使用のための指示：タクロリムス（タクロリムスム）

薬理学グループ

免疫抑制薬

CAS 104987-11-3

妊娠および泌乳

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

薬物療法

タクロリムスは、薬物の細胞内蓄積を担うサイトゾルタンパク質（FKBP12）に結合する。 複合体FKVP12-タクロリムスは、カルシニューリンと特異的かつ競合的に相互作用してそれを阻害し、T細胞シグナル伝達経路のカルシウム依存性阻害およびリンフォカイン遺伝子の別個の群の転写の防止をもたらす。 主に移植片拒絶に関与する細胞傷害性リンパ球の形成を抑制し、T細胞活性化、Tヘルパー依存性B細胞増殖、およびリンホカイン（インターロイキン-2および3およびガンマインターフェロン）の形成を抑制する。インターロイキン-2受容体の発現。

薬物動態

主に上部消化管から吸収される。 適度な脂肪含有量の食物摂取は、吸収の速度および程度を減少させ、AUCを27％、Cmaxを50％減少させ、Tmaxを173％増加させる。 胆汁の単離は吸収に影響しない。 TCmax - 1〜3時間。 一部の患者では、薬物は長期間にわたって連続的に吸収され、吸収プロファイルの相対レベルに達する。 TCss - 肝臓移植患者の0.3mg / kg /日の経口投与後3日。 Cssに達すると、血液中のAUCとCminとの間に顕著な相関がある。 薬物の静脈内投与後の分布は二相性である。 赤血球と関連しています。 血漿濃度の全血中の分布の比率は20：1である。タンパク質との結合 - 98.8％（主に血清アルブミンおよびα-1酸性糖タンパク質）。 体の中に広く分布しています。 血漿中の体積分布 - 全血中1300リットル - 47.6リットル。 全クリアランス（全血中濃度） - 平均2.25 l / h。 肝臓および腎臓移植の成人患者では、それぞれ4.1リットル/時間および6.7リットル/時間であった。 肝臓移植を受けた小児では、肝臓移植を受けた成人患者よりも2倍高い。 それは肝臓で大部分が代謝され、CYP3A4が関与し、8つの代謝産物が形成され、そのうちの1つは有意な免疫抑制活性を有する。 全血からのT1 / 2 - 約43時間; 成人患者および肝臓移植を受けた小児では、腎臓移植を受けた成人患者では15.6時間、それぞれ11.7時間および12.4時間であった。 IVおよび経口投与後、主に糞便で排泄され、尿中に2％が排泄される。 1％未満は変更されずに表示されます。

適応症

肝臓、腎臓および心臓同種移植片の拒絶反応の予防および治療。 免疫抑制療法の標準レジメンに耐性である。

禁忌

過敏症（マクロライドおよびポリオキシエチル化硬化ヒマシ油（HCO-60）を含む）。

投薬

体内およびin / in。用量は、血液中の薬物の濃度をモニターした結果に応じて、個別に選択されます。

内部：1日用量を2回に分けて（朝と夕方）。 カプセルは、ブリスターパックから取り出した直後に、摂取の1時間前または1時間前または2時間後に飲み、全体を嚥下し、液体（好ましくは水）または必要に応じてカプセルの内容物を水に溶解することができる経鼻胃管を通して注入する。

ストリームを入力することはお勧めしません！ 透明で無色の溶液のみを使用する。 （5mg / mlの5％デキストロース溶液または0.9％NaCl溶液で希釈した）滴下中/滴下中。 輸液の濃度は、0.004〜0.1mg / mlの間で変化すべきである。 24時間での全注入量は20〜500mlである。

肝臓移植。

成人の一次免疫抑制：経口 - 0.1-0.2 mg / kg /日。 手術が完了してから12時間後に薬物を投与する必要があります。 患者の状態が薬を服用できない場合、静注は24時間0.01-0.05 mg / kg /日である。 小児における一次免疫抑制：経口 - 0.3 mg / kg /日。 患者の状態が薬剤を内部に取り込むことができない場合、IV注入 - 0.05mg / kg /日で24時間。

成人および小児における補助療法：通常は用量を減らす。 場合によっては、タクロリムスを基本的な単独療法（併用免疫抑制薬の相殺）として使用することができる。 移植後の患者の状態を改善することにより、タクロリムスの薬物動態が変化し、用量調整が必要となる可能性がある。 子供は通常、成人に対して1.5〜2倍の用量を必要とする。

