼料8および10のA鎖においてトレオニンおよびイソロイシンの代わりにアラニンおよびバリン）で豚およびヒトと異なる。 1970年代の半ばまで、インスリンの薬物はプロインスリン、グリューカ様ペプチド、膵臓ポリペプチド、ソマトスタチンおよびVIPを含有していた。 その後、市場では、これらの不純物を奪われた高洗浄豚のインスリンがあった。 1970年代後半には、すべての努力が組換えヒトインスリンを受けることに集中した。

20世紀の最後の10年間で、ヒトインスリンは真性糖尿病の治療において選択薬となった。

ヒトのアミノ酸配列の相違のために、豚肉および牛のインスリンは、物理的および化学的特性において同一ではない。 追加のヒドロキシル基を有する豚肉（トレオニンの一部として）よりも、遺伝子工学の方法によって受けたヒトインスリンを水によく溶かす。 ヒトインスリンのほとんどすべての薬物は中性のpHを有し、従って安定である：それらは室温で数日間保持することができる。

単位

薬剤師はインスリンの投与量と濃度を単位（ピース）で測定します。 この伝統は、ホルモンの薬物が不純物で飽和し、生物学的活性を標準化する必要があった時代から続いています。 インスリンの1単位は、空腹のウサギが血液中のグルコース濃度を45mg％（2.5mmol / l）まで低下させるホルモンの量である。 今では国際基準として、24個/ mgの比活性を有する混合牛/豚肉インスリンが提供されている。 ヒトインスリンの均質な薬剤は、25〜30個/ mgの比活性を有する。 ほとんどの場合、インスリンの薬物は、100μg/ ml（3,6mg / ml、または0.6mmol / l）の濃度の溶液または懸濁液を表す。 インスリン抵抗性の患者では、より強力な溶液（500個/ ml）が発行される。

インスリン製剤の分類

短時間作用のインスリンは、通常、中性pHの緩衝液中の結晶性ジンカム - インスリン溶液である。 これらの薬物は他の薬物よりも速く作用し始めますが、作用持続時間は最も短い（タブ61.3）。 彼らは通常30〜45分でï/ toに入力されます。 食べ物に先立って（Dimitriadis and Gerich、1983）。 短時間作用のインスリンも静脈内および油中に入れることができる。 静脈内ジェット導入後、血液中のグルコース濃度が急速に低下し、最大効果は20〜30分で発現する。 薬物はすぐに血液から除去され、2〜3時間でホルモン（グルカゴン、カテコールアミン、ヒドロコルチゾンおよびSTG）がグルコースレベルを初期に回復させる。 ホルモンの分泌障害（例えば、栄養ニューロパチーを有する真性糖尿病患者）では、インスリンのジェット投与後、血漿中のグルコース濃度は、インスリンの影響として0.15個/ kgの用量で低く留まる細胞を長期間にわたって血液から切除した後も継続する。 糖尿病性ケトアシドーシスでは、蘇生中および集中治療中に、またインスリンの必要性が急速に変化する状況（周術期、労作時）において、短時間作用のインスリンの注入が好都合である

安定した状態では、短い行動のインスリンは、通常、平均作用時間または長い行動のインスリンとの組み合わせでの注射に向けて処方される。 短時間作用のインスリンは、インスリンの着用可能なバッチャーに適した唯一の薬物である。 バッチャーは、非常に低い速度で実施される注入中に皮下カテーテル内のホルモンの結晶化を避けることを可能にする緩衝剤を充填する（Loug-heedら、1980）。

