不安緩解薬

（ラテン語の不安から。 -不安、恐怖+ギリシャlytikos - 。弱体化、溶解することができる） 抗不安薬 、またはトランキライザー（ラテントランクィッロから- 。落ち着け）、またはataractics（ギリシャアタラクスィアから- 。平静） -向精神薬その圧倒的な不安、恐怖、不安、情緒的ストレスの重症度を軽減する。

最初の精神安定剤の外観は、20世紀の50年を指します。 これに先立ち、不安の矯正のために、アルコール、アヘン、臭化物（XIX世紀の初めから）、バルビツール酸塩（XX世紀の初めから）などを使用する。 手段。

1952年に、中心筋弛緩剤の探索中に、メプロバメートが合成された（メプロタン）。 多くの臨床試験の60年代には、H1-ヒスタミン受容体のアンタゴニストである抗ヒスタミン剤の1つであるヒドロキシジン（Atarax）の不安解消特性（高用量 - 100〜400mg /日で服用した場合）が使用されています1955年以来の皮膚科第1世代の抗不安薬には、トリメトシン（Trioxazine、1996年に廃止された）、中枢性抗コリン作動性ベナクチジン（Amizyl）、非定型抗不安薬mebicarおよびベンゾキリジン（Oxylidin）が含まれる。

医療行為で広く使用されている薬物抗不安薬群は、XX世紀の60年代以来、最初の鎮静薬であるベンゾジアゼピン誘導体： クロルジアゼポキシド（Librium、1960）およびジアゼパム（Valium、1962）。

歴史的に、3世代の不安緩和剤に分けることができます：

• 第一世代の抗不安薬（メプロバメート、ヒドロキシジン、ベナクチジンなど）;
• 第二世代の抗不安薬（ベンゾジアゼピン薬）;
• 第三世代の抗不安薬（ブスピロンなど）。

抗不安薬の群に属する薬物には、化学構造、作用のメカニズム、薬物動態学的および薬力学的特性などのいくつかの分類がある。

いくつかのクラスの化合物によって表される分類MD Mashkovskiy抗不安薬によれば：

• ベンゾジアゼピン（ベンゾジアゼピン）;
• 置換カルバミルプロパンジオール（メプロバメート）のエステル;
• ジフェニルメタン誘導体（ベナクチジン、ヒドロキシジン）;
• トランキライザーの異なる化学基（ベンゾキシジン、ブスピロン、メビカー等）。

DA Kharkevich分類によれば、作用メカニズムに対する不安緩和は、以下の群に分けることができる：

• ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（ジアゼパム、フェナゼパム（Phenazepam）ら）。
• セロトニン受容体アゴニスト（ブスピロン）;
• 様々なタイプの作用物質（benactyzine et al。）。

不安緩和剤の作用機序はまだ明らかにされていない。 感情反応の実施、これらの構造と大脳皮質との相互作用の阻害、ならびに抑圧多シナプス性脊反射の原因となる脳の皮質下領域（辺縁系、視床、視床下部）の興奮性を低下させることによって示される作用不安緩和剤。

異なる神経化学的な抗不安薬の局面では、作用の詳細が異なる。 ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、セロトニン作動性系への影響は、比較的低い程度で発現される（ブスピロンを除く）。 ベンゾジアゼピンの効果は、脳のGABA-エルジック系への影響を媒介する。

現在、薬物群抗不安薬ベンゾジアゼピンの中で広く使用されている主導的地位が続いている。 ほとんどの構造ベンゾジアゼピン系抗不安薬は、1,4-ベンゾジアゼピン誘導体である。基礎ベンゾジアゼピン化学構造は、臨床で使用されるベンゾジアゼピン誘導体の2位1および4窒素原子（ジアゼピン）を含む7員複素環と結合したベンゼン環からなり、ベンゾジアゼピン誘導体は5位の炭素に結合した第2ベンゼン環も有する。必須の活性の発現は、7位にハロゲンまたはニトロ基が存在することである。 特定のベンゾジアゼピン化合物は、分子中に1,5-ベンゾジアゼピン（クロバザム）または2,3-ベンゾジアゼピン（トフィソパム）の残基を含む。

