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使用のための指示:Xarelto

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剤形:フィルムコート錠

活性物質:リバロキサバナム

ATX

B01AF01リバロキサバン

薬理学グループ

直接因子Xa阻害剤[抗凝固剤]

病因分類(ICD-10)は、

I26肺塞栓症:肺動脈の再発性血栓塞栓症 ; 再発性肺塞栓症; 肺動脈の枝の血栓塞栓症; 肺の血栓塞栓症; 肺動脈(PE)の血栓塞栓症; 肺動脈の血栓症; 血栓塞栓症; 肺動脈の血栓塞栓症; 血栓塞栓症; 肺塞栓症; 肺動脈およびその枝の血栓塞栓症; 肺血管の血栓塞栓症; 肺の塞栓症; 肺動脈の塞栓症; 肺動脈の急性大量血栓塞栓症

I48心房細動および不安定化:永久的な心房頻脈性不整脈; 心房粗動または瞬きの間の頻繁な心室レートの緩和; 心房細動; 心房細動およびフラッターの発作; 心房細動の発作; 発作性心房細動; 心房早朝ビート; Tahiaritmicheskoy心房細動; Tahisistolicheskoy心房細動; 耳介ふけ; 生命を脅かす心室細動; 心房細動; 慢性心房細動; 上室性不整脈; 発作性心房細動およびフラッター; 発作性フィブリルフラッター; 心房早漏

I64 Unspecified出血または心臓発作としての脳卒中:一次脳卒中; ストローク; コースのストローク; マイクロストローク; ストローク; 完了したストローク

I74塞栓症および動脈血栓症:努力のストレス(ストレス); 動脈血栓症; 動脈血栓症; 亜急性および慢性動脈血栓症; 末梢動脈の亜急性血栓症; 術後血栓症; 血管血栓症; 血管塞栓症; 大動脈シャントの血栓症; 動脈血栓症; 動脈の血栓症; 冠動脈血栓症; 冠動脈血栓症; 血管の血栓症; 虚血性脳卒中を伴う血栓症; 一般的な外科手術による血栓症; 腫瘍治療における血栓症; 血管血栓症; 術後の血栓形成 血栓合併症; 血栓塞栓性疾患; 血栓塞栓性症候群; 術後期間における血栓塞栓性合併症; 動脈の血栓塞栓症; 部分血管血栓症; 塞栓症; 動脈の塞栓症

I82他の静脈の塞栓症および血栓症:再発静脈血栓症; 術後血栓症; 静脈血栓症; 急性静脈血栓塞栓症; 再発性静脈血栓症; 静脈血栓症; 内部器官の静脈の血栓症; 静脈血栓症; 深部静脈血栓症; 血管の血栓症; 血管血栓症; 静脈の血栓症; 深部静脈血栓症; 血栓塞栓性疾患; 静脈の血栓塞栓症; 重度の静脈血栓症; 塞栓症; 静脈の塞栓症; 血栓塞栓症の合併症

組成

フィルム被覆タブレット1タブ。

活性物質:リバロキサバン15mgを微粉化した。 20 mg

補助物質:微結晶セルロース - 37.5 / 35mg; クロスカルメロースナトリウム - 3 / 3mg; ヒプロメロース5cP - 3 / 3mg; ラクトース一水和物 - 25,4 / 22,9mg; ステアリン酸マグネシウム0.6 / 0.6mg; ラウリル硫酸ナトリウム0.5 / 0.5 mg

膜膜:酸化鉄赤酸化物 - 0,15 / 0,35mg; Hypromellose 15ñÐ - 1,5 / 1,5 mg; マクロゴール3350 - 0.5 / 0.5mg; 二酸化チタン - 0.35 / 0.15 mg

剤形の説明

錠剤は、フィルムカバー、15mgで覆われていた:円形、両凹形、ピンク - 茶色; 押出の方法は刻印されています。片側には線量の指定がある三角形(15)、もう一方は強固なバイエルの十字線です。

休憩のタブレットのタイプ:ピンクブラウンの色のシェルで囲まれた均質な白い塊。

錠剤は、20mgのフィルムカバーで覆われていた:円形、両菱形、赤茶色; 押出の方法は彫刻されています。片側には線量(20)を指定した三角形、もう一方は強固なバイエルの十字線です。

ブレークの錠剤のタイプ:赤褐色の殻で囲まれた均質な白い塊。

薬理学的効果

作用様式 - 抗凝固薬、阻害因子Xa。

薬力学

行動のメカニズム。 リバロキサバンは、摂取時に高いバイオアベイラビリティを有する第Xa因子の高度に選択的な直接阻害剤である。

凝固の内外の方法を介して第Xa因子の形成を伴う第X因子の活性化は、凝固カスケードにおいて中心的な役割を果たす。

薬力学的効果。 ヒトにおいて、Xa因子の用量依存的阻害が観察された。 Rivaroxabanは、PVに用量依存的効果を有し、その値は、Neoplastin(登録商標)が分析に使用される場合、血漿中の薬物濃度と十分に相関する(r = 0.98)。 他の試薬を使用する場合は、結果が異なります。 MHOはクマリン誘導体に対してのみ較正され、認定されており、他の抗凝固剤には使用できないため、PVは秒単位で測定する必要があります。

