使用のための指示：Brintellix

剤形：フィルムコート錠剤

活性物質： Vortioxetine *

ATX

N06AX26ボルチコチン

薬理学的グループ：

抗うつ薬[抗うつ薬]

nosological分類（ICD-10）は、

F32うつ病エピソード： アステオ - 力学的に劣勢の状態; asthenoadressive障害; astheno抑うつ障害; 逆発情状態; astheno - 抑うつ状態。 大鬱病性障害; リタデーションを伴うびらん痛症のうつ病; 二重うつ病; うつ病の偽造; うつ病; うつ病性気分障害; うつ病; うつ病性気分障害; うつ状態; うつ病; うつ病性症候群; うつ病性症候群が蔓延する; 精神病における抑うつ症候群; うつ病マスク; うつ病; うつ病の枯渇; 気分循環の枠組みの中で抑制の現象を伴ううつ病; うつ病は笑っている。 退行性うつ病; 革命的な憂鬱。 退行性うつ病;躁うつ病; マスクされたうつ病; メランコリックアタック; 神経性うつ病; 神経性うつ病; 浅いうつ病; 有機うつ病; 有機性うつ症候群; 単純うつ病; シンプルメランコリック症候群;心因性うつ病; 反応性うつ病; 中等度の精神病理学的症状を伴う反応性うつ病; 反応性抑うつ状態; 反応性うつ病; 反復うつ病; 季節性うつ症候群; severostaticうつ病; 老人性うつ病;症状のあるうつ病; Somatogenicうつ病; サイクロトミン性うつ病; 外因性うつ病; 内因性うつ病; 内因性抑うつ状態; 内因性うつ病; 内因性抑うつ症候群

F33再発性うつ病：大うつ病; 二次うつ病; 二重うつ病; うつ病の偽造; うつ病性気分障害; うつ病; うつ病性気分障害; うつ状態; うつ病性症候群; うつ病マスク; うつ病; うつ病は笑っている。 退行性うつ病; 退行性うつ病; マスクされたうつ病; メランコリックアタック; 反応性うつ病; 中等度の精神病理学的症状を伴う反応性うつ病; 反応性抑うつ状態; 外因性うつ病; 内因性うつ病; 内因性抑うつ状態; 内因性うつ病; 内因性抑うつ症候群

組成

錠剤は、膜1のタブで覆われている。

活性物質：

ボルテキセチン臭化水素酸塩6,355 / 12.71（19.065）25.42mg

5/10/15/20 mgのボルチコチンと同等である

補助物質：マンニトール-110.645 / 104.29 / 97.935 / 91.58mg; MCC-22.5 / 22.5 / 22.5 / 22.5mg; ジプロピル - 4,5 / 4,5 / 4,5 / 4,5mg; ナトリウムカルボキシメチルデンプン（A型）4.5 / 4.5 / 4.5 / 4.5mg; ステアリン酸マグネシウム1.5 / 1.5 / 1.5 / 1.5mg

フィルムシース

テーブルのために。 5mg：オパドリーピンク（ヒプロメロース-2813mg、二酸化チタン（E171）-1375mg、マクロゴール400-0281mg、第二鉄酸化鉄（E172）-0.032mg）4.5mg

テーブルのために。 10mg：オパドリーイエロー（ヒプロメロース-2813mg、二酸化チタン（E171）-1.35mg、マクロゴール400-0.281mg、酸化第二鉄黄色酸化鉄（E172）0.056mg）4.5mg

テーブルのために。 15mg：オパドリーオレンジ（ヒプロメロース-2813mg、二酸化チタン（E171）-1,294mg、マクロゴール400-0281mg、酸化第二鉄黄酸化鉄（E172）0.101mg、酸化鉄赤酸化物（E172）0.011mg） 5 mg

テーブルのために。 20mg：オパドリーレッド（ヒプロメロース-1875mg、二酸化チタン（E171）-0,449mg、マクロゴール400-0,188mg、酸化鉄赤酸化物（E172）-0.4488mg）-3mg

