使用のための指示：エベロリムス

医薬品の商品名 - アフィニトール、セルティサン、エベロリムス2％、エベロリムス9,09％

物質エベロリムスのラテン語名

エベロリムスム（Everolimusum）（エベロリムス（Everolimusi）属）

化学名

ジヒドロキシ-12 - [（2R）-1 - [（1S、3R、4R）-4-（2-ヒドロキシエトキシ）-3-メトキシシクロヘキシル]プロパン-2-イル] -19,30-ジメトキシ-15,17,21 、23.29.35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザトリシクロ[30.3.1.0]ヘキサトリアコンタ-16,24,26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペントン

グロスフォーミュラ

C 53 H 83 NO 14

薬理学的グループ：

抗腫瘍薬 - プロテインキナーゼ阻害剤

免疫抑制薬

CASコード

159351-69-6

妊娠と母乳育児の応用

FDAによる胎児の行動カテゴリーはDです。

モデル臨床薬理学的論文1

薬物療法。 免疫抑制剤、増殖シグナルの阻害剤。 これは、抗原活性化T細胞増殖、インターロイキンT細胞（インターロイキン-2、インターロイキン-15）によって引き起こされるクローン増殖を阻害することによって免疫抑制効果を有する。 それは、T細胞増殖因子の対応する受容体への結合によって引き起こされる細胞増殖を通常引き起こす細胞内シグナル伝達経路を阻害する。 シグナルの遮断は、細胞分裂を細胞周期のG1段階で停止させる。 分子レベルでは、それは細胞質タンパク質FKBP-12と複合体を形成する。 増殖因子によって刺激されるp70 S6キナーゼのリン酸化の阻害が存在する。 p70 S6キナーゼのリン酸化はFRAPの制御下にある。すなわち、エベロリムス-FKVR-12複合体はFRAPに結合する。 FRAPは、細胞の代謝、増殖および増殖を制御する重要な調節タンパク質である。 その機能の侵害は、エベロリムスによって引き起こされる細胞周期の停止を説明する。 エベロリムスは、シクロスポリンとは異なる作用機序を有する。 エベロリムスとシクロスポリンの組み合わせは、それぞれの単離された使用よりも効果的である。 エベロリムスは、造血細胞および非造血細胞（平滑筋細胞）の増殖を阻害する。 血管の平滑筋細胞の増殖は、内皮細胞の損傷によって引き起こされ、慢性拒絶反応の病因に重要な役割を果たす新生内膜の形成をもたらす。

薬物動態。 分散性錠剤のバイオアベイラビリティ（従来の錠剤と比較して）は0.9である。 TCmax - 4時間目に1~2時間TCss - 0.75mgおよび1.5mgの用量で1日2回Cmax-6.5-15.7および12.3-28.3ng / mlで使用した場合; AUC-44-106および72-160ng・h / mlである。 0.5mgおよび1.5mgの用量で1日2回使用する場合、血液中の基礎濃度（次の用量を服用する前の朝に測定）は、それぞれ2.0-6.2および2.5-11.7ng / mlである。 基礎濃度はAUC（相関係数0.86-0.94）と相関する。 血液中の濃度は、用量（0.5〜15mgの用量範囲）に比例する。 血中濃度と血漿中濃度の比は17~73％（5~5000ng / mlの範囲の濃度値に依存する）である。 非常に脂肪の多い食品を含む錠剤を摂取すると、CmaxおよびAUCはそれぞれ60％および16％減少する。 タンパク質との結合は74％である。 分布の体積は235〜449リットルである。 分布量（平衡状態）は110リットル（36％の偏差）である。エベロリムスは、CYP3A4およびP-糖タンパク質の基質である。 代謝の主な経路は、モノヒドロキシル化およびO-脱アルキル化である。 2つの主要な代謝産物は、環状ラクトンの加水分解によって形成され、有意な免疫抑制活性を有さない。 総地上クリアランスは8 l / h（偏差は27％）です。 T1 / 2~21~35時間。 それは腸（80％）と腎臓（5％）によって排泄されます。 肝不全の患者（Child-Pug尺度のB群）では、AUCは2倍に増加する。 AUC指数は、ビリルビン濃度およびプロトロンビン時間の増加と正の相関を示し、血清アルブミン濃度と負の相関を示した。 1歳から16歳の小児では、年齢、体表面積（0.49-1.92m2）、体重（11-77kg）に応じてクリアランスが直線的に増加する。 平衡状態では、クリアランスは7.2-12.2 l / h / m 2であり、 T1 / 2 - 19-41時間。 1〜16歳の小児において、シクロスポリン（マイクロエマルジョン）、AUC-60〜114ng・h / mlで1日2回、0.8mg / m（最大1.5mg）の用量で分散性錠剤の形態のエベロリムスを受け、これは、1日2回、0.75mgの用量で薬物を投与された成人におけるものに対応する。 平衡状態における基礎濃度は2.7〜6.1ng / mlである。 16〜70歳の患者は、年間0.3％のクリアランスを経験した。 ネゴイドレースの患者の全体的なクリアランスは20％高い。 エベロリムスの基礎濃度、急性拒絶の頻度および血小板減少は、（腎臓および心臓移植レシピエントにおいて、移植後6ヶ月間）互いに関連する。 エベロリムス曝露は、移植後最初の1年間は常に安定しています。 エベロリムスを1日2回、シクロスポリン（マイクロエマルションの形態で）と同時に腎臓および心臓移植片を有する患者の薬物動態は同等である。

