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使用のための指示:Asenapine

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物質のラテンの名前Asenapine

アゼナピナム(Azenapini属)

化学名

(3aS、12bS)-rel5-クロロ-2,3,3a、12b-テトラヒドロ-2-メチル-1H-ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5-c]ピロール

総式

C17H16ClNO

薬理学的グループ:

神経弛緩薬

nosological分類(ICD-10)は、

F20統合失調症:統合失調症状態; 統合失調症の悪化; 統合失調症; 慢性統合失調症; 認知症プラクセックス; ブリーダー病; 精神病の不一致; 初期の認知症; 統合失調症の発熱型。慢性統合失調症; 統合失調症型の精神病; 急性形態の統合失調症; 急性精神分裂病; 統合失調症における脳機能不全; 統合失調症の急性発作; 統合失調症精神病; 急性統合失調症; 遅い統合失調症; 無症状の統合失調症; 激越する精神分裂病の急性期

F31両極性情動障害:気分障害双極性; 感情的な双極性精神病; 躁うつ病精神病; 間欠性精神病; 円形精神病; サイクロプレス; 双極性障害; 双極性障害; 双極性精神病; 感情的な狂気;躁うつ病症候群; サイコ躁病 - うつ病; 双極性障害のうつ病エピソード

CASコード

65576-45-6

物質の性質Asenapine

非定型抗精神病薬。 白色またはほぼ白色の粉末。

薬理学

薬理作用 - 抗精神病薬。

多数の受容体に対して高い親和性を有する。 セロトニン5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5,5-HT6および5-HT7(解離定数Ki = 2.5,4.0,0.06; 0.25および0.13nM)、ドーパミンD1、D2、D3およびD4受容体(Ki = 1.4,1.3,0.41および1.1nM)、α1およびα2-アドレナリン受容体(Ki = 1.2nM)、ヒスタミンH1受容体(Ki = 1.0nM) H2受容体に対する中程度の親和性(Ki = 6.2nM)を示した。 事実、m-ホリノレットセプターラミ(M1-holinoretseptorovのKi = 8128nM)と相互作用しない。 抗精神病効果は、考えられるように、D2および5-HT2A受容体に対する効果によって媒介される。 インビトロでは、アゼナピンはこれらの受容体のアンタゴニストとして作用する。

薬物動態

舌下での使用では、アセナピンは急速に吸収され、Tmaxは0.5〜1.5時間以内に達する。 5mgCmax〜約4ng / mlの単回投与後、絶対バイオアベイラビリティは35%である。 1日2回の用量の2倍の増加(5〜10mg)は、1.7倍の暴露の増加をもたらす。 飲み込んだ場合の絶対的なバイオアベイラビリティは非常に小さい(錠剤の形態で経口的に服用した場合、<2%)。 血漿タンパク質への結合 - 95%(アルブミンおよびアルファ-1-酸糖タンパク質を伴う)。 急速に分布する、Vd - 約20-25 l / kg。 平衡濃度は3日以内に1日2回摂取することにより達成される。 代謝の主な経路は、グルクロン酸化およびシトクロムP450アイソザイム(主にCYP1A2)を含む酸化的代謝である。 T1 / 2 - 約24時間。 [14 C] - 増量されたasenapineを1回服用した後、用量の約90%が排泄される(尿で約50%、糞で約40%)。 血漿中を循環する物質の約50%が同定された。優勢な代謝産物は、asenapine-N + -glucuronideであった。 N-デスメチルアゼナピン、N-デスメチルアゼナピンN-カルバモイルグルクロニドおよび未変化のアテナピン(より少量で)が含まれる。

喫煙。 集団の薬物動態分析は、喫煙(CYP1A2を誘導する)が喫煙者におけるアセナピンのクリアランスに影響しないことを示した。 健康な男性喫煙者(N = 24)を対象とした横断研究では、喫煙と同時に鎮痛薬asenapineを1回投与しても、asenapineの薬物動態に影響しないことが示されました。

フード。 健常男性(N = 26)の横断研究では、舌下でのasenapineの使用直前に食べると暴露が20%減少した。 4時間後の食事では、暴露は10%減少した。

水。 asenapineを服用して数分(2〜5分)後に水を消費すると、その暴露が減少する(asenapineを服用してから10分間飲食しない)。

asenapineの臨床試験では、15人の健康な男性で10 mgのasenapineを舌下に服用した後、異なる時間(2、5、10および30分)での水分摂取の影響を調べました。 asenapineの10分後のasenapineへの曝露は、30分後に水分摂取で観察されたものと同等であったが、2分後には、5分後に10%減少して19%減少した。

