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使用のための指示:Cozaar

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剤形:フィルムコート錠剤

活性物質:ロサルタン

ATX

C09CA01ロサルタン

薬理学グループ

アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(AT1サブタイプ)

病理分類(ICD-10)

I10必須(原発性)高血圧:高血圧; 動脈性高血圧; 動脈性高血圧症の経過コース; 本質的な高血圧。 本態性高血圧; 本態性高血圧; 本態性高血圧; 本態性高血圧; 原発性高血圧; 動脈性高血圧、糖尿病の合併症; 血圧の突然の上昇。 血液循環の高血圧障害; 高血圧状態; 高血圧の危機; 動脈性高血圧; 悪性高血圧; 高張性疾患; 高血圧の危機; 高血圧の加速; 悪性高血圧; 高血圧症の悪化; 一時的な高血圧; 隔離された収縮期高血圧

I15二次性高血圧:動脈性高血圧、糖尿病の合併症; 高血圧; 血圧の突然の上昇。 血液循環の高血圧障害; 高血圧状態; 高血圧の危機; 高血圧; 動脈性高血圧; 悪性高血圧; 高血圧の危機; 高血圧の加速; 悪性高血圧; 高血圧症の悪化; 一時的な高血圧; 高血圧; 動脈性高血圧; 動脈性高血圧症の経過コース; 血管新生高血圧; 高血圧症候群; 腎性高血圧; 血管新生高血圧; 血管新生高血圧; 症状のある高血圧

I50心不全:慢性心不全の悪化; 急性心不全による息切れ。 急性心不全; 急性心不全; 中毒の背景にある心不全。 感染の背景にある心不全。 急性心不全; 慢性心筋機能不全; 心臓の呼吸困難

I50.0うっ血性心不全:アナザカ心臓; 代償性うっ血性心不全; うっ血性心不全; 高負荷後のうっ血性心不全; うっ血性慢性心不全; 重度の慢性心不全を伴う心筋症; 補償された慢性心不全; 循環不全を伴う腫脹; 心臓起源の浮腫; 心臓の腫れ; 心臓の疾患における浮腫性症候群; うっ血性心不全における浮腫症候群; 心不全における浮腫症候群; 心不全または肝硬変における浮腫性症候群; 右心室不全; うっ血性心不全; 心不全は停滞している。 低心拍出量の心不全; 心不全は慢性である。 心臓浮腫; 慢性非代償性心不全; 慢性うっ血性心不全; 慢性心不全; 心不全における肝機能の変化

N08.3真性糖尿病の糸球体病変(E10-14 +共通の第4徴候.2):糖尿病性腎症; 糖尿病性腎症; 1型真性糖尿病の背景にある糖尿病性腎症; I型糖尿病患者における糖尿病性腎症; 2型糖尿病患者における蛋白尿

組成

錠剤はフィルムコーティングで覆われていた。

コア

活性物質:ロサルタンカリウム50 mg

補助物質:MCC-52.5 mg; ラクトース一水和物 - 25.5mg; アルファ化デンプン - 20.95mg; ステアリン酸マグネシウム1.05 mg

膜フィルム:ジプロステロイド(0.3%二酸化ケイ素含有) - 1.8mg; ヒプロメロース-1.8mg; 二酸化チタン - 0.9mg; カルナウバワックス - 0.05 mg

錠剤はフィルムコーティングで覆われていた。

コア

活性物質:ロサルタンカリウム100 mg

補助物質:MCC-105 mg; ラクトース一水和物-51mg; アルファ化デンプン - 41.9mg; ステアリン酸マグネシウム2.1 mg

膜フィルム:ジプロステロイド(0.3%二酸化ケイ素含有) - 3.6mg; ヒプロメロース - 3.6mg; 二酸化チタン - 1.8mg; カルナウバワックス - 0.05 mg