剤形の説明

錠剤5mg：アーモンド型、ピンク色のフィルムシェルで覆われ、一方の面に「TL」、他方の面に「5」の型押し。

錠剤10mg：アーモンド形状、薄い黄色のフィルムコーティングで覆われ、一方の面に「TL」、他方の面に「10」の型押し。

錠剤15mg：アーモンドの形をした、薄いオレンジ色のフィルムシェルで覆われ、片側に「TL」、他方に「15」がエンボス加工されている。

20mgの錠剤：アーモンドの形をした、茶色がかった赤色のフィルムコートで覆われ、片側に「TL」、他方に「20」がエンボス加工されている。

薬理学的効果

行動様式 - 抗うつ薬。

薬力学

行動の仕組み

ボルテキセチンの作用機序は、その直接変調セロトニン作動活性およびセロトニン伝達タンパク質の阻害に関連すると思われる。 前臨床試験は、ボルチコチンが5-HT3-、5-HT7-および5-HT1D-受容体、5-HT1B受容体の部分アゴニストおよび完全な5-HT1A受容体アゴニストのアンタゴニストとして作用し、また5-HTを阻害することを示している主にセロトニン作動性であるが、おそらくはノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、ヒスタミン、アセチルコリン、GABAおよびグルタメートによって媒介される神経伝達を調節するいくつかの系において神経伝達を調節する。 そのような多峰性の薬理活性は、ボルテキセチンの抗鬱薬および抗不安特性の基礎を成すと思われ、また、動物研究で観察される認知機能、学習および記憶の改善を決定する。

しかしながら、ボルテキセチンの観察された薬力学的プロフィールに対する個々の薬理学的標的の個々の寄与は依然として不明であるので、前臨床データのヒトへの外挿は慎重に行うべきである。

ボルテキセチンの異なる投与量で5-HT担体（リガンド11C-MADAMまたは11C-DASBを使用）の占有度を定量するために、ヒトにおける陽電子放出断層撮影法を使用する2つの研究では、以下のデータが得られた。ボルチコチンと関連する5-HTのキャリアは、5mg /日の用量で約50％、10mg /日の用量で65％、20mg /日への用量の増加で80％に増加した。

臨床効果と安全性

ボルテキセチンの有効性と安全性は、6700人以上の患者を対象とした多数の臨床試験で研究されており、そのうち3,700人以上が主要な抑うつ障害（BDR）を有する短期間（12週間未満）の研究に参加しました。 成人患者（高齢者を含む）におけるBDRにおけるボルテキセチンの短期有効性を決定するために、12の二重盲検、プラセボ対照6/8週固定用量試験を行った。

ボルトキシキシンの有効性は、少なくとも1つの用量群で12件の研究のうち9件で示され、モンゴメリ - アズベリ鬱病尺度（MADRS）およびハミルトン（HAM-D24）尺度でプラセボから少なくとも2ポイントの変化を示した。 これは、治療に応答し、寛解を達成した患者の数、ならびに臨床印象（CGI-I）の規模の改善によって臨床的に確認された。 ボルテキセチンの有効性は、用量の増加とともに増加した。 成人における短期プラセボ対照研究で、6/8週のMADRSスケールの合計スコアの平均変化のメタアナリシス（MMRM）により、個々の研究の有効性が確認された。 これらの研究のメタアナリシスの結果によれば、プラセボとの差は統計的に有意であった：-2.3ポイント（p = 0.007）; -3.6ポイント（p <0.001）; プラセボとの統計学的有意差はメタアナリシスでは達成されなかったが、15mg /日の用量でそれぞれ5,10,20mg /日の用量で-4.6ポイント（p <0.001）プラセボは-2.6ポイントであった。 vortioxxinの有効性は、ボルトキシキシンを使用した場合の応答者の割合が46〜49％であったのに対し、プラセボの34％（NRI分析）では34％であった。

