使用のための指示：Aranesp

剤形：注射用溶液

活性物質： Darbaepoetinum alfa

ATX

B03XA02ダルベポエチンアルファ

薬理学グループ

造血賦活剤（抗貧血剤）[造血刺激剤]

病因分類（ICD-10）は、

D63.0新生物における貧血：慢性疾患における貧血; 放射線障害による貧血; 放射線貧血; 固形腫瘍患者における貧血; 悪性貧血

D63.8他の慢性疾患における貧血：慢性疾患における貧血; 免疫学的障害における貧血; 消化性潰瘍における貧血; 腎臓病における貧血; HIV治療による貧血; 慢性腎不全の背景にある貧血; 骨髄腫患者における貧血; 症状がある貧血; 腎臓の発生の症状がある貧血; HIV感染患者における貧血; 腎性貧血

N18.9慢性腎不全、不特定：腎臓形成の浮腫

組成

注射液 - プレフィルドシリンジ1個

活性物質：ダルベポエチンアルファ（組換え） - 10μg（25μg/ ml）。 15μg（40μg/ ml）。 20μg（40μg/ ml）。 30μg（100μg/ ml）。 40μg（100μg/ ml）。 50μg（100μg/ ml）。 60μg（200μg/ ml）; 80μg（200μg/ ml）。 100μg（200μg/ ml）。 150μg（500μg/ ml）。 300μg（500μg/ ml）。 500μg（500μg/ ml）

1mlの溶液中の補助物質：リン酸二水素ナトリウム一水和物-2118mg; 親水性リン酸ナトリウム0.661mg; 塩化ナトリウム8,182mg; ポリソルベート80~0.05mg; 注射用水 - 1 mlまで

剤形の説明

透明で無色の液体。

特性

ダルベポエチンαは、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO-K1）の遺伝子技術を用いて産生される。

薬理学的効果

行動様式 - 造血。

薬力学

ダルベポエチンαは、内因性エリスロポエチンと同じメカニズムによって赤血球形成を刺激する。 ダルベポエチンαは5つのN結合型炭水化物鎖を含み、内因性ホルモンおよび組換えヒトエリスロポエチン（rchEPO）は3つの鎖のみを有する。 分子的な観点から見ると、追加の糖残基は、内因性ホルモンに存在するものと異ならない。 炭水化物含量の増加のために、ダルベポエチンαは、rchEPOと比較してより長い半減期を有し、したがってインビボでより大きな活性を有する。 ダルベポエチンαは、分子構造におけるこれらの変化にもかかわらず、エリスロポエチン受容体に対して非常に狭い特異性を保持する。

エリスロポエチンは、基本的に赤血球の形成を刺激する成長因子である。 エリスロポエチンに対する受容体は、種々の腫瘍細胞の表面上に発現することができる。

慢性腎不全患者

2つの臨床研究では、CRF患者では、赤血球産生刺激物質を使用した場合、より低い標的のヘモグロビンレベルに対して、死亡リスクおよび重篤な心血管有害事象のリスクがより高いことが見出された（135mg / L ）113g / l（7.1mmol / l）に対して; 100g / l（6.2mmol / l）に対して140g / l（8.7mmol / l）であった。

無作為化二重盲検プラセボ対照試験（TREAT）では、透析を受けていない慢性腎不全、2型糖尿病、およびヘモグロビン≦110g / lを有する4038人の患者がダルベポエチンアルファを受けて、130gのヘモグロビンレベル/ Lまたはプラセボ未満のヘモグロビンレベルが90g / l未満のダルベポエチンアルファの任命）。 この研究では、何らかの理由で心血管系の罹患率（ダルベポエチンα対プラセボ、リスク比1.05,95％CI（0.94,1.17））の死亡リスクを低減するという主な目標を達成できなかった。腎不全（dDPE）の最終段階に進行する任意の理由（ダルベポエチンα対プラセボ、リスク比1.06,95％CI（0.95,1.19））複合エンドポイントの個々の成分の分析は、以下の関係を示した：リスク（95％CI心筋梗塞（MI）0.96（0.75,1.23）、脳卒中1.92（1.38,2.68）、心筋虚血に関連する入院0.84（CHF）0.84 （0.55,1.27）、TSPN 1.02（0.87,1.18）。

