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使用のための指示:臭化ウンメリジニウム(Umeclidinii bromidum)

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化学名

ジフェニル - [1-(2-フェニル - メトキシエチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル]メタノール臭化物

薬理学グループ

m-Cholinolytics

病因分類(ICD-10)は、

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎、喘息、喘息気管支炎、気管支炎喘鳴、気管支炎は閉塞、気管支疾患、急性および慢性の呼吸器疾患における喀痰の息切れ、肺や気管支の炎症性疾患、リバーシブル気流閉塞、リバーシブル閉塞性気道疾患で、咳、閉塞性であり、気管支炎症、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、拘束性肺病変

コードCAS 869113-09-7

特性

気管支拡張薬、長時間作用型のm-抗コリン作動薬。

臭化ウンクリジニウムは白色粉末で、水に溶けやすい。 分子量508.5。

薬理学

薬理学的作用 - 気管支拡張、m-ホリノリチェスコエ、m-ホリノリチェスコエ。

薬力学

行動のメカニズム。 ウメクリジニウムは、長時間作用型のムスカリン受容体(抗コリン作動薬とも呼ばれる)のアンタゴニストである。 キヌクリジン誘導体であり、様々なサブタイプのムスカリン性コリン作動性受容体に作用するムスカリン性受容体のアンタゴニストである。 ウメクリジニウムは気管支拡張作用を有し、気道の平滑筋のムスカリン性アセチルコリン受容体に対するアセチルコリンの結合を競合的に阻害する。 インビトロモデルに関する前臨床試験では、この化合物は、ヒトムスカリンレセプターサブタイプm3に対する作用の緩やかな可逆性を示し、インビボモデルでは、肺への直接投与後の薬物への曝露期間が実証された。

薬力学的効果。 プラセボ対照のmuclucidiniaの55μg/用量の臨床試験では、1日目の初回投与後の強制呼気量の1秒目(FEV1)の増加が観察され、その後0.07Lの増加が観察されたプラセボと比較して15分であった(p <0.001)。 1日目に薬物を使用した後の最初の6時間以内に決定されたベースラインとピークFEV1との差は、55μg/用量のメイクリキニチアを使用した場合、0.23リットルであり、プラシーボを使用する場合は0.11リットルであった。 プラセボを使用した場合、0.1リットルと比較して、55μg/用量のメイクリキニニヤを使用した場合、ベースラインと24週間の薬物使用後最初の6時間以内に決定されたピークFEV1との差は、0.23リットルであった。

103人の健康なボランティアのQT間隔に関するプラセボ対照試験およびモキシフロキサシン対照試験で、QT間隔の持続時間における500mgの用量でのムコシジニウムの効果を評価した。 meuklikidiniyaを500mgの用量で1日1回10日間複数回投与した後、QT間隔の期間に臨床的に有意な効果はなかった(Frederik法に従って補正した)。

薬物動態

吸引。 健康なボランティアでは、ムクラシジニアの吸入後、平均C maxに5〜15分後に到達した。 吸入投与によるムクリジジニアの絶対生物学的利用能は、口腔内の物質のごくわずかな吸収を考慮に入れて、投与量の平均13%であった。 7〜10日でmeuklikidiniyaの吸入を繰り返した後、1.5〜2倍の蓄積で平衡状態が達成された。 ムクリジジウムの吸入後、その全身曝露は用量に比例した。

ムクリジジニアの薬物動態は性質上線形である。

吸引。 meuklikidiniyaの血漿レベルは、治療効果を予測しない可能性がある。 健康なボランティアでmeuklikidiniyaを吸入投与した後、C maxは5〜15分以内に達成された。 吸入後、ムクロシジニウムは主に肺から吸収され、口腔内での吸収の寄与は最小限である。 メクルシジニウムの吸入を繰り返した後、14日以内に1.8倍の平衡状態に達する。

分布。 健康なボランティアの静脈内投与後、平均Vdは86リットルであった。 インビトロでのヒト血漿タンパク質への結合は平均89%であった。

代謝。 インビトロ研究では、ムシルシジニウムは主にシトクロムP450系のCYP2D6アイソザイムの作用下で代謝され、P-糖タンパク質(P-gp)担体の担体であることが示されている。 メイクリキニニヤの代謝の主な方法は、酸化(ヒドロキシル化、O-脱アルキル化)、それに続くコンジュゲーション(グルクロン酸化など)であり、薬理学的活性または未同定の薬理学的活性を有する多数の代謝産物の形成をもたらす。 代謝産物の全身曝露は低い。

