使用のための指示：ピメクロリムス（ピメクロリムスム）

薬理学グループ

ダーモトロピー手段

病理分類（ICD-10）

L20アトピー性皮膚炎

アレルギー性皮膚病、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー素因、アレルギー性皮膚疾患、アレルギー性皮膚炎アレルギー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、滲出性皮膚疾患、皮膚アレルギー性疾患、皮膚および皮膚のアレルギー反応、薬物への皮膚反応、皮膚およびアレルギー疾患、急性湿疹、慢性アトピー性皮膚炎、滲出性素因、かゆみアレルギー性皮膚病

CAS 137071-32-0

ピメクロリムスの特徴

マクロモラクタムアスコマイシンの誘導体。 白色またはほぼ白色の結晶性粉末。 水に不溶性のメタノールとエタノールに可溶である。

薬理学

薬理学的作用 - 免疫抑制性、抗炎症性、皮膚光性。

ピメクロリムスは、マクロフィリン12 Tリンパ球で細胞質ゾル受容体に特異的に結合し、カルシウム依存性ホスファターゼカルシニューリンを阻害する。 その結果、Tリンパ球の活性化を抑制し、早期サイトカインの転写を阻止する。 特に、ナノモル濃度では、ヒトT細胞におけるインターロイキン-2およびインターロイキン-10（Th1型）ならびにインターロイキン-4およびインターロイキン-10（Th2型）の前炎症性サイトカイン、すなわちインターロイキン2およびインターフェロンγの合成を阻害する。 ピメクロリムスは、抗原/ IgE刺激に応答してインビトロで炎症性サイトカイン、ならびに肥満細胞からの炎症のメディエーターの放出を防止する。 ピメクロリムスは、ケラチノサイト、線維芽細胞および内皮細胞に影響を与えない。

薬物動態

アトピー性皮膚炎（体表面の13〜62％の病変を有する）を有する成人患者を1年まで治療する場合、血中のピメクロリムスの記録濃度は、以下の方法の感度以下であった。定量（0.5ng / ml未満）。 血液中の検出可能なレベルの物質を有する患者では、2ng / ml未満であり、経時的に物質の蓄積はなかった。 局所適用におけるピメクロリムスの全身吸収が低いため、AUC、Cmax、T1 / 2などの薬物動態パラメータは決定されていない。 インビトロ研究は、血漿タンパク質への結合が74〜87％であることを示している。

放射能標識の単回投与後、放射能の約81％が代謝物として大部分（78.4％）で主に見出された循環型O-脱メチル化代謝物が多数検出され、放射能の1％未満は未変化であった。 ヒト肝臓ミクロソームを用いたインビトロ研究は、ピメクロリムスがCYP3A酵素サブファミリーの関与により代謝されることを示している。 ミニブタ（ミニブタ - 実験室研究のためのブタの品種）の皮膚またはインビトロでのインビボでのインビボ実験は、皮膚中の物質の生体内変化の皮膚上で検出されなかった。

1％クリームの形態のピメクロリムスへの全身暴露を、アトピー性皮膚炎（体表の20〜69％の病変を伴う）を有する2〜14歳の小児26例において研究した。 クリームを1日2回3週間適用した後、血液中のピメクロリムス濃度は低く（3ng / ml未満）、ほとんどのサンプルでは検出限界（0.5ng / ml）に達しなかった。 23人のうち20人の子供が観察され、3週間の期間に観察された25人の成人のうち13人のみが、検出可能な濃度を有する少なくとも1つの血液サンプルを有していた。 血液中のピメクロリムスのレベルが低く、可変であるため、病変の程度、適用されたクリームの量および血液中の物質の濃度の間に相関関係を確立することは不可能であった。 一般に、成人およびアトピー性皮膚炎の小児における血漿中濃度の測定値は同等であった。

別のグループでは、アトピー性皮膚炎（体表の10〜92％の病変を有する）を有する3〜23ヶ月の22人の小児は、0.1ng / ml（検出限界）から2.6この年齢群の体表面/体重比がより大きい結果である可能性がある。

