GPCR

GPCRは、細胞の内部のシグナルの伝達物質であり、身体の様々な器官および系の細胞が互いに通信し、環境に関する情報を受け取ることを可能にする。 ヒト細胞の膜に位置し、イオン、ホルモン、神経伝達物質、ペプチドなどを含む広範囲の細胞外シミュレータを認識する約800の異なるGPCRが存在する。受容体が応答する周知の分子の例は、エピネフリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミン、カフェイン、オピオイド、カンナビノイド、ケモカインおよび多くの他のものが挙げられる。 受容体は、GTP結合タンパク質（Gタンパク質）の活性化を介してシグナルを伝達し、細胞内の複合鎖の反応を引き起こし、特定の細胞性および生理学的応答をもたらす。 ：私たちは薬でそれを見つけることができますCerebrolysin 、Cortexinおよび免疫系のためのペプチド複合体で。

GPCR制御のプロセスは、私たちに匂いを見たり感じたり、危険に反応したり、痛みを感じたり、幸福感を感じたり、血圧を維持したり、心拍数を調節したり、体の機能に必要なすべてを与える機会を与えます。 時にはシグナル伝達プロセスが壊れ、数多くの、そしてしばしば重篤な疾患に至ることがあります。 多くの病気は治癒することができますが、受容体の薬物に作用します。 実際、現代の薬物の約半数は、Gタンパク質に関連する受容体を対象としていました。 したがって、GPCRレセプターおよびシグナル伝達機構の構造を決定することを目的とした研究は、多くの疾患の原因のより良い理解を可能にし、副作用を最小限に抑えてより効果的な薬物の開発に刺激を与えるべきである。

GPCR研究の歴史は100年以上あります。 光に反応する受容体 - ロドプシンは、例えば、ドイツの科学者であるWilhelmKühneによって1870年に発見され、分離されました。 XX世紀の70年代の初めまでに、筋肉細胞は特定の分子による作用を活性化または阻害することが知られていた。 細胞内反応のメカニズムの一部も知られており、細胞を刺激する分子が細胞に浸透しないことは明らかであった。 したがって、細胞外分子に反応して細胞にシグナルを送るレセプター物質の存在が仮定された。

この困難な物質と受容体の探索は、ヨードの放射性同位体を構築したアドレナリン（ホルモン刺激細胞）を用いてRobert Lefkovitzに従事した。 これらの研究は、いくつかのアドレナリンタンパク質が細胞表面または受容体に結合することを決定する。 シグナルがGタンパク質の活性化によって細胞内に伝達されるという事実は、この時期に既に発見されたRodbellとGillmanom（1994年に2人の科学者がノーベル賞を受賞）でした。 したがって、細胞外刺激に応答するタンパク質は、Gタンパク質と結合した受容体であると同定され、これらの受容体のいくつかが同定されている。 しかしながら、GPCRのアミノ酸配列の単離および同定は大きな問題であった。なぜなら、ロドプシンを除いてすべての受容体は非常に低い数で産生された細胞であるからである。 ベータ - アドレナリン作動性受容体（アドレナリンに反応する受容体）の配列を単離して決定するのは初めてで、1986年には失敗し、再びポスドク研究を行ったBrian KobilkaのLefkovitzの実験室で失敗しました。 アミノ酸配列分析は、アドレナリン受容体が7つの膜貫通アルファヘリックスを有し、視覚受容体ロドプシンに非常に類似していることを明らかにした。その構造の研究は、ソビエトの科学者を含むいくつかの研究室ユーリ・オヴィンヒコフの方向。

これらの研究は、非常に異なる機能を有する受容体が近縁種であり、おそらく類似の構造を有する他の受容体が存在することを示している。 実際に、ヒトゲノム配列決定は、GPCRをコードする800以上の遺伝子を明らかにしている。 GPCRを介したシグナル伝達は、細胞と細胞との間の環境との通信の普遍的なメカニズムであることが明らかになった。

GPCRの操作メカニズムを完全に理解するために、それは原子分解能でそれらの空間構造の知識を有していた。 このような構造は、X線回折によってのみ得ることができるが、高度に規則正しい結晶の培養が必要である。 しかし、GPCRは、世界中の多くの研究所が絶え間なく研究しているにもかかわらず、結晶化に対する抵抗性で有名でした。 最初のGPCR構造は、2000年のPalchevskyが同じロドプシンを結晶化しました。これは、すべてのGPCRの中で最も安定で、最も可動性が低いものです。 アドレナリンに反応するヒト受容体の最初の構造が決定されるまでにさらに7年を要した。

私はこれらの研究に参加して幸運でした。 2006年に私は、ラホヤのスクリプス研究所のレイ・スティーブンスの研究室で働き始めました。この研究所は、Brian Kobilkaと協力して、βアドレナリン受容体の構造を決定しています。 Kobilkaは分子工学によって安定化アドレナリン受容体を研究していたが、Stevensの研究室はそれを結晶化しようとした。 数ヶ月後、私は結晶化することができました。コレステロールの使用による脂質立方相の特別な結晶化法を使用してレセプターを改変しました。これは過去数年間改善しました。 ベータアドレナリン受容体の構造は2007年にScience誌に掲載され、その年の10の科学的進歩の1つに選ばれました。 過去5年間で、15の異なるGPCR構造が同定された - 主にKobilkaおよびStevensの研究所。 最後に、2011年に、Kobilkaは、活性化されたβ-アドレナリン受容体とGタンパク質との間の結晶全体のシグナル伝達複合体を固定し、その構造を決定することができ、受容体からGタンパク質への形質導入のシグナルを見ることができた。

このように、Lefkovitz、Kobilkzおよび他の科学者たちの過去40年にわたる勇敢な努力のおかげで、私たちは人体のすべての重要な過程を制御するGタンパク質と結合したユニークで多様な受容体ファミリーが存在することを知りました。 過去5年間の構造研究は、これらの受容体の三次元構造の知識をもたらし、受容体によってどのように細胞外リガンドが認識され、どのようにGタンパク質にシグナルが伝達されるかを理解することができる。 これらの先駆的研究は、これらの受容体を互いに区別し、特定のリガンドのみに選択的に応答させるのに必要なニュアンスを学ぶために、より詳細な調査の基礎を築いた。受容体二量体化の可能な影響を決定するための異なるタイプのリガンド、アロステリックリガンド、ならびにアレスチンによる異所性シグナル伝達機構の詳細を含む。 このすべてが、薬剤がより効果的であり、副作用を止め、特定の患者のGPCRの遺伝情報に従って選択される、新世代の薬剤につながる可能性がある。