剤形の説明

錠剤、50mg:片側に危険性があり、反対側のフィルムコーティングされた楕円形の卵形が刻まれている - 「952」。

錠剤、100mg:白、フィルムコーティング、ドロップ形状、一方の面に「960」が刻印され、他方が滑らかである。

薬理学的効果

行動様式 - 降圧。

薬力学

行動の仕組み

アンジオテンシンIIは、RAASの主要な活性ホルモンである強力な血管収縮剤であり、高血圧の発症における重要な病態生理学的リンクでもある。 アンジオテンシンIIは、多くの組織(血管、副腎、腎臓、心臓の平滑筋組織)に見られるAT1受容体に選択的に結合し、血管収縮およびアルドステロン放出を含むいくつかの重要な生物学的機能を果たす。 アンギオテンシンIIはまた、平滑筋細胞の増殖を刺激する。 ロザールは、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(タイプ-AT1)の非常に有効な摂取である。 インビトロおよびインビボの両方におけるロサルタンおよびその薬理学的に活性なカルボキシル化代謝産物(E-3174)は、合成の供給源または経路にかかわらず、アンジオテンシンIIのすべての生理学的効果を遮断する。 いくつかのペプチドアンジオテンシンII拮抗薬とは異なり、ロサルタンはアゴニストの作用を有していない。

ロサルタンはAT1受容体に選択的に結合し、CCC機能の調節に重要な役割を果たす他のホルモンおよびイオンチャネルの受容体に結合またはブロックしない。 さらに、ロサルタンは、ブラジキニンの分解に寄与するACE(キナーゼII)を阻害しない。 したがって、AT1レセプターの遮断、特にブラジキニンに関連する効果の増強または浮腫(ロサルタン-1.7%、プラセボ-1.9%)の発症に直接関係しない効果は、ロサルタンの作用とは関係しない。

ロサルタンは、アンギオテンシンIIの導入で観察されるSADおよびDADの増加を抑制する。 100mgの用量でロサルタンを服用した後の血漿中のロサルタンのCmax時に、上記の効果は約85%抑制される。 また、複数の予約をしてから24時間後には、26〜39%の差があります。

ロサルタンの投与中、アンジオテンシンIIによるレニン分泌の抑制からなる負のフィードバックの排除は、血漿レニン活性(ARP)の上昇を導く。 ARPの増加は、血漿中のアンギオテンシンIIの濃度の増加を伴う。 ロサルタン動脈高血圧患者の長期間(6週間)の治療で、100mg /日の用量では、Cmaxロサルタン時の血漿中のアンギオテンシンII濃度が2〜3倍上昇した。 いくつかの患者では、特に短い治療期間(2週間)で、さらにより大きな濃度の増加があった。 治療の過程で、抗高血圧活性および血漿アルドステロン濃度の減少が、2および6週間の治療後に現れ、これはアンギオテンシンII受容体の効果的な遮断を示している。 ロサルタンの相殺後、ARPおよびアンジオテンシンII濃度は、薬物開始前に観察されたベースライン値まで3日間減少した。

ロサルタンはアンジオテンシンII AT1受容体の特異的アンタゴニストであるため、ブラジキニンを不活性化する酵素であるACE(キナーゼII)を阻害しない。 アンジオテンシンI、アンギオテンシンIIおよびブラジキニンとの反応に対するACE阻害剤の効果を比較する研究では、ロサルタンがアンギオテンシンIおよびアンギオテンシンIIの効果をブロックすることが示された。特定のメカニズムlosartanの作用。 対照的に、ACE阻害剤は、アンギオテンシンIIに対する応答の重篤度に影響を及ぼすことなく、アンギオテンシンIに対する応答を遮断し、ブラジキニンに対する応答を増加させ、ロサルタンとACE阻害剤との間の薬力学的差異を実証する。

血漿中のロサルタンおよびその活性代謝物の濃度ならびにロサルタンの抗高血圧効果は、薬物の投与量の増加とともに増加する。 ロサルタンおよびその活性代謝産物はアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(ARA II)であるので、両方とも降圧効果に寄与する。