化学療法を受けている腫瘍患者

5回の大規模対照試験で合計2,833例の患者において、腫瘍の生存および進行が研究された。 これらのうち、4つは二重盲検およびプラセボ対照であり、1つはオープンであった。 2件の研究には、すでに化学療法治療を受けていた患者が含まれていた。 2つの研究では、標的ヘモグロビンレベルは130g / l以上、他の3つは120〜140g / lの範囲に設定された。オープン試験では、rhEPOで処置した群と対照群との間の全生存率に差はなかった。 4つのプラセボ対照研究において、リスク指標は対照群に有利であり、1.25〜2.47の範囲であった。 これらの4つの研究では、説明できない統計的に有意な死亡率の上昇が、rCEPOで治療された典型的な癌および貧血を有する患者の対照と比較して見出された。 rhEPOおよび対照で処置した群における血栓症および他の合併症の頻度の比較は、この増加の理由の十分な説明を提供しない。

合計9000人を超える癌患者を含む57の研究の系統的分析を行った。 全生存期間のメタアナリシスでは、リスクは対照群のほうが1.08であった（95％CI：0.99-1.18,4427例の8167例）。

rhEPOで治療された患者では、血栓塞栓事象の相対リスクが増加した（RR = 1.67、CI 95％：1.35-2.06,3569例の患者6769人）。

従って、EPOを有する癌患者の治療に重大な害を及ぼす可能性があることを示す十分な量のデータが存在する。 化学療法を受けているがん性疾患の患者で130g / L未満の標的ヘモグロビンレベルを達成するためには組換えヒトエリスロポエチンの選定にこれがどの程度適用されるのかは不明である。データを分析した。

データはまた、いくつかのエポエチンの53の対照臨床試験に含まれる悪性疾患（化学療法、放射線療法、化学療法および放射線療法または療法の欠如）を有する13,900人以上の患者について分析された。 全生存率データのメタアナリシスにより、対照群（95％CI：1.12,53試験および131333患者）に有利な1.06のリスク比が示され、化学療法を受けている悪性疾患患者では、全生存率リスク比は1,04（95％CI：0.97,1.11,38試験および10441例）であった。 メタ分析はまた、組換えヒトエリスロポエチンを受ける悪性腫瘍の患者における血栓塞栓事象の相対リスクの有意な増加を示す（「特別な取扱い」のセクションを参照）。

前臨床安全データ

ラットおよびイヌのすべての研究において、ダーベポエチンアルファの使用によりヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球および網状赤血球の濃度が有意に増加し、これは予測される薬理学的効果に相当する。 非常に高用量の薬物の導入による有害事象は、薬理学的作用の増加（血液の粘度の増加による組織血流の減少）の結果として考えられた。 ここには、心筋リズムの障害およびQT間隔への影響を伴わずに、骨髄線維症および脾臓肥大ならびにイヌにおけるECG上のQRS複合体の拡大が含まれた。

Darbepoetin alfaは、遺伝毒性の可能性を持たず、インビトロまたはインビボのいずれの非血液細胞の増殖にも影響を与えなかった。 慢性毒性に関する研究では、研究されたいずれの組織においても腫瘍形成または予期しない分裂促進応答はなかった。 長期的な動物実験では、ダルベポエチンαの発癌性は評価されていない。

ラットやウサギで行われた試験では、妊娠、胎児発育、出産、出生後の発達に臨床的に有意な影響はなかった。 胎盤を通る薬物の浸透レベルは最小限であった。 生殖能力に変化はなかった。

薬物動態

高い炭水化物含量のため、血液中を循環するダルベポエチンαの濃度は同等の用量のrCEPOと比較して、赤血球産生を刺激するのに必要な最小濃度を超えるが、同等のレベルの生物学的応答でダルベポエチンαの発生率を低下させる。

慢性腎不全患者

ダルベポエチンαの薬物動態は、IVによる慢性腎不全および/または薬物の注射を受けた患者において研究されている。 その半減期は21時間（IV注射で標準偏差（CO 7.5））であった。ダルベポエチンアルファのクリアランスは1.9ml / h / kg（CO 0.56）であり、分布体積（Ors）は、 （50ml / kg）であり、薬物導入時に37％のバイオアベイラビリティを有していた。ダルベポエチンアルファを0.6〜2.1mkg / kgの用量で毎月注入すると、その半減期は73時間であった24）p / k導入によるダルベポエチンαのより長い半減期は、IVと比較して、吸収速度論に起因する。 前臨床試験では、ダルベポエチンの腎クリアランスは最小限である（全クリアランスの2％まで）ことが実証されており、ダルベポエチンの半減期に影響しないことが実証された。血清からの薬物。

