使用のための指示：Laquinimod

医薬品の商品名 - Nerventra

物質のラテン語名Laquinimod

ラキニモドム（Laquinimodum）（ラキニモディ（Laquinimodi） 属 ）

化学名

5-クロロ-N-エチル-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-N-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（およびナトリウム塩として）

グロスフォーミュラ

C 19 H 17 ClN 2 O 3

薬理学的グループ：

他の免疫調節剤

病因分類（ICD-10）は、

G35多発性硬化症：播種性硬化症; 多発性硬化症; 再発性多発性硬化症; 二次進行性多発性硬化症; 多発性硬化症の悪化; 多発性硬化症の混合形態

CASコード

248282-07-7

物質の特性ラキニモッド

多発性硬化症の経口治療を目的とした中枢神経系に関連した保護作用を有する免疫調節剤。

薬理学

薬理学的作用 - 免疫調節。

イムノモジュレーターは、中枢神経系に関連して保護作用を有する。

ラキニモドの作用メカニズムは完全には解明されていないが、その活動のいくつかの方向性が明らかにされている。 特に、ラキニモドは免疫系に調節効果を有し、BBBを透過し、中枢神経系の細胞に直接的な影響を及ぼし、共通の免疫抑制効果を有しない。 実験モデルでは、これは脱髄の減少および軸索の数の減少に現れた。

再発寛解型多発性硬化症の患者に確立されたラキニモドの有効性は、疾患の活動の低下、脳における萎縮性プロセスの減少、疾患の再発のリスクの低減、およびMRIによって確認された再発の回数を対照ガドリニウムによる病巣の病変の進行を遅らせ、患者の障害を遅らせる。

薬物動態

ラキニモドの薬物動態プロフィールは、高い生物学的利用能、血漿タンパク質（98％超）、低クリアランス（0.09l / h）、低Vd（約10L）、長い末端T1 / 2 80時間）。 ラキニモドの薬物動態は、0.05〜0.24mg /日の治療用量で直線的である。 1日1回適用すると、ラキニモッドは14日以内に平衡濃度に達する。 1日に1回施用した場合の濃度のばらつきは僅かである（約30％）。

吸収

投与すると、ラキニモドの絶対生物学的利用能は約90％である。 空腹時には吸収が速く、投与後1時間以内に血漿中のCmaxに達する。 脂肪高カロリー食を同時に摂取すると、Tmaxは5時間増加し、Cmaxは30％増加し、AUCは10％増加する。

分布

VSSラキニモドは、用量に依存せず、約10リットルである。 ラキニモドは主に血清アルブミンを含む血漿タンパク質に可逆的に結合する。 e血漿タンパク質の結合は98％である。

代謝

Laquinimodのシステムクリアランスは約0.09 l / hと低いです。 ラキニモドは赤血球に結合しないので、投与時のクリアランスは0.16 l / h（血漿クリアランス/ 0.6）であり、これは肝血流量の0.2％に相当する。

ラキニモドを代謝する主な方法は、主にCYP3A4アイソザイムの関与により、6-、8-キノリンのヒドロキシル化およびキノリン環のN-脱メチル化である。 ラキニモド投与後の濃度が1％未満の代謝物は、薬理学的に活性ではない。

排泄

Laquinimodは主に代謝産物の形で腎臓と胆汁によって排泄されます。 臨床試験では、腎臓（51％）と腸（28％）によって、用量の約79％が14日以内に排泄されることが確認されている。 ラキニモッドの約3.5％がそのまま排泄される。 最後のT1 / 2は約80時間です。

特別な臨床事例における薬物動態

0.6 mg Cmaxのラキニモドを含む中等度腎不全（C1クレアチニン30〜59 ml / min / 1.73 m2）の患者では、健康なボランティアの値と差がなく、AUCは1.4倍増加した。

重度の腎不全（Clクレアチニン<30 ml / min / 1.73 m2）患者のラキニモドの薬物動態は研究されていないため、この患者群におけるラキニモドの使用は推奨されない。

軽度から中等度の肝機能不全の患者（Child-PughスケールのクラスAおよびB）において、0.6mgの用量でラキニモドを摂取した場合、健康なボランティアの値と差はなく、AUCは1.2倍および2.3倍増加し、それぞれ、

重度の肝機能不全の患者（Child-Pugh尺度ではC群）の薬物動態は研究されていないため、この患者群におけるラキニモドの使用は推奨されない。

物質Laquinimodの適用

再発性多発性硬化症。

禁忌

CYP3A4 - カルバマゼピン、エファビレンツ、フェノバルビタール、フェニトインのアイソザイム（CYP3A4-CYP3A4）のインダクターと同時に適用する、ラキニモドに対する過敏症、重度の肝機能不全（Child-PughスケールのクラスC）、重度の腎不全（C1クレアチニン<30ml / min / 1.73m2） 、リファブチン、リファンピシン; 妊娠、母乳育児期間、18歳未満の子供。