健康なボランティア(男性)が含まれているロサルタン100mgを単回投与した研究では、高脂肪食および低脂肪食の摂取は糸球体濾過率(GFR)、有効な腎血漿流量およびろ過画分。 ロサルタンはナトリウム利尿作用を有し、これは低脂肪食でより顕著であり、明らかに近位尿細管における早期ナトリウム再吸収の抑制と関連していなかった。 ロサルタンはまた、腎臓による尿酸排泄の一時的な増加を引き起こした。 動脈性高血圧の患者では、糖尿病に罹患していない蛋白尿(≧2 g / 24時間)と50 mgの用量で8週間ロサルタンを服用し、100 mgまで徐々に増加し、タンパク尿が42 %、分画アルブミン排泄および免疫グロブリン(IgG)。 これらの患者において、ロサルタンはGFRを安定化させ、濾過画分を減少させた。

ロサルタンを50mg /日の用量で4週間服用した動脈性高血圧の閉経後女性において、腎臓および全身性GHレベルに対する治療の効果は明らかにされなかった。

ロサルタンは、栄養反射に影響を与えず、血漿中のノルアドレナリンの濃度に持続的な影響を及ぼさない。

動脈性高血圧の患者では、150mg /日までの用量のロサルタンは、絶食中のトリグリセリド、総コレステロールおよびHDLコレステロールの濃度において臨床的に有意な変化を引き起こさない。 同じ用量では、ロサルタンは空腹時の血中グルコース濃度に影響を与えません。

慢性心不全患者の治療結果に対するARA II(ロサルタン)の高用量および低用量の効果を評価するためのHEAALの臨床研究では、CHF(II-IV機能クラス)に基づく患者(n = 3834) NYHA分類に)、ACE阻害剤による治療に耐性であった。 ロサルタン50mg /日と150mg /日の用量の効果を比較して、死亡原因のすべてまたは心不全の入院を減らすために、患者を4年間観察した(追跡期間の中央値は4.7年であった)。 この研究は、150mg /日の用量のロサルタンが、50mg /日の用量(リスク比(OR)0.899; p = 0.027)と比較して、心不全の全原因または入院による死亡リスクを有意に減少させることを示した。

一般に、ロサルタンは血清中の尿酸濃度を低下させ(通常<0.4mg / dl未満)、これは長期間の治療で持続した。 高血圧患者を含む制御された臨床試験では、血清クレアチニンまたは血清カリウムの増加による薬物の離脱は記録されなかった。

左室障害(NYHA class II-IV機能分類)を有する患者を含む12週間の並行研究において、その多くは利尿薬および/または強心配糖体(ジギタリス)を服用していたが、ロサルタンの影響は2.5 、10,25および50mg /日をプラセボで投与する。 25および50mg /日の用量で、この薬物は、血行動態および神経ホルモン作用が陽性であったが、これは試験を通して持続した。 血行力学的効果には、心臓指標の上昇および肺毛細血管のくさび圧の低下、ならびにOPSS、平均全身BPおよび心拍数の低下が含まれた。 これらの患者における動脈低血圧の発生率は、薬物の投与量に依存した。 神経ホルモン作用には、血液中のアルドステロンおよびノルエピネフリンの濃度の低下が含まれた。

薬物動態

吸う。 経口投与されると、ロサルタンは、肝臓を通る一次通過中によく吸収され代謝され、結果として活性カルボキシル化代謝産物および不活性代謝産物が形成される。 錠剤形態のロサルタンの全身バイオアベイラビリティは約33%である。 ロサルタンおよびその活性代謝物の平均Cmaxは、それぞれ1時間および3時間後に達する。 通常の食事中にロサルタンを服用した場合、血漿中のロサルタン濃度のプロファイルに臨床的に有意な影響はなかった。