臨床研究

アトピー性皮膚炎の治療におけるピメクロリムス（1％クリームの形態）の有効性の評価は、多くの研究において行われた。

3相3小児試験（2〜17歳の患者1114人）には、20週間のオープンフェーズと1つの長期試験（1年まで）を代替とする6週間無作為化比較試験（ブラインドフェーズ）の外部コルチコステロイド。 これらの患者のうち、542人（49％）が2〜6歳であった。 短期間の試験では、クリームを塗布した患者の11％が試験を完了しなかったが、そのうちの1.5％は有害反応の進行によるものであった。 1年間の調査ではそれぞれ32％と3％の研究であった。 効果のない治療のために、未完成の研究の患者のほとんどが除外された。

2〜17歳の小児の短期間の研究で最も頻繁に現れた局所合併症は、クリームを使用した患者の10％（コントロール群13％）で炎症を起こしていた。 長期研究ではそれぞれ9％と7％であった。 短期間の研究で観察された最も一般的な副作用は、頭痛（14％）（コントロール群では9％）、1年間の鼻咽頭炎26％（21％）、インフルエンザ13％（4％）、咽頭炎、ウイルス感染7％（1％）、発熱13％（5％）、咳16％（11％）、頭痛25％（16％）であった。 クリームを塗布した2〜17歳の843人の患者のうち9人（0.8％）がヘルペス性湿疹を発症した（クリームのみを使用した5人とクリームおよびコルチコステロイドを投与した4人）。 対照群の211人の小児では、ヘルペス性湿疹の症例はなかった。 ほとんどの有害事象は軽度または中等度であった。

2つの同一の6週間、無作為化、制御多施設第3相試験には、2〜17歳の403人の患者に、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎が含まれていた。 男女比は約50％で、29％がアフリカ系アメリカ人であった。 研究開始当初、患者の59％は中程度の病気で、平均体表病変スコアは26％でした。 約75％が顔面および/または頸部の病変を有するアトピー性皮膚炎を有していた。 主なグループ（267人の子供）の患者は、ピメクロリムスを含有する1％のクリーム、対照グループの患者（136人の子供） - クリームの基礎であり、両方の外用剤を患部全体（5％〜96％）に1日2回6週間。

IGI（Investigators Global Assessment）によると、試験終了時（6週間後）には、コントロールの18％と比較して、クリームを塗布した患者の35％に疾患の兆候はなかったか、またはほとんど認められなかったグループ。 主要群（57％）の患者の多くは、対照群（34％）と比較してかゆみの完全またはほぼ完全な消失を示した。 かゆみの消失は、アトピー性皮膚炎の患者の状態の改善を伴った。

軽症および中等度のアトピー性皮膚炎の治療のためにクリームを使用した小児の2件の独立した研究では、治療の15日目に有意な効果が認められた。 治療の8日目までのアトピー性皮膚炎（紅斑、浸潤/丘疹形成、羊膜形成、脱皮）の主な症状のうち、紅斑のような徴候は、膿疱の浸潤/形成が（対照と比較して）減少した。

3〜23ヶ月齢の小児における20週間の開放期を有する6週間無作為化対照試験において、クリームを使用した子供の11％および対照群の子供の48％（クリームベースを使用した）は、この研究を完了する。 排除の原因は副作用の発生ではなかった。 この6週間の研究では、クリームを使用した子供は、発熱群32％（対照群13％）、上気道感染24％（14％）、鼻咽頭炎15％（8％）、胃腸炎7％（3％）、中耳炎4％（0％）および下痢8％（0％）。 この試験のオープンフェーズでは、上記の副作用の発生率は対照と同等であった。

3〜23ヶ月齢の小児のクリームの安全性に関する6ヶ月の研究では、クリームを使用した子供の16％および対照群の子供の35％が研究から除外され、副作用の発現、1.5％（対照群0％）。 クリーム療法の背景には、発熱30％（対照群20％）、上気道感染21％（17％）、咳15％（9％）、過敏症8％鼻炎13％（9％）、ウイルス性皮膚損傷4％（0％）、鼻漏4％（0％）、寝たきり4％（0％）、嘔吐27％（22％）、嘔吐9％ ％）。