ダルベポエチンアルファの薬物動態は、慢性腎不全の透析患者である（3〜16歳）、1週間の最大SCまたはIV注射で採取されたサンプル（168時間）投与した。 サンプリング期間は慢性腎不全の成人と同じ持続期間であり、比較により、成人および慢性腎不全の小児におけるダルベポエチンαの薬物動態は類似していることが示された。 静脈内投与後、0時間から無限大（AUC0-∞）までの薬物動態濃度 - 時間曲線下の面積に関して、成人と子供の差の約25％が認められた。 それにもかかわらず、この子供の差はAUC0-∞の2倍以下であった。 薬物のSC投与後、成人および小児におけるAUC0-∞値は類似していた。 IV後およびSC投与後の両方において、CRFを有する小児および成人における薬物の半減期は同様であった。

化学療法を受けている腫瘍患者

成人の腫瘍学者に対して2.25mkg / kgの用量で薬物をSC投与した後、10.6ng / ml（CO 5.9）に等しいダルベポエチンαの平均最大濃度（C max）を平均91時間確立した（ CO 19.7）。 これらのパラメータは、広範囲の値（毎週投与では0.5〜8mkg / kg、2週間に1回投与される場合には3〜9mkg / kg）にわたる線形薬物動態に対応した。 薬物動態パラメータは、12週間の複数回投与（週1回または隔週投与）によって変化しなかった。 薬物の血清濃度の予想される中程度の上昇（<2倍）が、平衡状態に達したときに観察されたが、反復投与によってその蓄積の兆候は明らかにされなかった。 化学療法誘発性貧血を有する患者を含む薬物動態試験を実施し、化学療法と併用して、3週間毎に6.75mkg / kgの用量でダルベポエチンαを投与した。 この研究では、半減期の平均（CO）値は74（CO 27）hであった。

薬Aranespの表示

成人および慢性腎不全児（CRF）における症候性貧血の治療;

化学療法を受けている非骨髄性悪性腫瘍の成人腫瘍学患者における症候性貧血の治療。

禁忌

ダルベポエチンα、rchEPOまたは薬剤のいずれかの成分に対する過敏症;

制御されない動脈性高血圧。

注意して：肝臓病; 鎌状赤血球貧血。

妊娠と母乳育児の応用

妊娠中のAranespの使用に関する臨床データは欠けている。

動物研究では、妊娠、胎児/胎児の発達、娩出または出生後の発達に対する薬物の直接的な有害な影響は示されていない。 薬を処方するとき、妊婦は注意が必要です。

授乳中の女性の臨床経験の欠如のため、母乳育児の際にはAranespを与えてはならない。 Aranespの使用に関する絶対的な兆候がある場合、母乳育児は中止するべきである。

副作用

一般規定

アナフィラキシー症状、血管浮腫、呼吸困難、発疹、ダルベポエチンαに関連する蕁麻疹などの重篤なアレルギー反応の発症を報告した。

コントロールトライアルで得られたデータ

慢性腎不全患者。 1,357例の患者のコントロール研究において、766人の患者がAranespを受け、591人の患者が組換えヒトエリスロポエチンを受け、83％が透析を受けており、17％はそうではなかった。

Aranespの導入により、注射部位では薬物の使用に関連して痛みが報告され、組換えヒトエリスロポエチンを投与された群よりもダーベポエチン群に記録されることが多い。 注射部位の不快感は、原則として重要ではなく、一過性であり、主に最初の注射後に注目された。

制御された臨床試験において、Aranespomによる治療に関連して評価された有害反応の発生率は、以下のとおりであった（表1）。

表 1

登録後のセキュリティ監視のデータ

日常的な臨床診療におけるAranespの適用の間、以下の副作用が報告された：

- 部分赤血球形成不全。 いくつかのケースでは、Aranespum療法と関連して、PKAAを媒介するエリスロポエチンに対する中和抗体が報告されている。 ほとんどの場合、これらの報告は、薬物p / kを受けた慢性腎不全患者に受けられた。 PKAAが確認されれば、Aranespum療法を中止し、患者は別の組換えエリスロポエチンに移さなければならない。