現在製造されているホルモン分子の短い作用のインスリンでは、重合され、六量体測定を表す。 インスリンの六角測量はゆっくりと浸透しており、血液中のホルモン濃度のピークは、食後に健康な人に何があるのか、助けを借りて注射することはできません。 インスリン療法のこの欠点を克服するために、モノマーまたはジメスを代表するインスリンの半合成類似体の開発に着手した。 債券のセットは経験された（Brangeら、1990）。 それらから、2つの - リソ - インスリンおよびアスパルト - インスリン - が臨床的に有効であった（Kangら、1991）。 両方の薬剤は、皮下脂肪からヒトインスリンよりも3倍速く浸漬される。 それぞれ、血漿中のインスリン濃度が急速に拡大し、薬物の砂糖低下効果がより早く始まる。 15分でインスリンの半合成類似体の注射。 食物の前に30分でヒトインスリンの相互変換可能な注射が行われる。 食べる前に。 V鎖の第28および29条のリジンおよびプロリンの残留物の移動によって受け取られたリズプロ - インスリン - 誘導体ヒトインスリンは、そのような薬物の最初のものであった（それらは時には超短時間作用のインスリンと呼ばれる）重合が固有でない分子IFR-1中に位置する）。 ヒトインスリンと同様に、製造された薬物においては、インスリンは一種のゲクサマーであるが、皮膚の下に導入された直後に単量体に分解する。 したがって、リズプロ - インスリンは、短時間作用のインスリンよりも早く作用し始め、より短い時間で作用する。 Bolliらのレビューは、この薬物の臨床使用の結果に捧げられている。 （1999）。 リズプロ - インスリンは、短時間作用のインスリンの前に2つの利点を有する。 第1に、リズプロ - インスリンを使用している患者のうち、低血糖のリスクは20〜30％低下した。 第2に、それは小さい（0,3~0,5％）が、糖尿病の最良の補償について語っているグリコジリロバニーA1sヘモグロビンのレベルの統計的に有意な減少に気付く。 アスパラギン酸によるV鎖のPro28の置換によってアスパルト - インスリンが得られる。 リズプロインスリンと同様に、皮膚の下に導入された後、この薬物はすぐにモノマーに分解される。 取ることを忘れないでくださいBronhalamin 、より良い結果を得るため。

平均作用時間が長いインスリンは、それが溶解するよりも悪く、皮下脂肪よりゆっくりと浸され、したがって、短い作用のインスリンは、より長い効果を有する。 最も広く使用されているのは、NPHインスリンとインシュリンの2剤です。 NPHインシュリンは、リン酸緩衝液中のリン酸緩衝液中のジンカムインシュリンおよびプロタミン（メトリック比）の懸濁液を示す。インシュリンはテープにインスリンを混合したものである。混合インシュリン結晶性ジンカムインスリン（インシュリンからウルトラテープ）および非晶質ジンカムインスリンテープ）を酢酸緩衝液に溶解し、インスリンの溶解度を最小にする。 平均作用持続時間のヒトインスリンの薬物動態は、類似の豚インスリン薬物の薬物動態とわずかに異なる。 その違いは、ヒトインスリンのより大きな撥水性、およびプロタミンおよびジンカムとの豚肉およびヒトインスリンの相互作用の差異を示すことができる。 これに関して、平均作用期間のインスリンの夜間の注射のための最適な時間の選択の問題がある。 夕食前に投与されたヒトインスリンの薬物は、翌朝、正常血糖を提供するとは限らない。 NPHインスリンまたはインスリンとテープとの組み合わせが、毎日2回の注射のレジメンで短時間作用のインスリンとの作用の違いが明らかにされていないことに注意してください（Tunbridge et al。、1989）。 平均作用持続時間のインスリンは、朝食前または1日2回または1日1回処方する。 インスリン糖尿病の患者では、夜間にこれらの薬物を単回注射すると、翌朝、高血糖を避けることができます（Riddle、1985）。 インスリンとテープを短時間作用させると、数時間後の一部がプロタミンやジンカムと複雑な結合を形成し、インスリンの吸収が遅くなる（Colagiuri and Villalobos、1986）。 NPHインスリンは、併用時の短時間作用のインスリンの吸収に影響を与えない。 これらの薬物は、独立して混合することもできるし、併用可能な併用薬物を用いることもできる（Davisら、1991a参照）。