分布。 Lozartanおよびその活性代謝物は、血漿タンパク質(主にアルブミン)に99%以上結合する。 ロサルタンのVdは34リットルです。 ラットの研究は、ロサルタンが実際にBBBに浸透しないことを示している。

代謝。 静脈内または内向きに投与されるロサルタンの投与量の約14%がその活性代謝物に変換される。 放射性標識されたロサルタン(14C-ロサルタン)の経口または静脈内投与後、循環血漿の放射能は、主にロサルタンおよびその活性代謝産物の存在に起因する。

データ解析に含まれる患者の約1%において、その活性代謝物中のロサルタンの低い変換効率が観察された。

活性代謝物に加えて、生物学的に不活性な代謝産物が形成される。 ブチル側鎖のヒドロキシル化の結果として形成される2つの主要な代謝産物、および1つの二次代謝産物はN-2-テトラゾール - グルクロニドである。

排泄。 ロサルタンおよびその活性代謝産物の血漿クリアランスは、それぞれ約600および50ml /分である。 ロサルタンおよびその活性代謝物の腎クリアランスは、それぞれ約74および26ml /分である。 ロサルタンを服用すると、服用量の約4%が腎臓によってそのまま排出され、服用量の約6%が腎臓によって活性代謝物として排出される。 ロサルタンおよびその活性代謝産物は、200mgまでの用量でロサルタンに投与した場合、線形薬物動態を有する。 経口投与後、ロサルタンおよびその活性代謝産物の血漿濃度は、それぞれ約2および6〜9時間の有限のT1 / 2でポリ指数関数的に減少する。 薬剤の投薬レジメンが1日1回100mgである場合、ロサルタンまたはその活性代謝物のいずれかの血漿中に有意な蓄積はない。 ロサルタンおよびその代謝産物の排泄は、胆汁および腎臓を伴う腸を通って生じる。 男性の14Cロサルタンの摂取後、放射能の約35%が尿中に、58%が糞中に見られる。 男性に14C-ロサルタンを静注した後、尿中に放射能の約43%、糞中に50%の放射能が検出される。

特定の患者群における薬物動態

高齢者の患者。 動脈性高血圧の高齢の男性患者における血漿中のロサルタンおよびその活性代謝物の濃度は、高血圧の若年男性患者と有意に異ならない。

床。 動脈性高血圧の女性の血漿中のロサルタン濃度の値は、動脈性高血圧の男性の対応する値より2倍高かった。 男性および女性における活性代謝物の濃度は異ならなかった。 しかしながら、この明らかな薬物動態の差は、臨床的意義はない。

肝機能障害を有する患者。 軽度および中程度のアルコール性肝硬変を有する患者にロサルタンを経口投与した場合、血漿中のロサルタンおよびその活性代謝産物の濃度は、若い健康な男性ボランティアよりもそれぞれ5倍および1.7倍高かった。

腎機能障害を有する患者。 Clクレアチニンが10ml /分を超える患者の血漿中のロサルタンの濃度は、腎機能が変化していない患者の濃度と差がなかった。 血液透析患者のロサルタンのaUCは、正常な腎機能を有する患者のロサルタンAUCの約2倍であった。 血漿中の活性代謝物の濃度は、腎機能障害または血液透析患者では変化しなかった。 ロザルタンおよびその活性代謝物は、血液透析の手順によって排泄されない。

薬Cozaarの兆候

動脈性高血圧;

心血管死亡率、脳卒中および心筋梗塞の発生率の累積的減少によって明らかにされる、高血圧および左室肥大を有する患者における関連する心血管罹患率および死亡率のリスクの低減;

蛋白尿を伴う2型糖尿病患者の腎機能の保護 - 腎不全の進行を遅らせ、高クレアチニン血症の頻度の低下を示した。 血液透析または腎臓移植および死亡率を必要とする慢性腎不全(CRF)の末期段階の発生頻度;