特別な臨床事例における薬物動態

肝臓機能の侵害 軽度または中等度の肝機能不全の患者(Child-Pugh AおよびB、N = 16)において、asenapine 5 mgを舌下に1回投与すると、asenapineの暴露は正常な肝機能を有する人よりも12%高かった(n = 8 ); 線量の補正は必要ありません。 重篤な肝不全の患者(Child-Pugh C、N = 6)では、asenapineの暴露は、正常な肝機能を有する患者より平均して7倍高かった。 アスパラギンは重度の肝不全の患者には推奨されません。

腎機能障害。 5mgの用量でasenapineを1回投与した後、その暴露量は腎不全の程度(N = 24)と健康な被験者(N = 8)において同様であった。 線量の補正は必要ありません。代謝産物の排泄に対する腎機能不全の影響および透析がアゼナピンの薬物動態に及ぼす影響は調査されていない。

高齢者。 65歳以上の高齢者(65〜85歳)の精神病患者(N = 96)では、アゼナピン濃度が若年患者(平均30〜40%)と比較して高く、症例は2倍に高かった。 集団の薬物動態解析では、年齢の増加に伴ってクリアランスが減少し、高齢者の曝露が30%増加することが示唆された。

床。 女性および男性における薬物動態の差異は観察されなかった。

発がん性、突然変異誘発性、妊孕性への影響

発がん性。 CD-1系マウスの研究では、最高用量(1日2回10mg)のヒトで予想される血漿レベル(AUC)の5倍以上の用量でasenapine SCを動物に注射すると、女性は悪性リンパ腫の発生を増加させた。 1.5MPHに等しい用量では、この効果は現れなかった。 これらの結果の重要性は不明である。 雌マウスの他の腫瘍の検出頻度は増加しなかった。 雄マウスでは、新生物の発生率の増加はなかった。

最高用量のヒトで予想される血漿レベル(AUC)の5倍以上の用量のasenapine SCを用いたSprague-Dawley系のラットでの研究では、発癌作用の証拠はなかった。

変異原性。 Asenapineは、多くのインビトロおよびインビボ試験において遺伝毒性を示さなかった。

妊孕性への影響。 ラットの研究では、11mg / kgまでの1日2回(MPDHのmg / m2換算で10倍)までの用量で、アテナピンを内部投与した場合の妊孕性に影響はなかった。

臨床研究

統合失調症

成人の統合失調症治療におけるアセナピンの有効性は、無作為化二重盲検プラセボ対照短期(6週間)の固定用量および能動制御試験(ハロペリドール、リスペリドンおよびオランザピン)で評価した。統合失調症の悪化。

双極性障害

2週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験(成人および能動型の2つの試験)において、双極性障害(精神病性の影響を伴うかまたは伴わない)による急性躁病または混合状態の治療におけるアセナピン単独療法の有効性が確認された(オランザピン)研究。

急性躁病のための補助療法としてのアセナピンの有効性は、双極性障害の患者において躁病または混合エピソードを逮捕するために、成人における1週間のプラセボ対照試験(3週間)で確立されている)、処置の2週間後にリチウムまたはバルプロエート単独療法に部分的に応答した。

Asenapineの応用

統合失調症の治療。 急性の躁病または混合エピソードの双極性感情障害(単剤療法、ならびにリチウムまたはバルプロエートとの併用による追加療法)に対処する。

禁忌

過敏症。

使用の制限

重度の肝機能不全、小児の年齢(子供の安全性と有効性が定義されていないため、小児科の練習では避けるべき)。

妊娠および授乳期における適用

妊娠が可能な場合、治療の期待される効果が胎児の潜在的なリスクを超える場合。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

動物実験では、asenapineは、推奨された臨床用量と同等かそれより少ない用量で、移植後の損失の増加、若年者の体重および生存率の低下を引き起こした。 これらの研究では、アセナピンのバックグラウンドにおける構造異常の頻度の増加はなかった。

したがって、アゼナピンは、ラットで1.5mg / kgおよびウサギで0.44mg / kgまでの用量で静脈内投与したラットおよびウサギにおける繁殖試験において催奇性特性を示さなかった。 これらの用量は、0,7および0,4 MRDCH(1日あたり2回10mg、舌下ではmg / m 2)と同等である。 最も高い試験用量でのウサギにおけるアゼナピンおよびAUCの血漿レベルは、最大推奨用量のヒトで観察されたものより2倍高かった。