制限事項

（イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン）またはCYP3A4アイソザイムの中等度（フルコナゾール、ジルチアゼム、ベラパミル）インヒビター、軽度および中等度の肝不全、軽度および中等度の腎不全

妊娠中および授乳中のアプリケーション

妊娠中および授乳中のラキニモドの使用は禁忌である（安全性および有効性に関するデータが不十分である）。 妊娠可能な女性は、Laquinimod療法中および完了後4週間の間、信頼できる避妊方法を使用する必要があります。

物質の副作用Laquinimod

ラキニモド療法の最も一般的な副作用は、頭痛（19.1％）、背痛/首（14.6％）、腹痛（10.3％）であった。 背中の痛み/頸部ならびに肝臓トランスアミナーゼ活性の増加（4.7％）は、安全性マーカーとして同定された。

以下に示す望ましくない反応は、第III相臨床試験中に同定された。 有害反応の頻度は、WHO勧告に従って分類される：非常に頻繁に - 10％以上; しばしば1％以上10％未満; まれに - 0.1％以上1％未満。 まれに0.01％以上0.1％未満。 ごくまれに（孤立した症例を含む） - 0.01％未満。

血液やリンパ系の部分では、しばしば貧血です。

中枢神経系の側から：非常に頻繁に - 頭痛; しばしば - 警報。

消化管から：非常に頻繁に - 腹部の痛み; しばしば便秘、歯や歯肉の病変、鼓脹; まれな - 口腔粘膜の乾燥。

肝臓や胆道の部分では：肝臓トランスアミナーゼ（ALT、GGT、ACT）の活性が増加することが多い。

呼吸器系から：頻繁に - 咳; まれに - 気管支痙攣。

皮膚および皮下組織から：しばしば感染性の皮膚病変。

筋骨格および結合組織から：非常に頻繁に - 背中の痛み/首; しばしば関節痛; まれな滑液包炎。

腎臓と尿路の側から：頻繁に - 尿路感染症; 頻度の低い - 突然の排尿の衝動。

生殖器系や乳腺では、しばしば - 月経周期の違反、子宮出血。

その他：しばしば末梢浮腫、フィブリノゲン濃度の増加、血清アミラーゼ活性の増加。

プラセボ対照研究では、ラキニモドを0.6mg投与した患者の14.6％およびプラセボを投与した患者の8.3％が背痛/頸部痛を訴えた。 ラキニモッドを受けた患者の0.7％、プラセボを受けた患者の0.5％に重度の痛みがみられた。

laquinimodを使用した3例の腰痛では、重篤な有害反応として記述されています。 症候性療法の後に2人の患者の状態が改善し、3人目の患者はL5-S1のレベルで固定療法を必要とした。 すべての患者がこの研究に引き続き参加した。

Budda-Chiari症候群は凝固因子Vの患者に1回記録された。

臨床試験では、ラキニモド療法を受けた患者の9.3％において肝臓トランスアミナーゼ活性の上昇が認められ、対照群では5.3％であった。

ラキニモド療法を受けた患者の4.7％において、肝臓の酵素活性（UGNよりも3倍高い）が臨床的に有意に増加した。 患者の74％において、継続的な治療にもかかわらず、肝酵素の活性は独立して減少した。 総ビリルビンまたは直接ビリルビンの濃度に付随する増加はなかったが、肝不全の兆候は認められなかった。

ヘモグロビンの正常値からのわずかな偏差にもかかわらず、ラキニモドを服用している患者のヘモグロビン濃度の減少と直接の相関はありません。

インタラクション

ラキニモッドの代謝は、主にイソ酵素CYP3A4の関与により行われる。

アイソザイムCYP3A4のラチニモドと強力な（例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリトロマイシン）または中等度（例えば、フルコナゾール、ジルチアゼム、ベラパミル）インヒビターを同時に使用すると、ラキニモッドのAUCが増加する可能性がある。 そのような組み合わせを長時間（1ヶ月以上）使用することは避けてください。

アイソザイムCYP3A4の阻害剤との別個の相互作用：

- 健康なボランティアで28日間400mg /日のケトコナゾールを同時に適用すると、ラキニモドのAUCはC max指数を変えずに3.1倍増加した。

- 健康なボランティアでフルコナゾールを200mg /日の用量で21日間投与すると、ラキニモドのAUCはC maxを変化させることなく2.5倍増加した。

- 健康なボランティアでシメチジンを併用し、21日間1600mg /日の用量でAUCおよびCmaxは変化しなかった。

ラキニモドをCYP3A4アイソザイム誘導物質（カルバマゼピン、エファビレンツ、フェノバルビタール、フェニトイン、リファブチン、リファンピシンなど）とともに使用する場合、ラキニモドの濃度が低下し、結果としてその有効性が低下する可能性があるため、 。