薬物相互作用。 ウメクリジニウムは、担体P-gpおよびアイソザイムCYP2D6の基質である。 健康なボランティアでは、P-gp阻害剤ベラパミル(毎日240mg)の平衡状態におけるイデンクリンジウムの薬物動態に及ぼす影響を決定した。 ベラパミルのCmaxに対する効果は観察されなかった。 ムクジニアの平均AUCは約1.4倍増加した。 CYP2D6アイソザイムの遺伝的に遅い代謝が平衡状態のムラコシア症の薬物動態に及ぼす影響を健康なボランティア(アイソザイムCYP2D6の正常な代謝およびアイソザイムCYP2D6の遅い代謝)で評価した。 CYP2D6アイソザイムの正常および低速代謝を有する個体における毎日の反復吸入後の肉骨髄潰瘍(500μg)の全身暴露における臨床的に有意な差は観察されなかった。

ウメクリジニウムおよびイソ酵素CYP2D6シトクロムP450。 体外受精の代謝は、主にCYP2D6アイソザイムによって媒介される。 しかし、CYP2D6(超高速、速効性及び遅延型代謝拮抗剤)の正常代謝を有する個体において、毎日の吸入を繰り返した結果、メイクリキシニア(500μg)の全身暴露(米国で承認された用量62.5μgの8倍) )、CYP2D6の代謝速度が遅い。

排泄。 静脈注射後のムクリジジウムの血漿クリアランスは151リットル/時間であった。 静脈内投与の192時間後に、放射性同位体で標識された物質(または放射性物質の73%が腸から排出された)の約58%が投与された。 放射性同位体で標識された物質(放射性物質の放出された27%)の投与量の22%が168時間後に腎臓から排出された。 静脈内導入後の薬物結合腸の排泄は、胆汁による排泄を示している。 健康な男性の薬物経口投与の168時間後には、放射性物質の大部分が主に腸から排出された(放射性同位元素で標識された物質または分離された放射性物質の99%が採取した物質の92%)。 腎臓の経口投与では、物質の投与量(放出された放射性物質の1%)の1%未満が排泄され、この投与経路ではほとんど吸収を示さない。 Meuklikidiniaを10日間繰り返し吸入させた後、血漿からのT1 / 2は平均19時間であったが、変化していない物質の3〜4%は腎臓によって平衡状態で排泄された。

排泄。 放射性標識したムクリジニウムを静脈内に導入した後、質量バランスは、放射能の58%が糞便中で決定され、22%が尿中で決定されることを示した。 静脈内投与後の放射能の接種に関連する腸の排泄は、胆汁による排泄を示す。 健康な男性による経口摂取後、大部分の放射能が糞便(全用量の92%)および尿中の全用量の1%未満で検出された。これはわずかな経口吸収を意味する。 1日1回適用後の有効T1 / 2は11時間です。

特別な患者グループ

高齢者。 集団の薬物動態分析は、65歳以上の年齢層および65歳までの年齢群のCOPD患者で定義されたムクリジニアの薬物動態の類似性を示した。

腎機能障害。 重度の腎機能障害(C1クレアチニン<30ml /分)を有する患者の研究では、ムクロシジニア(CmaxおよびAUC)の系曝露の増加を示すデータは得られなかった。 健康なボランティアと比較して重度の腎機能障害を有する患者のタンパク質への結合の変化の兆候はない。

肝機能の違反。 中等度の肝機能障害(Child-PughクラスB)の研究では、全身暴露(CmaxおよびAUC)の増加を示すデータは得られなかった。 健康なボランティアと比較して、中程度の肝機能障害を有する患者においてタンパク質結合の変化の兆候はない。 肝機能障害を有する患者におけるムクリジジニアの研究は実施されなかった。

他のグループの患者。 薬物動態の集団分析からのデータは、年齢、人種および性別、吸入GCSまたは体重の使用に依存する肉骨髄反応の用量の補正が必要とされないことを示した。 CYP2D6アイソザイムの代謝活性が弱い患者の研究では、CYP2D6アイソザイムの遺伝的多型がメイクリキニチアの全身曝露に臨床的に有意な効果を示すデータは得られなかった。