小児における免疫系の発達に対するピメクロリムス（クリームの形態で）の効果は不明である。

65歳以上の患者におけるピメクロリムスの有効性と安全性は、観察数の不十分のために確立されていない（この年齢群の9人の患者のみが第3相試験に含まれていた）。

発がん性、突然変異誘発性、妊孕性への影響

摂取時のマウスにおけるピメクロリムスの発癌性の研究（鼻に挿入された胃プローブを通した供給）は、高用量の男性および女性において、クリームのベースの投与と比較して統計的に有意な増加を示した単独で）、約45mg / kg /日（AUC比較に基づいて258〜340 MPDR）の用量で投与した。 ピメクロリムスを約15mg / kg /日（AUC比較に基づいて60-133MPDH）の用量で服用することの背景に腫瘍の証拠はなかった。

経口投与したラットでは、10mg / kg /日の用量で（クリーム単独のベースと比較して）、男性および女性における良性胸腺腫の発生率の統計的に有意な増加が検出された。 別の同様の研究では、5mg / kg /日の用量の雄ラット（コントロールと比較して - クリームベースの導入）における胸腺腫の発生についてのデータが得られた。 1mg / kg /日（AUC比較に基づいて1.1MPDC）および5mg / kg /日（AUC比較に基づいて21MPDC）で処置された女性において、ピメクロリムスを伴う腫瘍の出現の証拠はなかった）。

52週の光カチオン生成の研究では、紫外線照射（暴露40週および暴露12週）に永続的に局所暴露した後、ヘアレスマウスで皮膚腫瘍形成を開始する平均時間は、クリームベース。有効成分、ピメクロリムスをクリーム基剤に添加することによる腫瘍形成に対するさらなる効果は認められなかった。

エメス試験、マウスリンパ腫細胞試験（L5178Y）、チャイニーズハムスター細胞（V79）染色体異常試験、マウスの小核試験でのインビトロ試験では、ピメクロリムスの変異原性または染色体形成活性は検出されなかった。

ラットにおける妊娠および胎児発育に及ぼすピメクロリムス（摂取）の影響に関する研究では、発情周期の周期性、胎児の死後の死亡、45mg / kg /日の用量での同腹子の定量的減少（38MPHC AUC比較に基づく）。 10mg / kg /日（AUC比較に基づく12MPDC）の用量での雌性ラットの妊孕性への影響は観察されなかった。 45 mg / kg /日（AUC比較に基づく23 MPDC）の用量での雄ラットの受胎能への影響も観察されなかった。

ピメクロリムスの応用

Physicians Desk Reference（2005年）によれば、2歳以上の正常な免疫状態を有する患者において、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎の短期および断続的な長期治療のために、1％クリームの形態のピメクロリムスが適応されている潜在的なリスクのために、または従来の療法に抵抗性のある患者の治療において望ましくないと考えられている。

禁忌

過敏症。

妊娠および泌乳

ピメクロリムスを1％クリームの形態で皮膚に塗布した動物における胚 - 胎児発生の研究では、ラット（10μg/ kg /日）の投与量で雌性および胎児性の生物に対する毒性効果は観察されなかった、体表面積として計算）、ウサギ（AUC比較に基づく0.65MPHP）で10mg / kg /日。 このクリームは、器官形成（ラットの妊娠6〜21日目およびウサギの妊娠6〜20日目）の間、1日6時間適用された。

ピメクロリムスをラットに45mg / kg /日（AUCとの比較に基づいて38MPDC）の用量で経口的に（授乳の2週間前およびラットの妊娠16日またはウサギの6〜18日間）投与すると、ウサギは雌ラットに毒性を示さなかったが、胎児の死亡後の死亡率およびラットのリターの量的減少は、胎児の発達上の欠陥がなく、胎児毒性が認められた（AUC比較に基づく3.9MPHC）。 ）ウサギは、女性の体に毒性作用物質、胚Ksichnostiおよび催奇形性を示さなかった。

妊娠6日目から授乳21日目にピメクロリムスを投与したラットの周産期および出生後の発達に関する研究によれば、最も高用量の40mg / kg /日を服用した場合、22匹の女性のうち2匹のみが生後誕生した。 10mg / kg /日（AUC比較に基づく12MPDC）の用量では、出生後の生存およびF1世代の発達、その後の成熟および受精に影響はなかった。

ラットおよびウサギの胚 - 胎児発生の研究では、ピメクロリムスを内向きに投与すると胎盤を通過することが示されている。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