成人および小児における拒絶反応の治療：高用量のタクロリムスを、SCSおよび短期間のモノ/ポリクローナル抗体と組み合わせて使用すべきである。 毒性の徴候がある場合は、タクロリムスの用量を減らす必要があります。

腎臓移植。

成人における一次免疫抑制：基本的な治療を受けていない（抗体の産生を刺激することを目的とする）患者は、経口的に0.3mg / kg /日である。 薬剤は、手術が完了してから約24時間後に開始されるべきである。

0.2mg / kg /日の中で基礎療法を受けている患者。 患者の状態が薬を服用することを許可しない場合、静脈注射は0,05-0,1 mg / kg /日で24時間です。

小児における一次免疫抑制：手術前 - 0.15 mg / kg以内。 手術後 - 静脈内に0,075-0,1mg / kg /日を24時間静注し、0.3mg / kg /日の経口摂取に移行した。

成人および小児における補助療法：通常は用量を減らす。 場合によっては、タクロリムスを基本的な単独療法（併用免疫抑制薬の相殺）として使用することができる。 移植後の患者の状態を改善することにより、タクロリムスの薬物動態が変化し、用量調整が必要となる可能性がある。 用量は、拒絶反応の臨床的評価の結果および薬物の忍容性の結果に従って、個々に選択される。 拒絶反応の臨床徴候が明らかであれば、免疫抑制療法のレジメンを変更することを検討する。

成人および小児における拒絶反応の治療：高用量のタクロリムスを、SCSおよび短期間のモノ/ポリクローナル抗体と組み合わせて使用すべきである。 毒性の徴候がある場合は、タクロリムスの用量を減らす必要があります。

心臓移植の拒絶反応。

拒絶反応の初期治療：経口 - 0.3mg / kg /日。 患者の臨床状態が薬剤を内部で服用させない場合、IV注入 - 0.05mg / kg /日で24時間。

重度の肝機能障害を有する患者は、用量を減らす必要がある。 CRFでは用量調整は必要ないが、タクロリムスに腎毒性作用があるため、腎機能を注意深く監視することが推奨される（血清クレアチニン、QCおよび利尿を含む）。

シクロスポリンによる転移：治療は、血漿中のシクロスポリン濃度および患者の臨床状態の決定後に開始されるべきである。 シクロスポリンの濃度が高ければ、薬物の使用を延期すべきである。 実際には、治療はシクロスポリンの停止後12〜24時間に開始される。 治療は、特定の同種移植片（成人および子供）における初回免疫抑制のために推奨される最初の経口投与から始まる。

副作用

非常に頻繁に（1/10以上）。 しばしば（1/100以上、1/10未満）。 頻繁ではない（1/1000以上1/100未満）。 まれに（1/10000以上1/1000未満）。 ごくまれに（1件を含む1/10000未満）。

CASの部分では、非常に頻繁に - 血圧が上昇し、頻繁に血圧、頻脈、不整脈、伝導障害、血栓塞栓症、虚血、狭心症、血管疾患を低下させる。 ECG、心臓発作、CH、ショック、心筋肥大、心停止の変化はしばしばありません。

消化器系から：非常に頻繁に - 下痢、吐き気、嘔吐; 胃腸管（胃腸管を含む）の機能の侵害、「肝臓」酵素の活性の増加、腹痛、便秘、体重の変化、食欲不振、胃腸管の炎症および潰瘍、黄疸、胆管の機能不全胆道および胆嚢; 頻繁ではない - 腹水、腸閉塞、肝毒性、膵炎; まれに - 肝不全。

造血から：頻繁に - 貧血、白血球減少症、血小板減少症、出血、白血球増加症、血液凝固障害; 頻繁ではない - 造血の抑制、incl。 汎血球減少症、血栓性細小血管症。

泌尿器機能の側面から：非常に頻繁に - 腎機能（高クレアチニン血症を含む）の違反; しばしば - 腎臓組織損傷、腎不全; 頻繁ではない - 蛋白尿。

代謝の側面から：非常に頻繁に - 高血糖、高カリウム血症、高血糖; 高カルシウム血症、低カルシウム血症、アシドーシス、低ナトリウム血症、血液量減少症、脱水症;および高血圧を含むが、これらに限定されない。 低蛋白尿、高リン血症、アミラーゼ上昇、低血糖症。