人口の特別なグループ。 集団薬物動態学的分析では、年齢(40〜93歳)、性別(男性の69%)、GCS(48%)、体重(34〜161kg)のメキクリチニアの全身暴露に対する臨床的に有意な影響は示されなかった。 さらに、臨床的に有意な影響を及ぼしているという証拠はなかった。

適応症

慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和することを目的とした補助的な気管支拡張療法。

禁忌

過敏症、ミルクタンパク質に対する重度のアレルギー反応(「予防措置」を参照)、18歳以上。

使用上の制限

心臓不整脈(例えば、心房細動および頻脈)などの心血管反応は、ムスカリン性受容体アンタゴニストの適用後に観察することができる。 Meuklikidiniya。 したがって、CASによる重度の障害、特に心臓不整脈の患者には注意が必要です。

ユキヌクリジンの抗ムスカリン作用を考慮すると、閉塞性緑内障または尿閉症の患者には注意深く処方されるべきである(「予防措置」を参照)。

妊娠と泌乳

不妊症。 メイクリキディニアがヒトの受胎能に与える影響に関するデータは欠けている。 前臨床試験では、妊娠に対するムクリジピニアの効果は検出されなかった。

妊娠。 妊婦におけるムクロピディニアの使用に関するデータは限られている。 前臨床試験では、生殖毒性に関連する直接的または間接的な副作用は確認されていない。

妊娠中の女性におけるムクリジジニアの使用は、母親への潜在的利益が胎児への可能性のあるリスクを超える場合にのみ許容される。

母乳育児期間。 ヒト乳中のムクリジジニアの単離に関するデータは存在しない。 母乳育児のリスクは排除することはできません。

母乳に対する治療の効果と赤ちゃんの母乳育児の割合に応じて、母乳育児を廃止するか停止するかの決定を下す必要があります。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

妊婦におけるムラコシア症の使用に関する適切かつ厳密に管理された研究は実施されていない。 妊娠中の使用は、治療の期待される効果が胎児の潜在的なリスクを超える場合にのみ可能である。

メクロシジニウムが女性の乳に排泄されるかどうかは知られていない。 多くの薬物が牛乳に入っていることを考えると、授乳中の女性にはmeuklikidiniyaを使用する際には注意が必要です。 授乳中の女性にはムクロシジニアの使用について臨床試験が行われているというエビデンスがないため、母親のための薬剤の重要性を考慮して、母乳育児を中止するか、ムクリピディニアによる治療を拒否するかを決めるべきである。

MPDの約25倍の用量での授乳中のラットへのムクリジジニアの導入は、乳児への浸透を示す可能性がある、2匹の若年でのムラコシア症の定量的レベルをもたらした。

副作用

Muclucidiniaの安全性プロファイルは、最大1年の期間にわたって55mcgまたはそれ以上の用量を受けた約1700人のCOPD患者に関する研究のデータに基づいている。 このうち約600名の患者が1日1回、55μgの推奨用量を受けた。

4つの有効性試験および長期安全性試験(muclucidiniumを受けた約1,400人の患者を含む)で確認された有害反応を以下に示す。

臓器や臓器系の損傷や発生頻度に応じて望ましくない反応が記載されています。 発生頻度は以下のように定義される:非常に頻繁に(≧1/10); しばしば(1/100以上1/10未満);まれに(≥1/ 1000および<1/100); まれに(≧1/10000、<1/1000); ごくまれに(<1/10000、個々の症例を含む)。

望ましくない反応の発生頻度

伝染性および寄生虫性疾患:しばしば - 尿路感染症、副鼻腔炎、鼻咽頭炎、上気道感染症。

神経系から:頻繁に - 頭痛。

心臓から:しばしば - 頻脈; まれに - 心房細動、上室性頻拍。

呼吸器系から、胸部および縦隔:頻繁に - 咳。

消化管から:まれな - 便秘、口が乾燥しています。

皮膚および皮下組織から:まれな - 発疹。

臨床試験における経験

臨床試験は異なる条件で行われるため、臨床試験で観察された有害反応の発生率は、他の臨床試験での副作用の発生率と直接比較することはできません。

8件の臨床試験では、COPD(平均年齢62.7歳、Caucasoidレースの89%、男性の65%)の合計1,663人の患者が少なくとも1回の吸入量、62.5または125μgを軽度に受けました。 4つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、または能動的に実施された有効性の臨床試験では、1185人が最大24週間にわたってムクリジニウムを投与され、487人は米国で62.5μgの推奨用量を受けた。 無作為化された二重盲検プラセボ対照の長期安全性試験では、227人がムクルシジニウムを125μgで52週間投与した。