さらに、5-20mg /日の用量範囲のボルテキセチンは、うつ病の広範な症状（MADRSのすべての個々の下位尺度のスコアの変化によって推定される）に対して有効性を実証した。Bort患者の25mgまたは50mg /日の用量でアゴメラチンを用いた12週間の二重盲検、可変用量比較試験でも、10または20mg /日の用量でのボルチコテキンの有効性が示された。ボルトキシンは、MADRSスケールの総合スコアにおいてアゴメラチンに対して統計的に有意な優位性を示したが、これはCG1-Iスケールで寛解および改善を達成した治療に応答する患者の数において臨床的に有意であった。

支持療法。 維持療法における抗うつ効果の持続性は、再発の予防に関する研究に示されている。 12週間のオープンラベル試験中にボルチキシンによる初期治療後に寛解した患者を、ボルテキセチン5または10mg /プラセボまたは無作為化し、二重盲検期間中に少なくとも24週間は再発が観察された（ 24〜64週間）。 主な評価基準 - BDRの再発の前に経過した時間、リスク比2で、ボルトキシキンがプラセボを超えた（p = 0.004）。 これは、再発のリスクが、プラセボ群ではボルテキセチン群より2倍高かったことを意味する。

高齢者の患者。 うつ病（≧65歳、n = 452,156名のうち156名がボルトキシン治療を受けた）の高齢患者におけるプラセボ対照の8週間の定型投与試験において、ボルテキセチン5mg /日はプラセボより優れていたMADRSおよびHAM-D24尺度の総合スコアを評価する。 ボルテキセチンとプラセボの差は、治療の8週目（MMRM解析）のMADRSスケールで4.7であった。

重度のうつ病またはうつ病および高レベルの不安を有する患者。 ボルテキセチンの有効性は、重度のうつ病（ベースラインMADRSスコア≧30）およびそれに付随する高レベルの不安を伴う患者（NAM-Aスケールでのベースライン総合スコア≧20）において短期試験（MADRSスケールでのプラセボとの平均差は、第6週および第8週についてそれぞれ2.8から7.3ポイントおよび3.6から7.3ポイント（MMRM分析）で変動した）。 高齢者における別の研究では、ボルチコチンもこの群の患者において有効性を示した。

このカテゴリーの患者における抗うつ効果の持続性は、再発の予防に関する長期的な研究でも示された。

象徴記号代替テスト（DSST）に対するボルチコテキンの効果、カリフォルニア大学サンディエゴ校（UPSA）の規模に関する基礎的技能の質の評価（客観的指標）、およびポイントの数主観的な赤字を評価するためのアンケート（認知障害アンケート、PDQ）および認知および身体機能アンケート（CPFQ）アンケート（主観的指標）のスコア。 BDR患者におけるボルトキシキシン（5〜20mg /日）の有効性は、成人で2回、高齢患者で1回の短期プラセボ対照試験で検討されています。

高齢患者の研究で、Δ= = 1.75（p = 0.019）から4.26（p <0.0001）の成人での2つの研究でΔ= 2.79（p = 0.023）でプラセボと比較してDSSTに統計学的に有意な効果を示した。 3つの研究すべてにおいてベースラインと比較した、DSSTにおける正しい記号の数からの平均変化のメタアナリシス（ANCOVA、LOCF）において、ボルテキセチンはプラセボとは異なり（p <0.05）、標準化された大きさ0.35であった。 MADRSの変化を調整すると、同じ研究のメタアナリシスにおける合計スコアは、ボルトキシキシンがプラセボとは異なることを示し（p <0.05）、標準化された効果は0.24であった。 ある研究は、UPSAによる機能的能力に対するボルチコチンの効果を評価した。 Vortoxyxineは、プラセボと統計的に有意に差があり、vortioxetineについては8点、プラセボについては5.1点であった（p = 0.0003）。