0.3の用量でasenapine IVで治療したラットの試験では、 出生後21日目に妊娠6日目から0,9、および1,5 mg / kg /日(0,15,0,4および0,7 MRDCH)に増加したが、移植後損失および早期死亡の増加がみられた子牛のその後の生存率および体重の減少は、2回のより高い用量での減少である。 妊娠したラットがアスパラギンを経口投与すると、移植後の損失の増加、体重の減少および子牛の生存が認められた。

非胎盤効果。 妊娠第3期に抗精神病薬が胎児に曝露されると、新生児錐体外路障害および/または離脱症状を発症するリスクがある。 このような新生児には、興奮、高血圧/低血圧、振戦、眠気、呼吸窮迫症候群および摂食障害の報告がある。 これらの合併症は重症度が異なる:自己制限から集中的な維持療法が必要で入院が長期化するまで。

ヒトにおける送達および送達に対するasenapineの効果は不明である。

Asenapineは、授乳中にラットの乳汁中に排泄される。 asenapineまたはその代謝産物がヒト乳汁中に排泄されるかどうかは知られていない。 治療期間中は、母乳育児を中止する必要があります。

物質の副作用アセナピン

統合失調症の悪化を示す患者において、最も頻繁な副作用(≧5%およびプラセボと比較して少なくとも2倍頻繁に観察される)は、網膜症、口腔内低血圧、眠気であった。 維持療法を施したasenapineの安全性プロファイルは、精神分裂症の悪化の治療におけるそれと同様である。

双極性情動障害における急性躁病または混合性エピソードの単独療法による最も頻繁な副作用(≧5%および少なくとも2倍頻繁に観察されるアゼナピン対プラセボ)は、嗜眠、めまい、座瘡以外の錐体外路症状、体重増加重量; 双極性障害の追加治療として使用される場合 - 眠気および経口hypoheshesia。

プラセボ対照試験で得られた副作用データは、日常的な医療行為における副作用の発生率を予測するために使用することはできず、患者の状態およびその他の要因は臨床試験で支配的なものとは異なる可能性があることに留意すべきである。 表に記載されている副作用の発生頻度は、他の臨床研究者が得た副作用の頻度と異なる場合があり、各薬剤試験は異なる条件で実施することができる。 しかし、与えられた数字は、医師に、物質そのものおよび薬物に関連しない他の要因の相対的な寄与が、集団で薬物を使用する場合の副作用の発達のアイデアを与える。

統合失調症

表1は、統合失調症患者において、1日2回5〜10mgの範囲の舌下舌下アスパラピンを投与された患者(副作用は頻度が2%以上で、プラセボ頻度を上回ることが認められた) (6週間の固定用量試験3回とフレキシブル用量1回)。

副作用による中断された治療、アセナピンで治療した患者の9%、プラセボ群で10%。

表1に列挙された副作用のうち、用量依存性の効果は、静動性であった。

表1

統合失調症患者の治療におけるアセナピン治療の副作用(プラセボ対照試験の結果)

胃腸障害
共通しています
代謝
神経系障害
精神障害
心血管障害
単剤療法補足療法
便秘
増加した食欲
苛立ち
めまい
ボディシステム/副作用
口腔過敏症
ハイパーサバイバル--<13

* - 柔軟な用量で研究する。

1 - 錐体外路症状には、ジストニア、眼瞼痙攣、斜頸、ジスキネジー、遅発性ジスキネジー、筋肉硬直、パーキンソニズム、歩行障害、マスクされた顔、振戦(精神遅滞を除く)が含まれる。

2 - 眠気には、眠気、鎮静、過眠症が含まれる。

ジストニアは、抗精神病薬のクラス効果である。 ジストニアの症状、長期の異常な筋肉収縮は、治療の最初の数日の間に敏感な患者に認められることがある。 男性および若年群では、急性ジストニアのリスク増加が観察される。

錐体外路症状 統合失調症および双極性躁病におけるasenapineの短期プラセボ対照試験では、SASスケールのSimpson-Angusを錐体外路症状、Barnes Akathisia Scale、AIMS、異常な非自発的運動尺度の評価に使用した。

その他の効果。 経口経静脈感情および感覚異常は、asenapineを摂取した直後に観察することができ、通常は1時間以内に解決される。

実験室の指標の偏差。 統合失調症および双極性躁病におけるアセナピンの短期研究では、グルコース、コレステロールおよびトリグリセリド、肝臓トランスアミナーゼ、プロラクチン(ベースライン値と比較して)およびクレアチンホスホキナーゼのレベルの臨床的に有意な変化は見出されなかった。

