核酸ベースのアプタマー

ケミスト 博士ドーピングは、SELEX によって 約 相補的分子、DNAの化学合成を 伝え 、医療の視点をアプタマー。 抗体と比較して、DNA薬の使用の利点は何ですか？ DNAの化学合成の方法は何ですか？ どのように15分間行動する薬を作成するには？

現代医学が化学合成によって作り出される小分子であることを想像してみましょう。 これらの分子の特徴は、それらが相互作用する特定の相補性表面タンパク質またはDNAを有し、これが所望の対象の認識分子の特異性および相補性を決定することである。 しかし、ケージでは、小さい有機分子だけでなく、タンパク質やDNAなどの大きな生体高分子も同様の役割を果たしており、これが進化の過程でこれらの分子の一部を形成していることがわかっています。 重要なことは、そのシアノコバラミン注射は - DNA合成に必須です。

問題は、分子生物学、化学の現代的なアプローチを用いて、進化がより速くなることを確実にするために何らかの方法で可能ならば、試験管で進化を観察することができますか？ この方法が存在し、この方法はSELEXと呼ばれる。 その本質は、最初に化学合成法を介して、ほぼ同じ長さの様々な異なるDNA分子が得られることである。 DNAだけでなくRNAでもよいことに言及する必要がある。 その後、連続した富化および増幅によって、それは所定の標的に結合することができる分子の天然の選択である。

そして、最も興味深いものが来る。 現時点では、標的がATPなどの小分子である可能性があると報告されている記事を見つけることができます。分子はもっと多くなることができます - タンパク質は細胞全体である可能性があります。 DNAの構造を相補的な表面で修飾することができる。 一方の文字が他方に対応する場合、相補的なDNAと相補的な表面との間に差異があることは十分に理解されるべきである。 当然のことながら、表面相補性は、複雑な三次元構造を含む。

任意の分子または標的に関してSELEX手順を使用した結果、あらかじめ選択された標的と相補的な、複雑な三次元空間構造を形成することができる配列が見出されるという事実につながる。 そしてこの配列を知っていれば、どんなDNAも再び合成することができ、それはまだ非常に構造を形成します。 SELEXが特定のターゲットと相互作用できるシーケンスを見つけるのはかなりの時間です。そして、複雑な3次元構造を形成するシーケンスがあり、ターゲットを認識することがすでに分かっています。 それから、三次元構造を形成するための条件をつくるために、化学プロセスのシーケンスを引き出し、それ自身の目的のために使用することができます。 目的は何か？ 目標は非常に多様です。 これはアナログ抗体であり、アプタマー分子はDNAであり、いくつかのタンパク質に結合し、その機能に影響を与える。

DNAを抗体類似体として使用するという一般的な考え方は何ですか？ 実際には、現時点でドラッグストアの抗体として薬として購入できることを理解しなければならないということです。 コスト、私はかなり重要なことを伝えることができます - それは数万ルーブルです。 そして、抗体が生産されるのは、ハムスター細胞の特別なラインなど、ばかげて聞こえるかもしれないからです。 心配しないでください、ハムスターは大量にこれらの抗体のために殺すことはありません - ちょうどこの文化を構築する。 そして、文化の選択 - それは大きな損失であり、他の多くの問題であるかもしれないかなり複雑なプロセスです。 当然のことながら、生きた物質の選択は、これらの物質が追加のアレルギー成分などの毒素を提示する可能性があるという事実につながる。 これは、そのような製品の高コストをもたらす非常に複雑なプロセスである。

私たちが化学合成に踏み込んで、DNAを化学合成することができれば、すべてがはるかに簡単になります。 今日のよく知られている薬剤のほとんどが化学合成されているので、私たちはきれいにする必要はあまりありません。 このように、我々は、その機能に影響を及ぼすために必要な、いくつかのタンパク質に対するDNAアプタマーを合成する抗体と同じ効果を達成することができるようである。 一方、私たちは化学的に合成します。これは、純粋な化学物質を得ることができる現在のプロセスにはうまくいきました。

そのような物質、薬のもう一つの楽しい特徴は何ですか？

そのようなDNAはブロックによって合成され、すなわち各ヌクレオチドを付加するヌクレオチドは設計者である。

この構築物において、改変された塩基は、その特性（血液中の寿命、腎臓排泄速度など）に影響を及ぼすために、分子の末端に付加的な添加物を加えることができる。 そして最も興味深いのは、これらの修飾が化学合成の過程で非常に簡単に行われることです。 そして、私たちは、これらの薬を選択することができます - あなたの医師が設定した要件を満たす構造体、aptamersの候補薬と呼ばれます。 例えば、15分稼働するアプタマーが必要な場合、体内から完全に排除された15分で有機物を考えるのはかなり難しいですが、問題はありません。 あなたは単に裸のDNAを採取するだけです。実際に血流に循環し、約15〜20分で腎臓から排泄されます。

したがって、薬剤を導入することによって、それは15分間有効である - 医師は何かをすることができる、それは正確に時間を制御することができ、治療の満了が絶対に消えた後、DNAは細胞の成分そうでなければ、それは完全に生分解性であり、副生成物の蓄積はない。 結果として、原則として、アプタマーは、治療だけでなく診断においても使用する可能性が非常に有望なクラスの化合物であると言うことができる。

しかし、一つの欠点があります。 SELEX手順がランダム配列のライブラリーからの選択を含むという事実。 ライブラリーの完全な表現を達成するために、高度な特徴の化学合成は十分ではないので、SELEX法の後で、この分子の最適状態にいくらかの方法をもたらすことがしばしば必要である。 つまり、私たちは実際にSELEXが医薬品やいくつかの準備の準備をしていないのですが、医師が必要とするような分子を創り出すためにはまだ多くの作業を投資する必要がありますまたはいくつかの他の要件。 しかし、このアプローチの主な利点は、DNAのブロック構造、ブロック、任意の文字を化学合成中にいつでも置き換えることができ、それは本当に簡単だということです。

もちろん、この分野の主な問題は、SELEXのような簡単な手順の適用後に得られる結果が必ずしも使用可能であるとは限らず、これらのものの最適化のためにロボットシステム。たとえば、適切な候補が選択されている場合は、研究者だけに手渡されるのではなく、さまざまな条件で多くの操作を実行できるロボットです。 したがって、入口にある分子の大きなプールの中で最良のものを見つけることが可能です。 ここではおそらく、オプションの数は入力分子の約1015-1020、つまりそのロットであると言うことができます。

この分野の見通しは？ 私が持っている問題は多かれ少なかれ記述されており、常に最良の選択肢を見つけることが可能ではないという事実にあります。それはさらに発展させなければならず、良い選択肢が見つかった場合は、なぜなら、DNAは、正常に膜を通過する分子ではなく、その大きなサイズのために組織内にうまく拡散しないからである。 したがって、送達は、アプタマーのためだけでなく、ほとんどすべての治療物質の既知の問題であるが、送達を確実にする多くの研究が依然として存在する。

しかし、DNAの化学合成の成功が十分に明るいため、未来はもちろんです。 どうして？ 第一に、現在のところ、1分子の合成コストは絶えず減少しており、最も重要なことに、大企業はすでにDNAを合成することに関心を持ち、マイクログラムではなく、ミリグラム量とキログラムではありません。 すでに100Kg規模の核酸の合成に関する報告がありますが、これは主に日本と韓国で行われています。 したがって、この有望なクラスの化合物は、将来のDNAやRNAの大量生産の開発が疾患の治療において重要な役割を果たすことが期待されており、このようにして、人間の組織に沈着することができる有機化合物我々の薬局から消え、天然成分だけが残っています。