- アナフィラキシー反応、血管浮腫、皮膚発疹および蕁麻疹を含むアレルギー反応。 頻度は不明です（利用可能なデータに基づいて推定することはできません）。

- 痙攣。 頻度は不明です（利用可能なデータに基づいて推定することはできません）。

- 血圧の上昇。 頻度は不明です（利用可能なデータから推測することはできません）。

インタラクション

他の薬物および他のタイプの相互作用との相互作用。 今日までに得られた臨床データは、ダルベポエチンαと他の物質との相互作用の指標を含まない。 しかし、シクロスポリン、タクロリムスなどの赤血球に対する親和性が高いことを特徴とする薬物との相互作用が潜在的に可能であることは知られている。 Aranespとそのような薬剤の同時選定では、ヘモグロビン濃度が増加した場合には、血清中の血清レベルを用量変更してモニターする必要があります。

相溶性試験が実施されていないため、Aranespを他の医薬品とともに輸液として混合または投与すべきではありません。

投与と投与

Aranespによる治療は、上記の適応症の処方経験を有する医師が行うべきである。

Aranespは、プレフィルドシリンジ（PZH）での使用の準備が整っています。 薬物の使用法、取り扱い手順、およびその破壊手順は、「特別な手順」のセクションに記載されています。

成人および小児における慢性腎不全と組み合わせた症候性貧血の治療。

貧血の症状および結果は、患者の年齢、性別および疾患の重篤度に依存して変化し得る。 いずれの場合も、主治医による患者の個々の臨床データの分析が必要である。

Aranespは、ヘモグロビンのレベルを増加させるためにSCまたはIVで使用することができるが、120g / lを超えない。 透析を受けていない患者では、末梢静脈の穿刺を避けることができるため、皮下投与が好ましい。

患者のヘモグロビンのレベルは個々の変動に左右される。 所望の目標値より高いかまたは低い場合があります。 ヘモグロビンレベルが目標値を逸脱した場合、用量変更が行われ、目標値は100〜120g / lの間隔とみなされるべきである。 120g / lを超えるヘモグロビンレベルの持続的な増加を避けることが必要であり、120g / lを超えるヘモグロビン値の用量を変更するための指示が以下に示される。 また、ヘモグロビンレベルを4週間にわたって20g / l以上増加させるのは避けるべきである。 この場合、線量の調整も必要です。

Aranespによる治療には、矯正フェーズとサポートフェーズの2つの段階が含まれます。 大人と子供の使用と投薬に関する推奨事項は、別途指示書に記載されています。 1歳未満の小児への適用は研究されていない。

慢性腎不全の成人患者

修正フェーズ。 SCまたはIV用量の初回用量は、週1回の注射で0.45μg/ kg体重でなければならない。 あるいは、透析を受けていない患者では、2週間ごとに最初の0.75μg/ kg体重での投与が可能である。 ヘモグロビン濃度の増加が不十分である場合（4週間10g / L未満）、薬剤の用量は約25％増加する。 薬物の投与量の増加は、4週間に1回以上行うべきではない。

ヘモグロビンの増加が4週間20g / Lを超える場合は、用量を約25％減らす必要があります。 ヘモグロビンのレベルが120g / lを超える場合には、薬物の用量を減らす可能性が考慮されるべきである。 ヘモグロビン含有量が増加し続ける場合、用量は約25％減少するべきである。 用量減少ヘモグロビンが増加し続けた後に、ヘモグロビンレベルが減少し始めてから治療を再開することができる前に一時的に薬物を止める必要があり、その用量は前の用量の約25％減少するべきである。

ヘモグロビンは、安定化する前に毎週または隔週で測定する必要があります。

将来、ヘモグロビン測定間の間隔を長くすることができる。

サポートフェーズ 治療の維持段階では、Aranespを週に1回投与し続けるか、2週間に1回注射を続けることができます。 毎週注射から2週間に1回の投与様式へ透析している患者を移送する場合、初回用量は1週間に1回投与する用量の2倍でなければならない。 透析を受けていない患者では、2週間ごとに薬剤の予約の背景に対して必要なヘモグロビン濃度に達した後、そのSC投与は、2回毎に投与された前の用量の2倍の初期用量を用いて1ヶ月に1回行うことができる週。

必要なヘモグロビン濃度を維持するための用量の滴定は、必要に応じて頻繁に行うべきである。

必要なヘモグロビンレベルを維持するために、Aranesp投与量の最適化が必要な場合は、約25％増やすことを推奨します。

ヘモグロビンレベルが4週間20g / l以上に増加した場合、増加率に応じて用量を約25％減らす必要があります。 ヘモグロビン含有量が120g / lを超える場合、薬物の投薬量を減少させる可能性が考慮されるべきである。 ヘモグロビン含有量が増加し続ける場合、用量は約25％減少すべきである。 減量後にヘモグロビンが増加し続ける場合は、ヘモグロビン値が低下し始めてから治療を再開することができる前に一時的に薬物を止める必要があり、薬物の投与量は約25％減少する必要があります以前の用量。