ACE阻害剤による無効な治療またはACE阻害剤に対する不耐性を伴う慢性心不全。

禁忌

この薬剤のいずれかの成分に対する過敏症;

糖尿病患者におけるアリスキレンとの同時投与(「相互作用」参照)。

重度の肝機能障害(使用経験なし);

遺伝性乳糖不耐症、ラクターゼ欠乏症、グルコース - ガラクトース吸収不良症候群;

妊娠と母乳育児の時期;

18歳までの年齢(有効性と安全性は確立されていない)。

慎重に:腎動脈の両側の狭窄または単一の腎臓の動脈の狭窄; 高カリウム血症; 腎臓移植後の状態(適用経験なし)。 大動脈または僧帽弁狭窄; 閉塞性肥大性心筋症; 付随する重度の腎不全を伴う心不全; 重度の心不全(NYHA分類によるIV機能分類); 生命を脅かす不整脈を伴う心不全; 心虚血; 脳血管疾患; 原発性高アルドステロン症; 歴史上の血管浮腫。 BCCが低下した患者(例えば、大量の利尿剤による治療を受けている患者)は、対症動脈性低血圧を経験することがある。

妊娠と母乳育児の応用

妊娠第2および第3妊娠中期にRAASに直接作用する薬物を使用すると、発達中の胎児に重度の損傷および死亡を引き起こす可能性があるため、妊娠を診断する際にはコザール薬を直ちに中止し、必要に応じて代替抗高血圧療法所定。

COSAARによる治療は、妊娠中に開始すべきではありません。 妊娠を予定している患者がロサルタンの治療を継続する必要があると考えられる場合、ロサルタンは、妊娠中に適用された場合に確立された安全性プロファイルを有する代替抗高血圧薬で置き換えるべきである。

コザールを妊婦に使用した経験はありませんが、動物の前臨床試験では、コザールを使用すると胎児や新生児の重傷や胎児や子どもの死亡が顕著になることが示されています。 これらの現象のメカニズムは、RAASへの影響によるものと考えられている。

RAASの発症に応じて、胎児の腎灌流はII期に現れるので、妊娠のII期またはIII期に薬剤Cozaarを使用すると胎児へのリスクが高くなります。 ARA IIを妊娠のII期またはIII期に使用すると、胎児(腎機能の低下、乏血腎の発生、頭蓋骨の骨化の遅延)および新生児(腎不全、動脈低血圧、高カリウム血症)に有毒な影響を及ぼす。 妊娠第2期に薬物Cozaarを使用した場合は、頭蓋骨と腎臓機能の超音波検査が推奨されます。

母親が妊娠中にCozaarを服用した新生児は、動脈の低血圧の検出のために慎重にスクリーニングされるべきである。

ロサルタンが母乳中に排泄されるかどうかは分かっていない。 多くの薬物が母乳中に排泄され、母乳育児に潜在的な悪影響を及ぼすリスクがあるため、母親に薬剤を服用する必要性を考慮して、母乳育児の中止または中止を決定する必要があります。

副作用

一般に、コザール製剤は高血圧の患者に十分耐容性があり、望ましくない現象は容易かつ一時的な性質であり、薬物の回収を必要としない。 薬物Cozaarの副作用の頻度は、プラセボ投与の場合、このインジケータに匹敵します。 高血圧患者における薬物の制御された臨床試験では、偽薬群よりも頻繁に観察される唯一の望ましくない治療関連反応は、周波数が1%以上のコザール群で記録されためまいでした。 加えて、患者の1%以下が、薬物の投与量に応じて起立反応を示した。 まれに(≧0.01%および<0.1%の症例)皮膚発疹が報告されたが、その発生率はプラセボに比べて少なかった。

これらの研究では、治療との関連性にかかわらず、コザール(n = 2085)またはプラセボ(n = 535)を服用した場合、高血圧患者の1%以上が以下の有害事象を示した。