筋骨格系の側から：頻繁に - 痙攣; 重症筋無力症、関節炎。

神経系や感覚器官から：非常に頻繁に - 振戦、頭痛、不眠症。 視覚障害、錯乱、うつ病、めまい、激越、神経障害、痙攣、運動失調、精神病、不安、緊張、睡眠障害、意識障害、情動不安、幻覚、聴覚障害、思考、脳症の侵害; 眼疾患、記憶喪失、白内障、言語障害、麻痺、昏睡、難聴などがあります。 非常にまれに - 失明。

呼吸器系の部分では、しばしば - 呼吸の侵害（息切れを含む）、胸水、 肺気腫、気管支痙攣の無気力症ではありません。

皮膚から：しばしばかゆみ、脱毛症、発疹、発汗、にきび、光感受性; 頻繁ではない - 多毛症; まれに - ライエル症候群; 非常にまれに - スティーブンス・ジョンソン症候群。

その他：非常に頻繁に - 局所痛（関節痛を含む）。 しばしば発熱、末梢浮腫、無力症、排尿障害; 女性では性器や膣炎の腫れはしばしばありません。

新生物：良性および悪性腫瘍の発生。 Epstein-Barrウイルス、リンパ増殖性疾患および皮膚癌に関連する。

アレルギー反応およびアナフィラキシー反応。

ウイルス性、細菌性、真菌性および原生動物性疾患の発症; 以前に診断された感染症の経過を悪化させる。

まれに、主に小児に心筋麻痺として登録された心室中隔の心室肥大または肥大の進行があった。 危険因子は、既存の心疾患、GCSの使用、動脈性高血圧症、腎機能または肝機能障害、感染症、過水症、腫脹である。

偶発的または脈管周囲の注射の場合、投与部位で刺激が起こり得る。

経口投与された場合、副作用の発生率は導入時の/よりも低い。

過剰摂取

症状：振戦、頭痛、吐き気、嘔吐、感染、蕁麻疹、嗜眠、血中尿素窒素濃度の上昇、高クレアチニン血症、ALT活性の増加。

治療：症候性; 経口投与後、胃を洗浄し、および/または吸着剤（活性炭）を摂取する。 特定の解毒剤はありません。 高分子量、水への溶解性が低く、赤血球および血漿タンパク質との結合が高いため、透析は有効であるとは考えられない。 個々の患者（血漿中の薬物濃度が非常に高い）では、血液濾過およびダイアフィルトレーションが効果的であり、薬物の毒性濃度を低下させた。 過量投与の臨床経験は限られている。

インタラクション

CYP3A4を阻害または誘発する物質の同時摂取は、タクロリムスの代謝に影響を及ぼし、したがって血漿中のタクロリムスの濃度を低下または上昇させることができる。

それは、CYP3A4（コルチゾン、テストステロンを含む）によって代謝される薬剤の代謝に影響し得る。

タクロリムスタンパク質への結合度が高いため、血中タンパク質（NSAID、経口抗凝固剤および経口投与のための血糖降下剤を含む）に対する高い親和性を有する他の薬物との相互作用が可能である。

神経毒性薬や腎毒性薬（アミノグリコシド、ジャイレース阻害剤、バンコマイシン、コルトリモキサゾール、NSAID、ガンシクロビル、アシクロビルなど）の同時投与は、神経毒性や腎毒性のリスクを増加させます。

高カリウム血症を発症するリスクは、K +およびカリウム節約利尿薬（アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトンを含む）を同時に使用すると増加する。

タクロリムス療法のバックグラウンドに対する生弱毒化ワクチンの導入を避ける必要があります（おそらくワクチンの有効性が低下する）。

（ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、ニフェジピン、ニカルジピン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ダナゾール、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、BCCC（ジルチアゼムを含む）、ネファゾドン、グレープフルーツジュース。

リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョンズワート：血漿中のタクロリムスの濃度を低下させる（用量の補正が必要な場合があります）。