表示。 シクロスポリン（マイクロエマルションとして）およびGCSによる基本的な免疫抑制療法を受けている低および中程度の免疫学的リスクを有する成人腎臓および心臓移植レシピエントにおける移植片拒絶の予防。

禁忌。 過敏症、子供の年齢。

慎重に 肝不全、慢性腎不全、妊娠。 ラクトースを含むLF（さらに）：ガラクトースの遺伝的不耐性、ラクターゼ欠損、グルコース - ガラクトース吸収不良。

投薬。 内部に、食品の有無にかかわらず（最小限の変動性のため）、移植の直後に、シクロスポリン（マイクロエマルジョン）と同時に; 錠剤を一杯飲み、1日2回0.5mgに水のガラス（または分散錠剤の形態）で洗い流す。 4〜5日後、（エベロリムスの基礎濃度に基づいて）投薬レジメンを調整する。

肝不全（Child-Pug尺度ではクラスAまたはB）では、2つの指標の組み合わせがある場合、線量は2倍（平均線量と比較して）減少します：ビリルビン>34μmol/アルブミン<35g / l、プロトロンビン時間はINRが1.3以上（4秒以上増加）である。 用量は、治療モニタリングに基づいて滴定する。

ネグロイド競技の代表者（限定された情報のため）は、推奨された成人用量で薬物を受けている他の患者と同じ効果を達成するために、より高い用量を必要とするかもしれない。

副作用。 頻度：頻繁に（1/10以上）、頻繁に（1/100以上1/10未満）、まれに（1/1000以上1/100未満）、まれに（1/10 000以上1/1000未満）、ごくまれに（1/10000未満）。

造血器官の部分で：非常に頻繁に - 白血球減少症（用量依存的、より頻繁に3mg /日の用量で）。 頻繁に血小板減少（用量依存的、より頻繁に3mg /日の用量で）、貧血（用量依存的、より頻繁に3mg /日の用量で）、凝固障害、血栓性血小板減少性紫斑病/溶血性尿毒症症候群; まれに - 溶血。

代謝の側面から：非常に頻繁に - 高コレステロール血症、高脂血症、 しばしば高トリグリセリド血症。

CVSから：しばしば - 血圧が上昇し、リンパ節（腎臓移植を伴う）、血栓症。

呼吸器系から：しばしば肺炎。 まれな - 肺炎。

消化器系から：しばしば - 腹痛、下痢、吐き気、嘔吐。

皮膚の部分で：しばしば - 血管浮腫（ACE阻害剤の同時投与）、にきび、外科的創傷からの合併症; まれな - 発疹。

筋骨格系から：まれに - 筋肉痛。

尿生殖器系から：頻繁に - 尿路感染症; 腎尿細管の壊死、腎盂腎炎、男性における性腺機能低下症（テストステロン濃度の低下、LH濃度の上昇）。

その他：しばしばウイルス性、細菌性、真菌性の感染症、敗血症、腫れ、痛み。 まれに感染した、肝炎、肝臓の侵害、黄疸、ALT、ACT、GGTの増加。

リンパ腫またはリンパ球増殖性疾患（エベロリムス1.5mgまたは3mg /日を他の免疫抑制剤と組み合わせて投与した患者の1.4％）の出現を（少なくとも1年観察した患者において）可能である。 皮膚の悪性新生物（患者の1.3％）、他のタイプの悪性腫瘍（患者の1.2％）。