分子内の異なる位置にある置換基が容易であるため、ベンゾジアゼピンは合成され、300万以上の化合物が研究されました。

ジアゼピン環の置換基によれば、ベンゾジアゼピンは以下のように分類することができる：

• 2位の炭素原子にケト基を含む2-ケト - ベンゾジアゼピン（ジアゼパム、クロラゼパ酸二カリウム、フルラゼパムなど）。
• 3位の炭素原子にヒドロキシ基を含む3-ヒドロキシ - ベンゾジアゼピン（*オキサゼパム、ロラゼパム、テマゼパム*）。
• トリアゾロベンゾジアゼピンは、ジアゼピン環に1位の窒素原子および2位の炭素原子（アルプラゾラム、トリアゾラム* *エスタゾラム）を介して結合したトリアゾール環を含む。

追加の置換基が存在してもよく、ベンゾジアゼピン構造中に他の置換基、例えばイミダゾ - ル基（ミダゾラム*）などが存在してもよい。

60-70歳における電気生理学的研究。 XX世紀。、ベンゾジアゼピンがCNSにおけるGABA作動性伝達を増強することを示した。 ベンゾジアゼピンの作用機序は、ベンゾジアゼピンの放射性リガンド特異的結合がヒトおよび動物の脳、いわゆるベンゾジアゼピン受容体（受容体DB）において観察された方法の助けを借りて、1977年以降明らかであった。 その後、インビトロ実験およびインビボ相関が、異なるベンゾジアゼピンのこれらの領域に結合する能力とその薬理学的活性との間に見出された。 オートラジオグラフィーおよび電子顕微鏡の方法は、DB受容体が主にシナプス後膜上のCNSのシナプスに局在することを示した。 哺乳動物の脳において少なくとも2つのサブタイプ（BD1およびSn2）によって表されるDB受容体の異種性が示されている。

ベンゾジアゼピン類の特異的結合部位を検出した後、いわゆる内在性リガンドであるDB受容体と相互作用する内在性化合物の探索が始まった。 内因性リガンド - 受容体DB：ペプチド、プリン、ニコチンアミドヒポキサンチン、ベータ - カルボリン、ジアゼパム結合阻害剤（DBI）などと考えられる多数の化合物において、最終的なデータベース受容体の性質は明確ではない。

ベンゾジアゼピンは、脳の辺縁系、視床、視床下部、脳幹およびニューロンの上昇する活性化網状形成におけるシナプス後部GABA A受容体複合体のメンバーである特定のベンゾジアゼピン受容体（これらの受容体のアゴニスト）と相互作用すると現在考えられている側脊髄角の ベンゾジアゼピンは、ニューロンの原形質膜のチャネルを流入する電流の塩素イオンを開く頻度を増加させる神経伝達物質（GABA）に対するGABA受容体の感受性を増加させる。 その結果、GABA介在ニューロンの阻害効果が強化され、CNSにおける抑圧伝達が強化される。

彼はGABA伝達に影響を与える - ベンゾジアゼピン抗不安薬の作用の主要なメカニズム。 ベンゾジアゼピン系抗不安剤の効果の実現における役割は、脳の他の神経伝達物質系を奏功させることができる。

ベンゾジアゼピンは、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬、筋弛緩薬、抗けいれん薬、健忘薬などを含む広範囲の薬理作用を有する。

中枢神経系の様々な部分への影響によるベンゾジアゼピンの影響：扁桃辺縁系（不安麻痺）、脳幹の網状形成および視床の非特異的核、視床下部（鎮静および催眠）、海馬（抗けいれん薬）。

主な効果は、すべての薬物が抗不安薬のグループに組み合わされ、すべてのタイプの不安障害にこれらの資金を利用することであり、抗不安薬（抗不安薬）である。 抗不安効果は、不安、恐怖（抗嫌悪効果）、感情的緊張の減少である。

鎮静（静穏）効果は、精神運動興奮性、日常活動、集中力の低下、反応率の低下などである。

催眠（催眠）効果は、睡眠発症を促進し、その持続時間を増加させることである。 CNSに対するトランキライザーの阻害効果は、催眠薬、麻酔薬および鎮痛薬の相互作用を強化するのに寄与する。

筋弛緩活性（骨格筋の弛緩）は、主に多シナプス性脊髄反射を抑制することによるものである。 ベンゾジアゼピンはまた、運動神経および筋肉機能に対して抑制作用をもたらし、指向させることもある。 トランキライザーの適用による筋弛緩効果は、運動覚醒を含むストレス軽減、覚醒のための正の要因であることが多いが、精神的および肉体的反応が急速な患者での薬物使用を制限することもある。 筋弛緩作用は、嗜眠、衰弱などの感覚を示すことができることに留意されたい。