長い作用のインスリンは、インシュリンからウルトラテープ（懸濁結晶Zincum-インスリン）およびプロタミン - Zincum-インスリン（Zincumおよびプロタミンを含むインスリン懸濁液）である。 彼らの行動は非常にゆっくりと始まりますが、表現されたピークなしに、長く続く。 彼らは一日中血中のインスリン濃度を低くすることを意図しています。 インシュリンのウルトラテープへの大きなT1 / 2は、薬物の最適用量の定義を複雑にする：定常状態を達成する前に、数日間経過する。 平均作用持続時間のインスリンの場合と同様に、ウシ/ポークインスリンとウルトラテープとを混合すると、ヒトよりも長い作用が得られます。 長期作用のインスリンは、1日に1〜2回処方し、空腹時の血漿中の血糖値に応じて用量を補正する。 プロタミン - ジンカム - インスリンは、それが非常に長く予測できない効果を有するため、めったに使用されていない。 米国では、この薬はもう販売されていません。

大部分の患者では、インスリン療法には、平均作用期間のインスリンの使用が含まれる。 過去15年間は、「理想的な」薬物の集中的な検索が行われています。 ヒトプロインスリンは、この役割の有望な候補に見える。 豚肉プロインスリンを用いた動物実験では、この可溶性物質が平均作用持続時間のインスリンとして作用し、グルコース末梢組織の利用を刺激するため、肝臓のグルコース産生の抑制がより小さくなることが示された。 このような活性のプロファイルは、主要な障害がグルコースの制御されない生産に役立ち、肝臓への薬剤の選択的効果がジペプチン血症の減少をもたらし、したがって低血糖のリスクの低下をもたらすので、糖尿病患者にとって好ましい。 臨床におけるヒトプロインスリンの最初の試験は、肝臓に関する薬物の相対的選択性を確認し、作用持続時間においてそれはNPHインスリンと同様であることを示した。 しかし、臨床試験の予備的結果によると、ヒトプロインスリンは、平均作用持続時間を有する現代のインスリン薬物よりも利点がない。 さらに、ヒトプロインスリンによる治療時の心筋梗塞のリスクが高いため、その臨床試験は中止された。

薬物動態のために、インシュリンからウルトラテープへの欠点は本質的な欠点を有しており、従って発現された作用ピークを有さないインスリンの作動類似体が長い間必要である。そのような薬物の創出に多くの努力が費やされた。 グラルギン - インスリンは、米国での臨床使用のために最初に採取された類似体であった。 この薬物は、ヒトインスリン分子の2つの改変によって受容される：アルギニンの2つの残基をV鎖のS末端に付着させ、A鎖のAsp21をグリシンに置き換える（Rosskamp and Park、1999）。 グラルギン - インシュリンは、pH4.0の透明溶液を表す。 酸性pHは、インスリンのヘキサムアを安定化させ、皮下脂肪からの薬剤の長期かつ予測可能な吸収を提供する。 しかし、酸性pHグリアジンのために、インスリンは中性pHを有する今日利用可能な短時間作用のインスリン（lizpro-インスリンを含む）と組み合わせることはできない。 臨床試験では、グラルギンインスリンが低血糖を起こす頻度が少なく、長くて均一に浸漬され、インシュリンからウルトラテープに比べて単回投与の方が有効であることが示されました。

インスリンの可溶性類似体の作用持続時間を増大させるための他のアプローチも使用される。 そのうちの1つ - 状況29V鎖（Kurtzhalsら、1997）におけるリジンs-アミノ基への飽和脂肪酸の取り込みによりインスリンがインスリン分泌されることが判明した。 現在、類似の薬物の臨床試験が行われています。