過剰。 治療：症状がある。

インタラクション。 CYP3A4アイソザイムの関与により代謝され、P-糖タンパク質キャリアタンパク質の基質であるため、強力な阻害剤またはCYP3A4のインデューサーでの使用は推奨されない。

P-糖タンパク質阻害剤は、腸細胞からのエベロリムスの放出を減少させ、血清中のその濃度を増加させることができる。

エベロリムスは、CYP3A4およびCYP2D6の競合阻害剤であり、潜在的にこれらの酵素の関与により代謝される薬剤の濃度を増加させる。 狭い治療指数を有する基質CYP3A4およびCYP2D6を用いたエベロリムスの同時使用には注意が必要である。

シクロスポリン（CYP3A4 / P-糖タンパク質の阻害剤）の同時使用により、エベロリムスの生物学的利用能が有意に増加する。

マイクロエマルジョンの形態のシクロスポリンは、エベロリムスを1つしか使用しない場合と比較して、Averolum AUCを168％（46~365％）、Cmaxを82％（25~158％）増加させる。 シクロスポリンの用量が変化する場合、エベロリムスの用量を調整する必要があります。

シクロスポリンの薬物動態に対するエベロリムスの効果の臨床的意義は、マイクロエマルジョンの形態でシクロスポリンを投与された腎臓および心臓移植患者では最小限である。

リファンピシンの複数回投与（誘導剤CYP3A4）後のエベロリムスの使用は、エベロリムスのクリアランスを3倍増加させ、Cmaxを58％、AUCを63％減少させる。

エリグリムスとリファンピシンの併用は勧められません。

アトルバスタチン（基質CYP3A4）またはプラバスタチン（P-糖タンパク質基質）を用いたエベロリムスの単回用量の投与は、アトルバスタチン、プラバスタチン、エベロリムス、および血漿中のHMG-CoAレダクターゼの全体的な生物反応性の薬物動態に臨床効果を有さない。 しかしながら、これらの結果は、HMG-CoAレダクターゼの他の阻害剤の効果を考慮していない。 HMG-CoAレダクターゼの阻害剤を投与されている患者は、横紋筋融解および他の有害事象についてモニタリングされるべきである。

CYP3A4およびP-糖タンパク質（フルコナゾール、エリスロマイシン、ベラパミル、ニカルジピン、ジルチアゼム、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル）の中程度の阻害剤は、血液中のエベロリムスの濃度を増加させる可能性がある。

インダクタCYP3A4（セントジョンズワート、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、エファビレンツ、ネビラピン）は、エベロリムスの代謝を高め、その血中濃度を低下させることができます。

グレープフルーツジュースはシトクロムP450およびP-糖タンパク質の活性に影響するため、エベロリムスとの併用は避けるべきです。

エベロリムスによる治療の背景に対して、ワクチン接種はあまり効果的ではありません。 生ワクチンの使用は避けるべきである。

特別な指示 。 治療は、臓器移植後の免疫抑制療法の経験を有する医師および全血中のエベロリムスの濃度をモニタリングする能力を有する医師によってのみ行われなければならない。

3 ng / ml以上のベースライン濃度を有する患者は、3 ng / ml未満の基礎濃度を有する患者よりも急性拒絶（腎臓および心臓）の発生率が低い。

エベロリムスの治療濃度の推奨上限は8ng / mlである。

肝不全の患者では、強力なインヒビターとCYP3A4のインヒビターを使用しているが、他のLFに切り替えたり、シクロスポリンの用量を大幅に減らしたりすると、血液中のエベロリムスの濃度をモニターする必要がある。