抗けいれん効果は、皮質、視床および辺縁系の癲癇発生病巣に発生するてんかん発生活性の広がりを抑制することである。 抗けいれん作用は、GABA A受容体複合体への影響だけでなく、電位依存性ナトリウムチャネルへの影響にも関連している。

覚醒効果（記憶喪失を誘発する能力）は、主に非経口的使用（ジアゼパム、ミダゾラム*など）で起こる。 この効果のメカニズムはまだ明らかではありません。

いくつかの精神安定剤の作用スペクトルは、時には栄養安定剤を含む追加の効果を発する。 植物安定化効果は、自律神経系の機能的活性の正常化に起因する。 臨床的に、この効果は、不安（不安定な血圧、頻脈、発汗、胃腸機能の違反など）の自律神経症状の減少によって表される。 表現されたWegetotroponaの行動にはTofisopam、diazepamなどがあります。

しかしながら、ベンゾジアゼピン誘導体は、この群の薬理学的特性の全ての特徴を示すことがあり、ベンゾジアゼピンの異なる比率での影響の重症度は異なる可能性があり、これは臨床薬物の特定の特徴を利用する。

ベンゾジアゼピン系抗不安薬の臨床作用の特徴は、3群に分けることができる：

1）。 不安緩解作用が優勢であるベンゾジアゼピン類。

2）。 催眠作用が優勢なベンゾジアゼピン類。

3）。 抗痙攣作用が優勢であるベンゾジアゼピン類。

抗不安作用は、フェナゼパム（抗不安作用がジアゼパムを含む多くのベンゾジアゼピンを上回るため）、ジアゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラムなどを有する。 クロルジアゼポキシド、ブロマゼパム、ジダゼパム、クロバザム、オキサゼパムなどの中等度の抗不安作用。

鎮静催眠効果は、ニトラゼパム*フルニトラゼパム、フルラゼパム* *テマゼパム、トリアゾラム*ミダゾラム、エスタゾラマ*などで特に顕著である。 そして、彼らは主に催眠薬として使用されています（催眠薬を参照）。

抗けいれん特性は、クロナゼパム、ジアゼパムに特徴的であり、また、より少ない程度でニトラゼパムなどにも見られる。

筋弛緩活性は、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、ロラゼパム、テトラゼパムなどの特徴である。

いくつかの抗不安薬は、比較的低濃度の筋弛緩剤および催眠剤（Tofisopam、medazepamら）において、特徴的に顕著な抗不安作用を示すため、昼間に使用する方が便利である（昼間のトランキライザー）。

ベンゾジアゼピン誘導体は、薬物動態学的特徴が異なり、これもまた、これらの薬物の任命において考慮される。 作用持続時間（活性代謝物の効果を考慮して）において、ベンゾジアゼピンは、以下のように分類することができる：

• 長時間作用型（T1 / 2〜24-48時間）：ジアゼパム、クロルジアゼポキシドなど。
• 平均持続時間（T1 / 2-6-24時間）：アルプラゾラム、オキサゼパム、ロラゼパムなど。
• 短時間作用（T1 / 2 - 6時間未満）：ミダゾラムなど*。

全てのベンゾジアゼピンは親油性化合物である。この群の種々の化合物の親油性は50倍以上変化し、親油性ベンゾジアゼピンジアゼパムおよびミダゾラムの大部分は*である。

投与されるとき、ベンゾジアゼピンは、主として十二指腸からの胃腸管から十分に吸収される（吸収は、親油性を含むいくつかの因子に依存する）。 最も急速に吸収されたジアゼパムとトリアゾラム*、最も速い - オキサゼパム、ロラゼパム。 制酸薬は、クロルジアゼポキシドおよびジアゼパムを含むいくつかのベンゾジアゼピン類の速度を低下させることができる（吸収の程度ではない）。 ベンゾジアゼピンの筋肉内投与後は経口摂取時よりもゆっくりと吸収されます（ロラゼパムおよびミダゾラム*は/ m導入が速やかに吸収されることを除いて）。

異なる薬物の単回投与後の最大血漿濃度に到達する時間は、30分〜数時間の間で変化する。 ベンゾジアゼピンの摂取時の血液中の平衡濃度は、通常、治療の開始後（半減期が短いベンゾジアゼピンおよび平均の場合）または5日〜2週間以内（半減期の長い薬物の場合）に数日以内に達成されます。 ベンゾジアゼピンおよびそれらの代謝産物は、70％（アルプラゾラム）〜98％（ジアゼパム）の範囲の血液タンパク質との結合度が高いことを特徴とする。