異なる患者および同じ患者でさえ、インスリン薬物動態における顕著な相違は、別個の言及が必要である。 血液中のインスリン濃度のピーク到達時間と最大糖低下作用は50％異なる可能性がある。 部分的にこれらの変動は、皮下脂肪からの薬物吸収の異なる速度に拘束される。 平均作用持続時間のインスリンおよび長期作用のインスリンでより発現すると考えられる。 しかし、最近、同じ変動が短い作用のインスリンに内在することが示された（Davisら、1991a）。 これらの変動が食事や運動ストレスの日々の違いに課されると考えるならば、そのような多数の患者において血中のグルコースレベルをうまく制御することが可能であることは驚くばかりである。 これは、インスリン療法とその治療の適応です。 インスリンの注射には、栄養剤と糖尿病性食欲不振のインスリン糖尿病を患っているアレステリック糖尿病のすべての患者の治療の基礎となり、膵臓切除後に発達する糖尿病と糖尿病を患っている妊婦と（American Diabetes Association、1999）。 さらに、インスリンは、糖尿病性ケトアシドドンの治療では置き換えられず、ジペロモマリン昏睡の治療およびアデレスチンおよびインスリン真性糖尿病の両方の患者の維持において重要な役割を果たす。 すべての場合において、インスリン療法の目的は、血液中のグルコースレベルの正常化だけでなく、他の代謝障害の排除にも役立ちます（最終的に到達することは困難です。インスリン療法の原理を簡単に説明します（詳細はLeRoith et al。、2000を参照）。

インスリンの日々の必要性

正常な体重の健常人では、毎日インスリンを産生して18〜40個、または0.2〜0.5個/ kgとなります（Polonsky and Rubenstein、1986）。 この量の約半分が基礎分泌物の分率であり、他のインスリンは食事に応答して分泌される。 インスリンの基礎分泌率は、グルコースを6ピース/ hに達すると（Waldhausl et al。、1979）、0.5 / 1 / hに匹敵する。 インスリン抵抗性を有する肥満者では、糖尿病がない場合、食後のインスリン分泌は4倍以上に増加する可能性がある。 共同分泌されたインスリンは、肝臓の門脈系に到達する。 全身の血流に達することなく、肝臓の約半分が爆破される。

アレルギー性糖尿病の患者は多様なグループに属しているため、インスリンの日々の必要量は0,2〜1個/ kgで変動し、平均して0.6〜0.7個/ kgです。 末梢組織のインスリン抵抗性のために肥厚した患者は、通常、より多くのインスリン（約2個/ kg /日）を必要とする。 毎日インスリンが必要な患者は0.5ピース/ kg未満であるか、またはインスリンの残留分泌が維持されているか、または良好な物理的形状によりホルモンの影響に対してより敏感である。 健康的な人々だけでなく、インスリンの基本的な必要性もあります。 基本的な要件は毎日の40〜60％になります。 このインスリンは、クッキーのためのグルコースの生成の抑制に必要である。 通常、食事の前にインスリン注射が必要となります。 このインスリンは栄養素の消化に必要です。 多くの患者は、平均作用持続時間のインスリンまたは組み合わせた薬物（平均持続時間作用のインスリン/短時間作用のインスリン）の単回注射を数日で受ける。 正常血小板の維持のためにはほとんど起こりません。 一方、血液中のグルコースレベルの正常化には大きな価値があります。慢性合併症の主な理由が高血糖に役立つことを示した研究DCCTの結果を覚えましょう。 短時間作用のインスリンに対する平均的な持続時間または長い作用のインスリンと、正常血糖の維持とに基づいて、より困難なインスリン療法のスキームを適用する。

異なるインスリンの2〜3回の注射からなるインスリン療法の一般的なスキームが図1に示されている。 61.5

（LeRoithら、2000）。 ほとんどの場合、2回の注射（朝食前および夕食前）、平均および短時間作用のインスリンの混合物（図61.5、A）に至る、いわゆる分画混合スキームを使用することが最も多い。 夕食前に入ったNPHインスリンやインスリンが夜間に正常な血糖値を提供しない場合、夕食は壊れる可能性があります：短時間作用のインシュリンに入り、就寝前の夕食前 - NPHインスリンまたはインスリンをテープに（図61.5、B）、健常人および糖尿病患者では、インスリンの必要性が特に早いため、夜明けの高血糖（Blackard et at、1989）として知られています。インスリンの夜間投与の導入および薬剤の選択は、この注射には非常に重要である。