アセナピンの市販前評価中に観察されたその他の副作用

≧0,1%および<1%の頻度では、頻脈、バンドル枝の過渡的遮断、貧血、眼の調節の障害、経口hypoheshesia、glossodynia、舌の浮腫、低ナトリウム血症、構音障害; 周波数<0.1% - 血小板減少、薬物に対する特異性反応。

ポストマーケティングの経験

過敏症反応を示しています。 舌と喉頭の腫れ(咽頭浮腫)。

インタラクション

他の薬剤と組み合わせたasenapineの使用に関連するリスクは、十分に研究されていません。 中枢神経系やアルコールに作用する他の薬剤でasenapineを摂取する際には注意が必要です。 asenapineはα1 - アドレナリン受容体アンタゴニストであるため、潜在的に低血圧を引き起こし、特定の降圧剤の効果を高めることもあります。

アイソザイムCYP2D6の基質との同時使用。 インビトロ研究は、アゼナピンがCYP2D6の弱い阻害剤であることを示している。 デキストロメトルファン(基質CYP2D6)およびアテナピンを同時に投与した後、ボランティアは、CYP2D6活性のマーカーとしてデキストロルファン/デキストロメトルファン(DX / DM)を測定した。 CYP2D6の阻害の証拠は、DX / DM比が、asenapineについて5mgを1日2回、0.43に減少させることであった。 同じ研究において、パロキセチン20mg /日を投与すると、DX / DM比は0.032に低下した。 別の研究では、75mgのイミプラミンと5mgのasenapineの単回投与の同時投与は、デシプラミンの代謝産物(基質CYP2D6)の血漿濃度に影響しなかった。 したがって、インビボでは、アゼナピンはCYP2D6のより弱い阻害剤であるようである。 健康な男性15人に1日2回5 mgのasenapine摂取時に20 mgのパロキセチン(基質と阻害剤CYP2D6)を同時に1回投与すると、パロキセチン曝露はほぼ2倍に増加しました。 Asenapineは、パロキセチンの代謝に対する阻害効果を高めることができます。

アセナピンとCYP2D6の基質または阻害剤である薬剤との共同使用には注意が必要である。

バルプロ酸とリチウムと組み合わせると、アセナピンはその血漿濃度に影響を与えません。

過剰摂取

症状:3,350人を超える患者と健常者を対象とした市販前臨床試験では、3例の急性過量が患者に記録された。 最高用量のアゼナピンは400mgであり、副作用としては激越と混乱が認められた。

治療:維持療法、気道開存性の確保、適切な酸素供給と換気。 低血圧および血管崩壊の場合、静脈内流体および/または交感神経作用薬(エピネフリンおよびドーパミンは、ベータ刺激がアゼナピン誘発アルファ遮断の状態で低血圧を悪化させる可能性があるため使用しないでください)。 重度の錐体外路症状の場合は、抗コリン作用薬を処方する必要があります。 特定の解毒剤は不明である。

投与経路

潜在的に。

物質の注意事項アセナピン

認知症に関連した精神病を有する高齢の患者の死亡率の増加。 認知症に関連する精神病を有する高齢の患者において、抗精神病薬の治療において、死亡のリスクが高まる。 非定型抗精神病薬を服用している患者における17件のプラセボ対照試験(10週間続く)の分析では、プラセボ群の1.6-1.7倍の薬物関連死亡リスクが明らかになった。 典型的な10週間の対照研究では、薬物に関連する死亡率は4.5%であったのに対し、プラセボ群では2.6%であった。 死因は様々であったが、死亡の大部分は心血管(心不全、突然死)または感染性(肺炎)合併症のいずれかと関連しているようであった。 観察研究は、非定型抗精神病薬の使用と同様に、従来の抗精神病薬で治療した場合、死亡率を増加させることができることを示している。 観察研究における死亡率の増加は、抗精神病薬の作用に起因するものであり、患者自身の状態がどれだけ不明なままであるかによるものである。 Asenapineは認知症患者の精神病の治療薬として承認されていません。

神経弛緩性悪性症候群。 抗精神病薬の投与を受けて、 Asenapineは、潜在的に致命的な症状の複合体の発症に関連して、いわゆる。 (CNS)、その臨床症状は、温熱、筋肉の硬直、意識喪失、自律神経不安定性(脈拍および血圧の不安定性、頻脈、発汗、心臓リズム障害)である。 追加の兆候としては、クレアチンホスホキナーゼレベルの増加、ミオグロビン尿症(横紋筋融解症)、および急性腎不全が挙げられる。