タクロリムスは、血漿中のフェニトインの濃度を増加させる。

メチルプレドニゾロンはタクロリムスの濃度を増加または減少させることがある。

アンフォテリシンB、イブプロフェンは、タクロリムス腎毒性を発症するリスクを高める。

毒性作用の可能性のある増加と共に、T1 / 2シクロスポリンを増加させる。 それ以前にシクロスポリンを投与された患者におけるシクロスポリンとタクロリムスの同時投与は推奨されない。 患者をシクロスポリンからタクロリムス療法に転用する際には注意が必要です（シクロスポリンの濃度のコントロールが必要です）。

タクロリムス：ブロクロクリプチン、コルチゾン、ダプソン、エルゴタミン、ゲストデン、リドカイン、メフェニチン、ミコナゾール、ミダゾラム、ニルバジピン、ポレチドロロン、キニジン、タモキシフェン、オレアンドマイシン、ベラパミルの代謝を阻害する。

誘発されたタクロリムス代謝：カルバマゼピン、メタミゾール、イソニアジド。

経口避妊薬の代謝に影響を与える可能性があります（代用避妊法を使用する必要があります）。

溶液のpHを変化させる他の薬剤（アシクロビルおよびガンシクロビルを含む）との注入のための再構成濃縮物の併用を避ける必要がある。 アルカリ性媒体中でタクロリムスは安定ではない。

特別な指示

血液中の全身に必要な薬物濃度を達成するための推奨事項：術後早期に、Cminタクロリムスを全血でモニターすべきである。 Cminを決定するために経口投与する場合、タクロリムスを摂取してから12時間後、次の投与直前に血液サンプルを採取しなければならない。 Cminコントロールの頻度は、臨床的必要性に依存する。 タクロリムスはクリアランスが低いため、血液中の薬物濃度の変化が明らかになるまで、投薬レジメンの補正に数日かかることがあります。 Cminは、移植後早期に週に2回、維持療法中に定期的にモニターする必要があります。 用量、免疫抑制療法を変更した後、または全血中のタクロリムス濃度に影響を与えることができる薬物と共有した後に、Cminをモニターすることも必要である。 臨床研究の分析の結果は、20ng / ml未満のCminで首尾良い治療が達成されることを示唆している。

臨床実習では、移植後初期の間に、全血のCminは肝臓移植レシピエントで5〜20ng / mlであり、腎臓移植患者では10〜20ng / mlであった。 したがって、維持療法の過程で、肝臓および腎臓移植レシピエントにおいて、血液中の薬物濃度は5〜15ng / mlでなければならない。

エプスタイン - バーウイルス（EBV）に関連するリンパ増殖性疾患の発症が注目されており、これはこの薬物の使用前に過度の免疫抑制によって引き起こされる可能性がある。 タクロリムス療法に移行する場合、併用リンパ球療法は禁忌である。 2歳未満のEBV陰性小児は、リンパ球増殖性疾患（治療前、EBVの血清学的定義が必要）を発症する危険性が高い。

それは胎盤に浸透し、母乳中に排泄される。 妊婦の使用の安全性は確立されていないので、妊娠中の薬物を処方しないでください。ただし、母親への利益が胎児の潜在的なリスクを超える場合を除きます。 治療期間中、母乳育児を中止することをお勧めします。

移植後の最初の期間では、血圧、ECG、神経学および眼科的状態、空腹時血糖濃度、血漿タンパク質、電解質（特にK +）、肝臓および腎臓機能、臨床血液分析、血液凝固を監視する必要がある。

治療中に悪性皮膚疾患を発症する可能性があるため、日光や紫外線への曝露は制限され、衣服で皮膚を保護し、保護因子が高いクリームを使用する必要があります。

静脈内投与のための溶液の調製のための濃縮物は、アナフィラキシー反応を引き起こし得るポリオキシエチル化硬化ヒマシ油を含む。 アナフィラキシー反応を発症するリスクは、濃縮物を低速で導入することによって、または抗ヒスタミン剤の事前投与によって減少させることができる。

開封したアンプルまたは未使用の再構成溶液中でのIV投与用の未使用濃縮物は、細菌汚染を避けるために直ちに処分する必要があります。

タクロリムスはポリ塩化ビニル（ポリ塩化ビニルプラスチックに吸収される） - チューブ、シリンジ、経鼻プローブ、および輸液またはカプセルの内容物の濃縮物を調製および投与するために使用される他の装置と互換性がありません。

治療期間中は、精神運動反応（運転を含む）の注意とスピードの集中が必要となる潜在的に危険な活動に従事しないことが推奨されます。