ある研究では、ボルテキセチンは、PDQで測定された主観的測定の点でプラセボより優れており、ボルテキセチンについては-14.6、プラセボについては-10.5の結果が得られた（p = 0.002）。 ボルテキセチンは、CPFQで測定した主観的測定の点でプラセボと差はなく、ボルテキセチンについては-8.1であり、プラセボでは-6.9であった（p = 0.086）。

携帯性と安全性。 ボルテキセチンの安全性および耐容性は、短期および長期の研究の過程で、5〜20mg /日の用量範囲で確立された。

望ましくない副作用に関する情報は、「副作用」セクションに記載されています。

ボルトキシキンは、プラセボと比較して不眠症または眠気の発生率を増加させなかった。

短期および長期プラセボ対照臨床試験では、ボルテキセチンによる治療の急激な中止後の離脱症状の可能性が一貫して評価された。 短期間（6〜12週間）または長期間（24〜64週間）のボルテキセチン治療後に、離脱症状の発生率または質にプラセボと臨床的に有意な差はなかった。

性的に望ましくない副作用の自発的な愁訴の頻度は、ボルテキセチンの短期間および長期間の研究の両方において、低く、プラセボと同様であった。 Arizona Sexual Function Scale（ASEX）を用いた研究では、ボルテキセチンを5〜15mg /日の用量で使用した場合、治療（TESD）に起因する性機能障害の発生率と全体のASEXスコアはプラセボと臨床的に有意な差はなかった。 ボルキオキセチンを20mg /日の用量で使用した場合、プラセボと比較して性機能障害の発生率が増加した（頻度の差14.2％、CI 95％（1.4,27））。

短期および長期の研究の過程で、ボルテキセチンは、プラセボと比較して、体重、心拍数または血圧に影響しなかった。

ボルトキシキンは臨床試験において肝臓および腎臓の機能パラメーターに臨床的に有意な影響を及ぼさなかった。 BDR患者では、ボルテキセチンは、QT、QTc、PR、およびQRS間隔を含むECGパラメータに臨床的に有意な影響を及ぼさなかった。 健康な被験者のQTc間隔を慎重に検討したところ、40mg /日までの用量のボルトキシンはその持続期間に影響しなかった。

薬物動態

吸う。 Vortoxyxineはゆっくりではあるが経口投与後によく吸収される。 血漿中のTmaxは7〜11時間である。 5,10または20mg /日の用量で反復使用した後、平均血漿Cmaxは9〜33ng / mlである。 絶対バイオアベイラビリティは75％である。 食事は薬物の薬物動態に影響しない（「投与方法および投与方法」を参照）。

分布。 平均Vssは2,600リットルであり、広範な血管外分布を示す。 血漿タンパク質への結合の程度は高く（98〜99％）、明らかに、血漿中のボルテキセチンの濃度に依存しない。

生体内変換。 ボルキオキセチンは、主にCYP2D6アイソザイムの助けを借りて酸化によって、そしてより少量では、イソ酵素CYP3A4 / 5およびCYP2C9の助けを借りて肝臓で広範囲に代謝され、その後グルクロン酸と結合する。

CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1またはCYP3A4 / 5に対するボルチコチンの阻害効果または誘導効果は、薬物相互作用研究（「相互作用」参照）において見出されなかった。 ボルトキシンは弱い阻害剤であり、P-gpの基質である。 ボルテキセチンの主要代謝産物は薬理学的に不活性である。

排泄。 平均T1 / 2および経口クリアランスは、それぞれ66時間および33時間である。 ボルテキセチンの不活性代謝産物の約2/3は尿中に排泄され、約3分の1は糞中に排泄される。わずかな量の糞便だけで排泄されるボルテキセチンは変わらない。 血漿Cssは約2週間で達成される。