分散性錠剤を使用する場合のエベロリムスの濃度は、従来の錠剤を使用する場合よりもいくらか低い。

シクロスポリンはエベロリムスと相互作用するので、シクロスポリンの濃度が有意に低下している（50ng / ml未満の基礎濃度）場合、後者の濃度の減少が可能である。

エベロリムスはシクロスポリンを長期間使用しないでください。 シクロスポリンの用量の減少は、腎臓移植後1ヶ月目に始まり、腎機能の改善につながる。

シクロスポリンの推奨濃度（投与後2時間）：0~4週-1000~1400ng / ml; 5-8週〜700-900ng / ml; 9-12週~550-650ng / ml; 13~52週〜350~450ng / ml。 この場合、シクロスポリンの基礎濃度は（ng / ml）でなければならない：第1月~125-353; 第3月 - 46-216; 第6月 - 22-142; 12月 - 33-89。

効果の欠如のリスクを最小限に抑えるために、エベロリムスおよびシクロスポリンの濃度が治療範囲未満に低下しないことは、移植後早期に非常に重要である。 シクロスポリンの用量を減らす前に、エベロリムスの平衡濃度は3ng / ml以上であることが明らかにされるべきである。

50ng / ml未満の基礎シクロスポリン濃度または350ng / ml未満の維持期のシクロスポリン濃度を有するエベロリムスの使用に関するデータは限られている。

患者がシクロスポリンの用量の減少を容認しない場合は、その後のエベロリムスの使用を見直すべきである。

支持期における心臓移植後の患者では、腎機能を改善するためにシクロスポリンの用量を減らすべきである。

腎機能が悪化したり、SCが60 ml /分未満であれば、治療レジメンの修正が必要です。 シクロスポリンの用量は、その基礎濃度に基づいて確立される。

心臓移植では、最初の3ヶ月間に175 ng / ml未満のシクロスポリンの基礎濃度でエベロリムスの使用に関するデータは限られています。 6ヵ月間で135 ng / ml未満。 6ヵ月後に100 ng / ml未満。

エベロリムスは、マイクロエマルジョン、バシリキシマブおよびGCSの形態のシクロスポリンと同時に使用される。

CYP3A4（ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、テリトロマイシン、リトナビル）およびインダクター（リファンピシン、リファブチン）の強力な阻害剤と併用することは推奨されません。

血液中のエベロリムスの濃度を、CYP3A4のインヒビターまたはインヒビターと同時使用およびそれらのキャンセル後にモニターすることが必要である。

治療期間中、患者は皮膚病変を検出するためにモニタリングされるべきである。 紫外線、日光の影響を最小限に抑え、適切な日焼け止め剤を使用する必要があります。 皮膚病変の危険性は、特定の薬物の使用よりも、免疫抑制の期間および強度に関連する。 過度の免疫抑制は、感染、特に日和見感染の発症の素因となる。 致命的な感染症および敗血症の発生に関する報告がある。

移植後3ヶ月以内に、CMV感染の予防（感染リスクの高い患者）を行うことが推奨される。

エベロリムスとシクロスポリン（マイクロエマルジョン）との併用は、血清コレステロールおよびTGを増加させ、これは適切な治療を必要とする可能性がある。 必要に応じて、脂質低下薬を治療し、適切な食事を処方するために、患者は高脂血症を特定することが観察されるべきである。

免疫抑制薬の選定において高脂血症が検出された場合、リスク/便益比を評価する必要があります。

重度の難治性高脂血症患者では、エベロリムス療法のリスク/便益比を評価する必要があります。 HMG-CoAレダクターゼ阻害剤および/またはフィブラートを投与された患者は、上記薬物によって引き起こされる有害事象についてモニタリングされるべきである。

治療中、全ての患者は腎臓機能の調節を推奨される。 QCが増加すると、免疫抑制療法（シクロスポリンの用量の減少）の矯正の問題が解決されるはずである。

腎機能に悪影響を与える他の薬剤を使用する場合は注意が必要です。 腎臓移植を受けた小児のエベロリムス使用に関するデータは限られています。

肝不全の患者は、全血中のエベロリムスの基礎濃度を注意深く監視すべきである。

妊娠可能年齢の女性は、治療中および治療終了後8週間の有効な避妊方法を使用することを推奨するべきである。