高い親油性は、BBBおよび他の生物学的障壁による薬物の浸透、ならびにCNS組織（脂肪組織、筋肉）の有意な再分布をもたらす。 ベンゾジアゼピンの分布容積はかなり高い。

Benzodiazepines肝臓での一次代謝。 例外は、胃腸管で急速に代謝され、臨床的に関連する量で血液系に入る、クロカゼパ酸ジカリウムおよびフルラゼパム*である。 作用は、後で肝臓で生体内変化を起こす活性代謝物を発揮する。 ほとんどのベンゾジアゼピンは、主にN-脱メチル化および活性または非活性代謝物へのヒドロキシル化によって、肝ミクロソーム酸化に供された。 その後、代謝産物は、さらなる接合または生体内変換を受ける。 また、好きなことができPhenibut 。

多くのベンゾジアゼピンの代謝において、同じ活性代謝物が形成され、それらのいくつかは別個の薬物（オキサゼパムなど）として使用される。 活性代謝物を有するベンゾジアゼピンの治療効果の持続時間は、出発物質のT1 / 2および活性代謝物のT1 / 2を決定しなかった。 例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼフェートジアゼパムの活性代謝物であるT1 / 2デスメチルジアゼパム（ノルジアゼパム）は、30〜100時間のうちのもう1つによれば、もう1つの-40〜200時間で、半減期をはるかに超えている出発材料。

いくつかのベンゾジアゼピンは活性代謝物を形成しない。 ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムなどは、グルクロニドを形成するグルクロン酸化トランスフェラーゼへのコンジュゲーションのプロセスの影響下でのみ作用する。

ベンゾジアゼピン類（およびそれらの代謝産物）は主として腎臓を介して抱合体として導かれ、2％未満は変化せず、小部分は腸管を介して誘導される。

いくつかのベンゾジアゼピン系薬物動態パラメータは年齢に依存する。 例えば、高齢の患者は分布の量を増加させることができる。 さらに、高齢患者および小児は、半減期を延長することができる。

ベンゾジアゼピン系抗不安剤の発生時間および持続時間は、それらの半減期に必ずしも関連しているわけではなく、コース摂取量と関連している。 長いT1 / 2のベンゾジアゼピンの反復投与を受けると、薬物および/またはその活性代謝物の蓄積が起こる。 関連する効果は、薬物（ジアゼパムなど）の後遺症である。 短いまたは中程度の半減期を有するベンゾジアゼピンの蓄積は、通常最小限であり、治療終了後すぐに体内から除去される。

主に抗不安効果による抗不安薬の臨床使用のスペクトル。 ベンゾジアゼピンは、すべてのタイプの不安障害（不安障害の治療または不安症状の短期的な排除のために示され得る）において使用される。

精神医学的および神経学的な練習では、不安、恐怖、過敏性の増大、感情的ストレスを伴う神経症、精神病状態の治療に抗不安薬が使用される。 不安や恐怖症（パニック発作など）の軽減のために最も効果的な薬物抗不安薬と抗嫌悪効果 - アルプラゾラム、ロラゼパム、フェナゼパム。 一部のベンゾジアゼピン系抗不安薬は、精神分裂病（複雑な治療の補助として） - ジアゼパム、フェナゼパムムなどを含む、内因性精神病における不安症候群の緩和に使用されます。

救済の目的など精神運動興奮のような急性症状においては、ベンゾジアゼピン（diazepam、Phenazepamumら）の非経口投与が効果的である。

興奮、神経症、落ち着き、不安、振戦などの症状を和らげ、発症または兆候を軽減するために、急性アルコール禁断症状（ジアゼパム、オキサゼパム、フェナゼパムム、クロルジアゼポキシドなど）を複合療法に使用すると、 Vol。 h。 急性のせん妄が出現した。

ベンゾジアゼピンを使用する睡眠障害は、抗不安薬、催眠作用（*ニトラゼパム、フルニトラゼパム* *トリアゾラム、テマゼパム*など）と一緒に表示されます。 彼らは感情的ストレスを和らげ、不安、不安を軽減し、睡眠発症を促進する。 不眠症および昼間の不安と組み合わされた場合に推奨されるジアゼパムまたはフェナゼパムなどの睡眠障害ベンゾジアゼピンの適用は、抗不安効果が一日中持続することが望ましい。