線形性/非線形性。 薬物動態は線形であり、研究された用量範囲（2.5〜60mg /日）では時間に依存しない。

T1 / 2によると、AUC0-24に基づいて、5〜20mg /日の複数回投与後、累積指数は5〜6である。

特別な患者グループ

高齢者の患者。 高齢の健康な被験者（65歳以上、n = 20）では、ボルテキセチンの暴露は、10回の多回投与の後の若年健常被験者の対照群（≦45歳）と比較して27％（CmaxおよびAUC） mg /日。 65歳以上の患者には、ボルテキセチン5mg /日の最小有効投与量を最初の投与量として常に使用するべきである（「投与方法および投与方法」を参照）。 高齢患者のボルテキセチンを10mg /日以上の用量で慎重に指名する必要があります（「特記事項」を参照）。

腎不全。 Cockcroft-Gaultの式（軽度、中等度または重度、群中n = 8）によって推定されるボルテキセチンの単回投与後、10mgの腎不全は、ボルテキセチン暴露の中等度（最大30％）の増加を健康な被験者の対照群。 末期腎疾患の患者では、ボルテキセチン10mgを1回投与した後、透析でわずかに曝露が減少した（AUCおよびCmaxはそれぞれ13および27％、n = 8）。 線量の修正は必要ありません（「特別な手順」を参照）。

肝不全。 軽度または中等度の肝機能障害（Child-Pugh AまたはB基準、群でn = 8）の患者で10 mgのボルトキシキシンを単回投与した後、ボルテキセチンの薬物動態の変化は観察されなかった（AUCは10％ ）。 投与量の補正は必要ありません（「投与方法と投与量」を参照）。

重度の肝機能障害を有する患者ではボルテキセチンが研究されていないため、そのような患者には注意して使用してください（「特記事項」を参照）。

アイソザイム遺伝子CYP2D6の種類。 CYP2D6アイソザイムの代謝活性が低下した患者では、大量の代謝酵素と比較して、ボルトキシンの血漿中濃度は約2倍高かった。 CYP2D6アイソザイムの代謝活性の低下した患者におけるCYP3A4 / 2C9アイソザイムの強力な阻害剤の同時使用は、ボルテキセチンの暴露を潜在的に増加させる可能性がある（「相互作用」参照）。 CYP2D6アイソザイムの極めて迅速な代謝を有する患者では、10mg /日の血漿中濃度は、5mg /日および10mg /日の用量で広範囲の代謝者で得られた値の範囲内であった。 すべての患者について、個々の反応に応じて、用量調整の可能性を考慮する必要があります（「投与方法と用量」を参照）。

前臨床安全データ

一般的な毒性試験では、マウス、ラットおよびイヌにおけるボルチコチンの投与は、唾液分泌（ラットおよびイヌ）、瞳孔拡張（イヌ）および2つのエピソードのような症状を含むCNSの側からの影響を伴った犬の発作 薬剤を最大推奨治療量20mg /日で投与した場合、安全マージンが5％と決定されたことから、発作活動はなかった。 器官の毒性は、腎臓（ラット）および肝臓（マウスおよびラット）に限られていた。

ラット（肝細胞肥大、肝細胞壊死、胆管過形成、胆管結晶）におけるラットの腎機能（糸球体腎炎、尿細管中の結晶、腎尿細管の結晶）ヒト10倍（マウス）を推奨最大用量20mg /日で投与した。 これらの症例は、主に、腎尿細管および胆管の結晶によるげっ歯類特異的閉塞に関連し、ヒトにとってはそうではないと考えられている。

Vortoxyxineはin vitroおよびin vivoでの標準的な試験電池で遺伝毒性の影響を及ぼさなかった。

マウスまたはラットにおける発がん性の標準的な2年間の試験結果に基づき、ボルテキセチンはヒトにおいて発がん性のリスクはない。

ボルテキセチンは、繁殖能力、交尾能力、生殖器官の機能、またはラットの精子の形態および運動性に影響を与えなかった。 ボルテキセチンの用量への曝露がヒト20mg /日の最大1日用量の10倍を超えた場合、胎児の体重および骨化への影響はラットに認められたが、ボルトキシキネシンはラットまたはウサギに催奇性作用を示さなかった。 治療効果の低いウサギでも同様の効果が認められた。