一般:胃の痛み - 1,7%(プラセボ - 1,7%); 弱さと疲労の増加 - 3.8%(プラセボ - 3.9%); 胸痛 - 1,1%(プラセボ - 2,6%); 末梢浮腫 - 1,7%(プラセボ-1.9%)。

CVSから:動悸 - 1%(プラセボ - 0.4%); 頻脈 - 1%(プラセボ - 1.7%)。

消化管から:下痢 - 1.9%(プラセボ - 1.9%); 消化不良1.1%(プラセボ1.5%); 吐き気 - 1.8%(プラセボ - 2.8%)。

筋骨格系から:背痛 - 1.6%(プラセボ - 1.1%); 筋痙攣 - 1%(プラセボ - 1.1%)。

中枢神経系の側から:めまい - 4.1%(プラセボ - 2.4%); 頭痛 - 14.1%(プラセボ - 17.2%); 不眠症 - 1,1%(プラセボ - 0.7%)。

呼吸器系の部分では、咳 - 3.1%(プラセボ - 2.6%)。 鼻粘膜の浮腫 - 1.3%(プラセボ - 1.1%); 咽頭炎1.5%(プラセボ2.6%); 副鼻腔炎 - 1%(プラセボ - 1.3%); 上気道の感染 - 6.5%(プラセボ - 5.6%)。

制御された臨床試験により、コザール調製物は、一般に、高血圧および左心室肥大を有する患者によって十分に耐容されることが示されている。 薬物を服用することに関連する最も頻繁な有害反応は、全身性および非全身性のめまい、無力感/衰弱であった。

制御された臨床研究により、コザール製剤は一般に、2型糖尿病およびタンパク尿症の患者に十分耐えられることが示されている。 薬物を服用することに関連する最も頻繁な有害反応は、めまい、無力症/衰弱、血圧の著しい低下および高カリウム血症であった。

制御された臨床試験では、この薬剤であるCozaarは、一般的にCHF患者で十分に耐容されることが示されています。 臨床試験中に観察された有害事象は、この群の患者の特徴であった。 薬物を服用することに関連した最も頻繁な有害反応は、めまいであり、血圧の著しい低下であった。

HEAAL臨床試験(Pharmacodynamics参照)では、Cozaarを50mgの用量で服用した群と比較して、150mgのCozaar薬剤を服用している患者群において、薬物投与に関連した以下の臨床的に関連する副作用がより頻繁に観察された:高カリウム血症、急性腎不全、急性腎不全、血圧の著しい低下、血液中のクレアチニン、尿素、カリウム濃度の上昇。 これらの望ましくない反応は、150mgの用量のCozaarを服用している患者において、より頻繁な治療の中止をもたらさなかった。

市販後の期間中の臨床実習では、以下の望ましくない反応が認められた。

過敏反応:アナフィラキシー反応、喉頭および咽頭の関与を伴う血管浮腫、気道閉塞および/または顔、唇、喉および/または舌の浮腫を引き起こすことは、ロサルタンを摂取する患者ではほとんど観察されなかった。 これらの患者のうちのいくつかは、ACE阻害剤を含む他の薬剤との狭心症卒中の病歴を有していた。 まれに紫色のShenlaine-Genochを含む脈管炎の発生について報告されている。

消化管の側面から:肝炎(まれに)、肝臓の腐敗、嘔吐。

注射部位における一般的な障害および障害:一般的な不快感。

血液系の部分では:貧血、血小板減少症(まれに)。

筋骨格系から:筋痛、関節痛。

中枢神経系の側から:片頭痛、不快感。

性器と乳房から:勃起障害/インポテンス。

呼吸器系から:咳。

皮膚から:蕁麻疹、皮膚のかゆみ、皮膚の赤み、光感受性。

研究所の指標

高血圧患者のコントロールされた臨床試験では、標準的な実験室パラメータの臨床的に有意な変化は、ほとんどコザールの使用に関連していませんでした。 患者の1.5%において、

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