アイソザイムCYP3A4の誘導物質との別個の相互作用：

- 健康なボランティアでリファンピシンと併用して21日間、600mg /日の用量で使用すると、ラキニモドのAUCはC max指数を変えずに5倍減少した。

他の薬との相互作用

アイソザイムCYP1A2の基質。 健康なボランティアでラキニモド（0.6mg）を反復投与したカフェインを同時に使用すると、カフェインのAUCおよびCmaxはそれぞれ5倍および2倍減少した。 ラキニモドは、アイソザイムCYP1A2の強力な誘導物質であり、このアイソザイムの作用によって代謝される薬物の血漿中濃度の顕著な低下をもたらし得る。 狭い治療指数（例えば、ロピニロール、クロザピン、テオフィリン）を有するCYP1A2アイソザイム基質でラキニモドを使用する場合、CYP1A2アイソザイム基質の用量を調整し、適用開始時または患者の臨床状態をモニターする必要があるラキニモッドはキャンセルされます。 この組み合わせにおけるラキニモドの適用開始時に、その有効性を維持するために、アイソザイムCYP1A2の基質の用量を増加させることが必要である。 Laquinimodの取り消しにより、CYP1A2アイソザイム基質の用量は、CYP1A2アイソザイムの基質側で重篤な有害反応の発生を招く過量を防止するために減少されるべきである。

アイソザイムCYP3A4の基質。 健康な志願者のミダゾラムとラキニモド（0.6mg）の反復投与を同時に適用すると、ミダゾラムのC maxを変化させることなく、ミダゾラムAUCの増加が約1.5倍観察された。

ラキニモドは、CYP3A4アイソザイムの弱い阻害剤であり、狭い治療指数を有する薬物と同時に使用する場合には考慮すべきである。

過剰摂取

臨床研究の過程で、ラキニモドの過剰投与の証拠はなかった。 推奨用量を4回（2.4mg /日）を超える用量を服用した場合、安全性プロファイルは推奨用量を服用している患者の安全性プロファイルと類似のままであった。

治療：対症療法。

投与経路

内部。

物質の注意事項Laquinimod

ラキニモドの使用は、肝トランスアミナーゼ活性（ALT、GGT、ACT）の軽度で無症状の増加を伴い、通常は治療の最初の6ヶ月間に起こりうる。 活動の初期レベルへの復帰は、通常、継続治療で3ヶ月以内に行われます。

重度の肝機能不全の患者（Child-PughスケールのクラスC）では、ラキニモドの使用は禁忌である。

重度の腎不全（C1クレアチニン<30 ml / min / 1.73 m2）の患者では、ラキニモドの使用は禁忌である。

ラキニモドは、シトクロムP450系のCYP1A2アイソザイムの強力な誘導物質であり、CYP1A2アイソザイムによって代謝される薬物との同時使用は、その血漿濃度の顕著な低下をもたらし得る。

ラキニモドを治療指数が狭いCYP1A2アイソザイムの基質と同時に使用する場合は、ラキニモドによる治療開始時またはそのキャンセルによる患者の用量調整と慎重な臨床観察が必要となる場合があります。 ラキニモド治療の開始時に、CYP1A2アイソザイム基質の用量は、その有効性を維持するために増加させる必要があり得る。 Laquinimodの回収に伴い、過剰摂取を防止し、重篤な有害反応の発症を防ぐために、アイソザイムCYP1A2の基質の用量を減らす必要があります（「相互作用」を参照）。

ラキニモドと強力または中等度のCYP3A4アイソザイムの阻害剤を同時に使用することで、ラキニモドAUCが増加する可能性があります。 ラキニモドと強力または中等度のCYP3A4アイソザイムの阻害剤（「相互作用」を参照）の長期間（1ヶ月以上）同時投与を避ける必要があります。

イソ酵素CYP3A4の誘導物質とLaquinimodを同時に使用すると、血漿中のLaquinimodの濃度とその有効性が低下する可能性があります。 アイソザイムCYP3A4の誘導物質を含むラキニモドの同時適用はお勧めしません（「相互作用」を参照）。

ラキニモドによる治療開始後の初期には、ラキニモドの中断や抗貧血療法の使用を必要とすることなく、通常は一時的な性質のヘモグロビン濃度の無症状の低下が認められる。

車両や機構を運転する能力に影響する。 特別研究は実施されなかった。 しかし、中枢神経系の側から望ましくない反応が生じる場合には、精神運動反応の注意と速度の集中が必要な行動を行う際には注意が必要である。