必要な場合のみ妊娠が可能な場合（妊婦の安全性に関する十分かつ厳重に管理された研究は実施されていないため、妊娠中の使用経験は限られており、使用の安全性を評価することはできません）。

授乳中の女性は母乳育児やクリームの使用を中止すべきである（局所適用後の母乳との麻薬の分離に関する研究は、ピメクロリムスが母乳に入るかどうかは分かっていない）。

副作用

1％クリームの形態のピメクロリムスの安全性に関する研究では、接触感作、光毒性、光アレルギーまたは累積炎症反応の症例は報告されていない。

2〜17歳の患者に外部コルチコステロイドを代替使用するクリームの長期（1年）研究では、クリームを使用した患者の43％がコルチコステロイドを必要とした（対照群では68％）。 コルチコステロイドは、主要群の患者の34％および対照群の54％において7日間以上使用された。 研究でクリームと外部コルチコステロイドを使用した患者では、膿痂疹、皮膚感染、過感染（感染性アトピー性皮膚炎）、鼻炎、蕁麻疹などの副作用が（クリームのみを使用した患者と比較して）より頻繁に現れた。

3例の無作為二重盲検対照小児研究（主要群843例）および成人1例（主群328例）において、48人の患者（4％）の副作用のためにクリーム療法が中止された対照群の患者408人中13人（3％）であったのに対し、合計1171人の患者のうちの1人であった。 治療を止める理由は、主に適用部位および皮膚感染部位における反応であった。 研究中に観察された最も頻繁な局所反応は、クリームの塗布部位での燃焼（患者の8〜26％）であった。

インタラクション

他の薬剤との可能な相互作用（免疫化を含む）は体系的に研究されていない。 ピメクロリムスの局所適用による非常に低いレベルのピメクロリムスのため、相互作用の全身作用は起こりそうもないが排除されない。 エリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、カルシウムチャンネルブロッカー、シメチジンなどのCYP3A酵素サブファミリーの阻害剤の併用は注意深く実施すべきである。

過剰摂取

クリームの使用による過剰摂取、および偶発的な摂取の例は認められなかった。

投与経路

外側に。

ピメクロリムスの予防措置

2歳未満の子供にはクリームを使用することは推奨されません。

急性ウイルス感染の影響を受けた領域には塗布しないでください。 感染性アトピー性皮膚炎の治療におけるクリームの有効性および安全性の評価は行われていないので、皮膚感染症を治療するか、または使用前のリスクおよび意図した利益を評価する必要がある。

アトピー性皮膚炎の患者は皮膚感染の素因があり、進行中の治療は水痘帯状疱疹ウイルス（水痘帯状ヘルペスまたは単純ヘルペス）および単純ヘルペス感染、またはケポシのヘルペス様湿疹の出現のリスクを増加させる可能性がある。

クリームを塗布した最初の数日間（通常は5日以内に消失）に起こる局所反応（適用部位での燃焼）は、状態が改善するにつれて、容易または中程度の重篤度および低下を有する。

クリームを使用した臨床試験では、主に感染と抗生物質感受性に関連する14例のリンパ節腫脹（0.9％）が報告され、その大部分は明確な病因または正常化の傾向を示した。 クリームの塗布期間中にリンパ節腫脹が発症すると、その原因を明らかにする必要がある。 リンパ節腫脹の明確な病因がない場合、または急性感染性単核球症の存在下では、クリームの使用を中止し、症状の正常化前に患者をモニターする必要があります。

臨床試験では、クリームを使用した患者に15例（1％）の皮膚乳頭腫の発生が認められた（最年少は2歳、最も古いものは12歳）。 パピローマの皮膚の形成過程が悪化したり、標準的な治療法に抵抗性がある場合には、疣贅が完全になくなるまでクリームの使用を止める必要があります。

クリームを塗布する際に光毒性がないにもかかわらず、患者は治療中に直射日光や紫外線を避けるべきです。 動物における発癌性の研究では、クリームの適用の背景にUV照射の影響下での皮膚腫瘍の形成の開始時間の減少が観察された。

免疫不全患者のクリームの使用に関するデータは欠けている。

目にクリームが入るのを避ける必要があります。