また、インスリンの反復注射のいわゆるレジメンはそれほど頻繁には使用されない。 同時に、ホルモンの基本的な必要性は、単一の（朝食前または夜間の前に）提供されるか、または平均期間または長い行動のインスリンの二重注射、および食事後 - 各食事の前に短い行動のインスリンの注射（図61.5、 V）。 着用可能なインシュリンのバッチャーによって、ほぼ同じ治療効果に達する（図61.5、D）。 輸液の速度は、毎日の必要性の下でそれを整えることができる（Kitabchi et al。、1983）。

インスリンの用量は、個々に選択され、血液中のグルコースレベルによって導かれる。 患者が独立して使用できるグルコース計量器の出現およびA1ヘモグロビンの濃度の測定方法により、インスリンの用量を選択することがより容易になった。 付随する病理、ホルモン障害（例えば、下垂体機能低下、副腎不全）、インスリン抵抗性を有する患者には、特別の注意が払われるべきである。 インスリン吸収に影響を与える因子。 インスリン療法の効率は、インスリンとその作用、食事、運動ストレスなどの吸収、これまで知られていない変化、影響を受ける因子の影響を受ける。 皮下脂肪からのインスリンの吸収速度は、注射場所、薬物の種類、注射の際の血液供給および筋肉の活動、注入されたインスリンの量および濃度、および注入の深さ（導入時油中インスリンは、導入時よりも早く働き始める）。

はじめにインスリンの吸収速度がゆっくりと始まる潜伏期間が導入されるが、着実に増加する傾向が見られる。 濃度が低い場合や容積が小さい場合は、予備的な期間が存在しない可能性があります。

インスリン注射の場所は、通常、前方腹壁、臀部、臀部の前方表面、または前腕の背部に役立ちます。 胃の中で吸収が減少する割合は、前腕 - 尾骨 - 大腿骨である（Galloway et al。、1981）。 リポゴ - パートロフィアおよびリポアトロフィアを回避するためには、通常、注射部位への変更を勧告する。 しかし、これらの合併症は、高洗浄剤のインスリンを使用する場合は不可能です。 患者が胃の中で注射をすることを好む場合、体の他の部分を通過することなく注射部位を変えることができる。 それは、インスリン吸収を変化させる主要な要因を排除することを可能にする。 胃 - 朝の注射のための最良の場所：インスリンは、前腕よりも20〜30％早く浸されます。 患者が胃の中で注射するのを拒否した場合、インスリン療法の各成分について一定の場所を拾う必要があります（例えば、朝の用量は大腿骨に入れ、前腕には夜間投与します）。

その他の要因も重要です。 皮下脂肪の上昇した血流、例えばマッサージ後、温浴浴、運動ストレスはインスリンの吸収速度を増大させる。 起立姿勢では、脚の皮下脂肪中の血流はかなり減少するが、前方腹壁ではほとんど変化しない。 投与された薬物の容量および濃度は、吸収速度だけでなくインスリンの作用持続時間にも影響を及ぼす。 短い作用のインスリンとインスリンをテープに混合すると、高速成分の一部がZincum（Galloway et al。、1981）と結びついて失われます。 インスリンと短時間作用のインスリンを超テープに混合すると、この効果はさらに顕著になります。 したがって、1つの注射器に混合された薬物は、すぐにすぐに投与されなければならない。 NPHインスリンとの混合は、インスリンの短時間作用の吸収にほとんど影響しない。 50：50,60：40,70：30および80:20の割合のNPHインスリンおよび短い作用のインスリンを含む混合薬物が製造される。 米国では70:30と50:50の構造の薬しか販売されていません。 さらに、米国では、NPHインスリンとリズプロ - インスリンの併