ラットの出生前および出生後の研究では、母親に毒性の影響を及ぼさず、ヒトにおいて20mg /日の用量に対応する用量でのボルキトキシンの使用は、若年者の死亡率の増加、 （「妊娠と授乳期」を参照）。

ボルテックスキチンは、授乳中のラットのミルクに浸透した（「妊娠および授乳期における適用」参照）。

ラットにおける若年毒性試験において、ボルテキセチンを用いた治療に関するデータは成人動物で得られたデータと相関があった。 有効成分のボルテキセチン臭化水素酸塩は、持続性、生物蓄積性および有毒性物質（SBT物質、魚のリスク）に分類される。 しかし、推奨用量では、ボルテキセチンは水生生物および陸生環境にほとんど影響を与えません。

Brintellixの適応

成人における大うつ病エピソード（治療）。

禁忌

活性物質または薬物のいずれかの成分に対する過敏症;

非選択的モノアミンオキシダーゼ（MAOI）阻害剤または選択的MAOI A（「相互作用」参照）との同時使用;

18歳未満の小児および青年（安全性および有効性が確立されていない）。

注意して：重度の腎臓および肝臓の不全; 躁病および軽躁病; 薬理学的に制御されない癲癇、覚醒状態の痙攣性の適合、 自殺行動が顕著である。 肝硬変; 出血傾向; トリプトファン、セントジョンズ麦汁を含む薬物、経口抗凝固剤および血小板機能に影響を与える薬物、低ナトリウム血症を引き起こす可能性のある薬物、麻薬性麻酔薬、電気痙攣療法、高齢。

妊娠および授乳期における適用

妊娠中の女性におけるボルテキセチンの使用に関するデータは限られている。 動物における研究により、ボルテキセチンの生殖毒性が明らかにされている（「薬物動態」参照）。妊娠中期にセロトニン作動薬を投与された新生児では、呼吸困難、チアノーゼ、無呼吸、痙攣、温度不安定、摂食障害、嘔吐、低血糖、高血圧、低血圧、過反射、振戦、反射興奮、眠り、一定の泣き、眠気と悪い睡眠。 これらの症状は、離脱症候群および過剰なセロトニン作動活性の両方に関連し得る。 ほとんどの場合、そのような合併症は出生直後またはすぐに（<24時間）始まります。

疫学研究のデータから、特に晩年の妊娠中のSSRIの使用は、新生児（PPHN）における持続性肺高血圧症の発症リスクを増加させる可能性があることが示唆されている。 これまでのところ、ボルテキセチンの使用とこの状態の関係の可能性は、その作用機序（セロトニン濃度の上昇）を考慮に入れて研究されておらず、可能性のあるリスクは除外することはできない。

女性の臨床状態が必要としない限り、Brintellixは妊娠中は使用しないでください。

動物における薬力学的および毒物学的データが利用可能であることから、ボルテキセチンおよびその代謝産物が母乳に浸透することが示されている。 おそらく、ボルテキセチンもまたヒトの母乳に入る（「薬物動態」参照）。

母乳育児中の子供へのリスクを排除することはできません。

Brintellixを適用することによる母乳育児の終了または棄権の決定は、赤ちゃんの母乳育児の相対的な恩恵と母親の治療の必要性を考慮して行われるべきである。

不妊症。 オスおよびメスのラットの受胎能試験では、vortioxetinは受精能、精子品質、交配能力に影響しないことが示されています（「薬物動態」参照）。 対応する薬理学的クラスの抗うつ薬（SSRI）に属する人における薬物の使用は、可逆的な精子の質に影響を及ぼすことが示されている。 現時点における人の受精能に及ぼす影響は認められなかった。

副作用

セキュリティプロファイルの概要プロファイル

最も一般的な有