承認された最低用量のAranespを使用して、貧血の適切な是正を確実にするために、患者の注意深いモニタリングを実施する必要があります。

投与量または投与様式が変化した後、ヘモグロビン含量は1週間または2週間ごとに監視されるべきである。 維持期間中の用量変化は、2週間に1回以上行うべきではない。

薬物の投与経路を変更する場合、必要なレベルのヘモグロビンを維持するために、同量の薬物を使用し、1〜2週間に1回、ヘモグロビン濃度を監視する必要があります。

rhEPOの週1回、2回または3回の注射を受ける成人患者は、1週間に1回のAranesp投与またはその投与を2週間に1回に切り替えることができる。 毎週Aranesp（mkg / week）の1週間の投与量は、rCHEPO（IU / wk）の総週用量を200で割ることによって決定される。隔週投与レジメンによるAranespの初期用量（μg/ 2週間）は、 2週間にわたり投与されるrhEPOの累積累積投与量を200倍にする。既知の個々の変動性を考慮して、個々の患者に最適な治療効果を得るために用量を滴定することが必要な場合がある。 rCHEPOをAranespに置き換える場合、少なくとも1週間に1回または2週間に1回ヘモグロビンの測定を行い、投与経路は変更しないでください。

慢性腎不全の小児

修正フェーズ。 11歳以上の小児では、薬物のap / cまたはIV注射による初期投与量は、週に1回の単回注射として0.45mkg / kg体重である。 透析を受けていない患者では、0.75mkg / kgの初期用量を2週間に1回使用することができる。 ヘモグロビン値の上昇が十分でない場合（4週間の間10g / l未満）、薬物の投与量を約25％増加させる必要がある。この投与量は、4週間に1回以上増加してはならない。

ヘモグロビンの増加が4週間20g / Lを超える場合、ヘモグロビンの増加の程度に応じて、約25％減少させるべきである。 ヘモグロビンのレベルが120g / lを超える場合には、薬物の用量を減らす可能性が考慮されるべきである。 ヘモグロビン含有量が増加し続ける場合、用量は約25％減少すべきである。 減量後にヘモグロビンが増加し続ける場合は、ヘモグロビン値が低下し始めてから治療を再開することができる前に一時的に薬物を止める必要があり、前回の投与量の約25％ 。

ヘモグロビンは、安定化する前に毎週または2週間ごとに測定する必要があります。

将来、ヘモグロビン測定間の間隔を長くすることができる。

1歳から10歳までの小児におけるヘモグロビン値の補正に関する勧告は存在しない。

サポートフェーズ 治療の維持段階で11歳以上の小児では、Aranespは1週間に1回、または2週間に1回継続することができます。 透析患者は、Aranesp投与レジメンから1週間に1回、1週間に1回のレジメンに移す場合、最初は週1回の投与モードの2倍に相当する用量を投与するべきである。 患者が透析を受けていない場合、目標ヘモグロビンレベルが2週間に1回、薬物の投薬レジメンで達成されると、Aranespは、1回のモードで使用される用量の2倍の初期用量で1ヶ月に1回投与することができる二週ごとに。

1〜18歳の小児では、週2〜3回rhEPoを投与された患者は、1週間に1回投与されるAranespに移され、1週間に1回rhEPOを投与された患者は、2週間に1回。 1週間に投与される小児（1日あたりのμg/週）の最初のAranesp投与量は、毎週のrEPEPO（IU /週）の投与量を240で割ることによって決定することができる.2週間（mkg / 2週間） 240の2週間の期間にわたるrhEPOの総用量の分割によって決定される。個体差により、個々の患者に最適な治療用量が必要とされる。 rCEPOをAranespに置き換える場合、ヘモグロビンレベルを1〜2週ごとにモニターし、同じ投与経路を使用すべきである。

必要なヘモグロビン濃度を維持するための用量の滴定は、必要に応じて頻繁に行うべきである。

必要なヘモグロビンレベルを維持するために、Aranesp投与量の最適化が必要な場合は、約25％増やすことを推奨します。

ヘモグロビンの増加が4週間20g / Lを&