顕著な抗けいれん作用を有するベンゾジアゼピンは、てんかん、てんかん重積状態（クロナゼパム、ジアゼパムなど）、ニトラゼパム*（特に、小児における発作のいくつかの形態）の治療に有効であり得る。

ベンゾジアゼピンは、他の抗不安薬と同様に、心臓学、麻酔学および外科、皮膚科などの多くの分野で広く使用されている。

顕著な筋弛緩作用（ジアゼパム、クロルジアゼポキシドなど）を有するベンゾジアゼピン類は、脳や脊髄などの損傷に関連する痙攣状態で示される。

ベンゾジアゼピンは、鎮痛薬（フルニトラゼパム* *ミダゾラム、ジアゼパムなど）と組み合わせたataralgeziiの麻酔導入のために、手術前および直前の鎮静および内視鏡手術のために使用されています。

極悪な状況（火災、産業災害、地震など）の急性反応ストレス状態について不安緩和剤を使用すると、健康な人の一部が正当化される可能性があります。 毎日のストレスに関連する不安や緊張は、不安緩解目的の指標ではないので、ストレスの多い状況、特に悲しみや体性疾患の反応では、それらを与えてはいけません。

ベンゾジアゼピンの服用に対する主な禁忌は、個々の過敏症、重度の肝不全、重症筋無力症、緑内障、重度の呼吸不全、運動失調、自殺傾向、薬物またはアルコール依存症（急性撤退症候群の治療を除く）である。

妊娠中（特に妊娠中）と授乳中にベンゾジアゼピンを服用しないようにしてください。

ベンゾジアゼピン類は容易に胎盤を通過する。 クロルジアゼポキシドとジアゼパムは、I期の妊娠期間中の先天性奇形のリスクを高めるという証拠があります。 このグループの他の薬剤もまたリスクを増加させる可能性があるので、妊娠中のベンゾジアゼピン系薬物の服薬は非常に慎重に扱われ、胎児への潜在的リスクと母親への利益にマッチした代替手段がない場合にのみ使用するべきです。

ベンゾジアゼピン類（クロナゼパム、ジアゼパムなど）の任用において、妊娠中に母親が妊娠中に抗けいれん薬を服用した小児の先天性欠損症の発生率が高いという報告があることを認識すべきである。事実はまだ確立されていない。 一方、抗けいれん剤（例えば、クロナゼパム）を服用している女性では、妊娠前または妊娠中のそれらの取り消しは、治療がない場合に発作が弱く疎である場合にのみ可能であり、てんかん重積状態および離脱症状の可能性が評価される低い。

妊娠のIII期（特に先週）のベンゾジアゼピンの使用は、胎児組織における薬物の蓄積をもたらし、結果として、新生児の中枢神経系の圧迫につながります。 これは、新生児の筋肉の衰弱、低体温、呼吸抑制、吸い込み反射の障害で観察することができる。

後期を含む妊娠中のベンゾジアゼピンの長期使用は、新生児の身体的依存および離脱症状の発現をもたらす可能性がある。

注意（厳格な条件の場合のみ）は、早産や早期胎盤剥離の際のジアゼパムの非経口投与などの労働の際にベンゾジアゼピンを使用した。 ジアゼパムは低用量で通常は胎児に悪影響を及ぼさないが、高用量の使用は新生児の心調律障害、圧迫の減少、喘息発作、筋力低下などを引き起こす可能性がある。 症状

ベンゾジアゼピン類は母乳中にかなりの量で浸透しているので、その群を授乳中の母親に適用すべきでないことを意味する。 新生児ベンゾジアゼピンは成人よりもゆっくりと代謝され、これらの薬物およびその代謝産物が体内に蓄積して鎮静を引き起こすことがある。 乳幼児の摂食障害や体重減少が起こる可能性があります。

治療用量では、ベンゾジアゼピンは典型的には呼吸機能に影響を与えないが、血圧は変化しない。 しかし、閉塞性肺疾患の患者では、睡眠時無呼吸症候群などがある。 これらの薬を服用している間に症状が悪化する可能性があります。

ベンゾジアゼピンの非経口投与は、特に中年および高齢の患者において、呼吸障害（無呼吸）および心血管系（低血圧、心停止までの徐脈）につながる可能性がある。

ベンゾジアゼピンは、自殺の可能性があるため、不安や