NSAの発症の場合、抗精神病薬および他の以前に服用した薬物の即時中止、集中的な対症療法、医学的管理が必要である。

過敏反応。 asenapineで治療した患者では、アナフィラキシーおよび血管浮腫を含む過敏反応が観察された。 場合によっては、これらの反応は最初の用量を服用した後に認められた。 過敏症反応には、さらに、低血圧、頻脈、舌浮腫、呼吸困難、息切れ、発疹が含まれた。

定位性低血圧、失神、その他の血行力学的効果。 アセナピンは、α1 - アドレナリン受容体アンタゴニストであるため、一部の患者、特に治療開始時に起立性低血圧および失神を引き起こす可能性がある。 アスネアピンの治療用量(1日2回5または10mg)を受けた精神分裂病患者の短期間の研究では、失神はプラセボを受けた患者の0.3%(1/378)と比較して0.2%(1/572)で記録されました。 両極性躁病におけるasenapineの短期研究では、失神患者は0%(0/203)の患者と比較して、asenapineの治療用量(1日2回5または10 mg)を受けた患者の0.3%(1/379)プラセボ。 前臨床試験中には、 長期間、プラセボとの比較なしに、失神はアゼナピンで治療された患者の0.6%(11/1953人)に記録された。

臨床薬理学の研究では、アスナピンIVを経口または舌下で投与した4人の健康なボランティアが、低血圧、徐脈および洞停止を生じた。 これらの症状は、4回目の外部心臓マッサージが必要であった3例において自発的に解決した。 低血圧、徐脈および副鼻腔休止のリスクは、精神病患者に比べて非精神医学患者で高くなり得るが、これは向精神薬のある種の効果にさらに適合し得る。

患者は、起立性低血圧(例えば、朝から起きる前に数分間ベッドの端に座り、座ってからゆっくりと上昇する)のリスクを軽減するのに役立つ措置について指示を受けるべきである。 高齢者、心血管疾患(心筋梗塞または虚血性心疾患、心不全または伝導障害)を有する患者、脳血管疾患、低血圧(脱水、血液量減少、降圧療法)の発症に影響を及ぼす因子を注意して使用するべきである。 同時に低血圧、徐脈、呼吸抑制、または中枢神経系を引き起こす可能性がある他の薬物を服用している患者を治療する場合は注意が必要です。 低血圧が発生すると、asenapineの投与量の減少が必要です。

白血球減少症、好中球減少症、無顆粒球症。 臨床試験および市販後の期間において、抗精神病薬の使用に伴う一時的な白血球減少症/好中球減少症の症例が報告されている。asenapine。 無顆粒球症(致死的を含む)は、このクラスの他の薬物の受容と関連して報告された。

白血球減少症/好中球減少症の潜在的な危険因子は、以前の低白血球数および肛門炎における薬物誘発白血球減少症/好中球減少症である。 そのような患者では、治療の最初の数ヶ月間に完全な血液検査を実施し、他の原因がなければ白血球の減少の最初の兆候でasenapineによる治療を中止することがしばしば必要である。

発熱および他の感染症の症状を発見し、タイムリーな治療を行うためには、好中球減少患者の注意深い観察が必要である。 重度の好中球減少症(絶対好中球数<1000 / mm3)の場合、asenapineによる治療を中止すべきである。

QT間隔の延長。 QT / QTc間隔におけるasenapineの効果に関する研究では、asenapineを5,10,15および20 mgの1日2回投与した臨床的に安定した状態(N = 151)の統合失調症患者およびプラセボ群が含まれていました。 これらの用量におけるasenapineの摂取は、プラセボと比較してQTc間隔が2から5msに増加することと関連していた。 asenapineを投与された患者のいずれも、ベースラインと比較してQTc≧60msの増加はなく、QTcは500msを超えなかった。

asenapineの短期間の臨床試験では、心室の再分極の遅延に関連したtorsade de pointesやその他の有害反応の発症は報告されていません。

クラス1Aの抗高血圧薬(例えば、キニジン、プロカインアミド)またはクラス3(例えば、アミオダロン、ソタロール)、抗精神病薬(例えば、ジプラシドン、ジプラシドンなど)を含む、QTc間隔を延長する既知の能力を用いて、asenapineおよび他の薬物の同時使用を避けるべき

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