脳卒中および全身性血栓塞栓症の予防のためにリバロキサバンを使用する非弁性心房細動患者では、錠剤を摂取してから1〜4時間後のPV(Neoplastin®)の5/95パーセンタイルは14〜40 S 1日1回15mgを服用している腎不全患者(Clクレアチニン49〜30mL /分)では、1日1回20mg、10〜50秒の患者に投与する。

深部静脈血栓症(DVT)およびPEの再発の治療および予防のためにリバロキサバンを投与されている患者では、丸薬を服用してから2〜4時間後に(最大効果で)PV(5/95パーセンタイル) 1日2回20mgを服用している患者では、1日2回15mgと15〜30秒を服用している患者では、最大32秒。

また、リバロキサバンは、用量依存的にAPTTおよびHepTest(登録商標)の結果を増加させる。 しかし、これらのパラメーターは、リバロキサバンの薬力学的効果を評価するために推奨されない。 また、臨床的根拠がある場合は、較正された定量的抗因子Xa試験を用いてリバロキサバンの濃度を測定することができる。

Xarelto®治療期間中、血液凝固パラメーターのモニタリングは必要ありません。

健康な男性および50歳以上の女性では、リバロキサバンの影響下でのECGのQT間隔の伸長は観察されなかった。

薬物動態学

吸収およびバイオアベイラビリティ。 10mgの投与後のリバロキサバンの絶対的バイオアベイラビリティは高い(80〜100%)。 リバロキサバンは急速に吸収される。 Cmaxは、錠剤を服用してから2-4時間後に達成される。

リバロキサバンを食物と共に10mgの用量で服用した場合、AUCおよびCmaxの変化は認められなかった。 リバロキサバン(Rivaroksaban)は、食事中または食物摂取に関わらず、入院時に10mgを投与することができます。

リバロキサバンの薬物動態は、中等度の個々の変動性を特徴とする。 個体差(変動係数)は30〜40%です。

空腹時の20mgの吸収による吸収の程度の低下と関連して、66%のバイオアベイラビリティーが観察された。 20mgのXarelto®を食事中に服用した場合、空腹時に比べ平均AUCは39%高く、ほぼ完全な吸収と高いバイオアベイラビリティを示しました。

リバロキサバンの吸収は、消化管での放出部位に依存する。 リバロキサバン顆粒が遠位小腸または上行結腸に放出されたときに、錠剤全体と比較してそれぞれ29および56%のAUCおよびCmax値の減少が観察された。 胃の遠位の胃腸管にリバロキサバンが導入されないようにしてください。これにより、吸収が低下し、したがって薬物が暴露される可能性があります。

この研究では、リンゴピューレまたは水に懸濁した粉砕錠剤の形態で内部採取された20mgのリバロキサバンの生物学的利用能(AUCおよびCmax)ならびに胃管を通して注入された後、液体摂取量が評価されたタブレット全体を取る。 結果は、リバロキサバンの用量依存性の薬物動態プロフィールを予測したが、上記の承認時のバイオアベイラビリティは、リバロキサバンの低用量を投与した場合と一致した。

分布。 人体において、リバロキサバン(92〜95%)のほとんどは血漿タンパク質に結合し、主な結合成分は血清アルブミンである。 Vd - 中等度。 Vssは約50リットルである。

代謝および排泄。 処方された用量の約2/3を摂取すると、リバロキサバンは代謝され、続いて尿および糞と等しい分量で排泄される。 用量の残りの3分の1は、主に活性な腎臓分泌のために、未変化形態の直接腎排泄によって排泄される。

リバロキサバンは、アイソザイムCYP3A4、CYP2J2によって代謝され、シトクロム系とは独立した機構によっても代謝される。 生物変換の主な部位は、モルホリノ基の酸化およびアミド結合の加水分解である。

インビトロのデータによれば、リバロキサバンは、P-gp(P-糖タンパク質)およびBCRP(乳癌耐性タンパク質)基質の基質である。

未変化のリバロキサバンはヒト血漿中の唯一の活性化合物であり、高濃度の代謝産物または血漿中の活性循環代謝産物は検出されない。 全身クリアランスが約10l / hであるリバロキサバンは、クリアランスの低い薬剤に起因する可能性がある。 血漿からのリバロキサバンの除去により、最終T1 / 2は、若年患者では5~9時間、高齢患者では11~13時間である。

性別/老齢(65歳以上)。 高齢の患者では、血漿中のリバロキサバンの濃度は若年患者よりも高く、平均AUCは若年患者の対応する値より約1.5倍高く、主に総腎クリアランスが明らかに低下するためです。 男性および女性において、薬物動態における臨床的に有意な差は検出されなかった。