以下は、COPD患者における2つのプラセボ対照効能試験(12週間1回および24週間試験)である。 副作用は、meuklikidiniy(n = 487)またはプラセボ(n = 348)を使用した患者で報告され、1%以上の患者で認められ、プラセボの頻度を超えていた。 この副作用の発生率は、名前の隣に、括弧内にプラセボ群の同様のデータで示されています。

伝染性および寄生虫性疾患:鼻咽頭炎 - 8%(7%)、上気道感染 - 5%(4%)、咽頭炎 - 1%(1%)、上気道感染症1%

予防措置

ウメクリジニウムは、COPDの維持療法としての使用が意図されている。 急性症状を止めるためにこの薬を使用しないでください。急性症状の緊急援助として気管支痙攣が起こります。 急性症状を止めるには、短時間作用性気管支拡張薬を使用します。 症状を緩和するために短時間作用性気管支拡張薬を使用する頻度が増加することは、疾患に対するコントロールの悪化を示し、この場合、患者は医師の相談が必要である。

他のタイプの吸入療法と同様に、ムクルシジニアの使用は逆説的な気管支痙攣を引き起こし、生命を脅かす可能性があります。 逆説的気管支痙攣の発症により、meuklikidiniyaの使用を中止する必要があり、必要に応じて代替療法を処方することができる。

過敏症。 meuklikidiniyaの使用後、過敏症反応の可能性のある開発。 ラクトースを含む他の粉末製品を吸入した後に重度のアレルギー反応を呈する患者にアナフィラキシー反応が報告されている。 したがって、ミルクタンパク質に対する重度のアレルギーの患者は、ミューキリキディニーを使用すべきではありません(「禁忌」を参照)。

閉塞性緑内障の経過の悪化。 閉塞性緑内障の患者ではウメクリジニアを注意して使用すべきである。 急性閉塞隅角緑内障(例えば、痛みや不快感、ぼやけた視覚、目の赤みや目の赤くなることに伴う視覚的なハローまたはカラー画像、結膜の停滞および角膜浮腫)の徴候および症状の出現に注意することが必要である)。 これらの徴候または症状のいずれかが発症した場合、直ちに医師の診察を受けるように患者に指示する必要があります。

尿の保持(悪化)。 ウメクリジニウムは、尿中に遅延がある患者には注意して使用すべきである。 前立腺肥大症または感染症の閉塞を有する患者では、排尿の徴候および症状(例えば、排尿困難、痛みを伴う排尿)の出現に注意する必要がある。 これらの徴候または症状のいずれかが発症した場合、直ちに医師の診察を受けるように患者に指示する必要があります。

ウメクリジニウムは、COPD患者の維持療法を目的としています。 COPDの一般的な人口の患者が40歳を大きく上回っていることから、40歳未満の患者のための薬の処方には、COPDの診断の肺活量測定が必要です。

特別な患者グループ

子供時代。 Umeklidiniyは、18歳未満の患者の治療には適用されていません。

高齢者。 65歳以上の患者には、用量調整は必要ありません(薬理学参照)。

高齢者。 利用可能なデータに基づいて、老齢練習でのマイクロシジニアの投与量を調整する必要はありませんが、高齢者の方が感度が高いことを排除することはできません。

mucyclidiniaの臨床試験には、65歳以上の810人が含まれ、そのうち183人は75歳以上であった。 若年患者と比較して、これらの患者におけるムクリジジニアの安全性および有効性に差はなかった。 他の臨床報告はまた、高齢者および若年成人の治療に対する応答の差を明らかにしなかった。

腎機能障害。 腎機能障害を有する患者は、用量を調整する必要はない(薬理学参照)。

肝機能の違反。 軽度または中等度の肝機能障害を有する患者は、用量を調整する必要はない。 重度の肝機能障害を有する患者におけるムクリジジニアの使用に関する研究は実施されなかった(薬理学参照)。

車両、メカニズムを運転する能力に及ぼす影響。 meuklikidiniyaが自動車を運転し、メカニズムを働かせる能力に及ぼす影響の研究に関する研究は行われていない。 意思決定、運動または認識能力を必要とするタスクを実行する能力に影響を与える可能性のあるイディオティをとることに関連する望ましくない反応はなかった。

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