体重。 血漿中のリバロキサバンの濃度は、体重が少なすぎる場合(50未満で120kgを超える)わずかにしか影響しません(差は25%未満です)。

子供時代。 この年齢区分のデータは存在しません。

人種差異。 欧州、アフリカ系アメリカ人、ラテンアメリカ系、日本系、中国系の患者の薬物動態および薬力学における臨床的に有意な差は認められなかった。

肝機能障害。 リバロキサバンの薬物動態に対する肝不全の影響を、Child-Pugh分類に従って分布した患者において試験した(臨床試験の標準的な手順に従う)。 分類Child-Pughでは、慢性肝疾患、主に肝硬変の予後を評価することができます。 抗凝固療法を受ける予定の患者において、肝機能障害の特に重要な重大な瞬間は、肝臓における凝固因子の合成の減少である。 この指標は、Child-Pugh分類を構成する5つの臨床/生化学基準のうちの1つにのみ対応するため、出血のリスクはこの分類と明確に相関していません。 このような患者の抗凝固剤による治療は、Child-Pughクラスとは独立して決定されるべきである。

Xarelto®は、凝固障害で発症する肝疾患患者では禁忌であり、臨床的に重大な出血の危険性があります。

軽度の肝不全の肝硬変(Child-PughクラスA)の患者では、リバロキサバンの薬物動態は健常被験者の対照群のそれとわずかに異なっていた(平均して、リバロキサバンAUCの増加は1.2倍であった) 。 各群間の薬力学的特性に有意差はなかった。

肝硬変および中程度の肝障害(Child-PughクラスB)の患者では、重篤な肝臓を示す薬物のクリアランスが有意に低下したため、リバロキサバンの平均AUCは健常ボランティアと比較して有意に増加した(2.3倍)疾患。 第Xa因子活性の抑制は、健康なボランティアよりも顕著であった(2.6倍)。 PVも健康なボランティアよりも2.1倍高かった。 PVを測定することにより、肝臓で合成される凝固因子VII、X、V、IIおよびIを含む外部凝固経路が評価される。 中等度の肝不全の患者はリバロキサバンに対してより敏感であり、これは薬力学的効果と薬物動態学的パラメータ、特に濃度とPVの間のより密接な関係の結果である。

Child-Pugh分類によるクラスCの肝不全患者のデータは欠けている。

腎機能障害。 腎不全の患者では、血漿中のリバロキサバンの濃度の上昇が観察され、クレアチニンのクリアランスによって推定される腎機能の低下に反比例していた。

Clクレアチニンが80-50,49-30および29-15 ml / minの腎不全の患者では、リバロキサバン(AUC)の健康なボランティアの血漿濃度が1.4倍、1.5倍、および1.6倍増加しました。対応する薬力学的効果の増加はより顕著であった。

C1クレアチニンが80-50,49-30および29-15 ml /分である患者では、第Xa因子活性の全体的阻害は、健康なボランティアと比較して1.5,1.9および2倍増加した。 PV - 第Xa因子活性の変化のため、それぞれ1.3倍、2.2倍および2.4倍に増加した。

Clクレアチニンが29〜15 ml / minの患者でのXarelto®の使用に関するデータは限られているため、このカテゴリーの患者でこの薬剤を使用する場合は注意が必要です。 Clクレアチニンが15ml /分未満の患者におけるXarelto®の使用に関するデータは存在しないため、このカテゴリーの患者にはこの薬剤を使用することは推奨されません。

薬剤の表示Xarelto

非弁性の心房細動を有する患者における脳卒中および全身性血栓塞栓症の予防;

肺動脈の深部静脈血栓症および血栓塞栓症の治療およびその再発の予防。

禁忌

リバロキサバンまたは錠剤に含まれる任意の賦形剤に対する過敏症;

臨床的に有意な活動性出血(例えば、頭蓋内出血、胃腸出血);

既存または最近の胃腸潰瘍、出血の危険性が高い悪性腫瘍の存在、脳または脊髄への最近の外傷、脳、脊髄または脊髄の外科手術のような重大な出血のリスクの増加に関連する損傷または状態食道の静脈瘤、動静脈奇形、血管動脈瘤または脳または脊髄の血管の病理学の診断または疑いのある静脈;

未分画ヘパリン、低分子ヘパリン(エノキサパリン、ダルテパリンなど)、ヘパリン誘導体(フォンダパリヌクスなど)、経口抗凝固剤(ワルファリン、アピキサバン、ダビガトランなど)などの抗凝固剤との併用療法またはリバロキサバン(「投与および用量の方法」を参照)、または未精製ヘパリンを中心静脈カテーテルまたは動脈カテーテルの機能を保証するために必要な用量で使用する場合;

臨床的に重大な出血リスクを引き起こす凝固障害で生じる肝疾患;

腎不全(C1クレアチニン<15 ml /分)(このカテゴリーの患者におけるリバロキサバンの使用に関する臨床データは存在しない);

先天性ラクターゼ欠損、ラクトース不耐性、グルコースガラクトース吸収不良(組成物中に乳糖が存在するため);

妊娠と母乳育児の時期;

18歳未満の小児および青年(この年齢群の患者における有効性および安全性は確立されていない)。

注意:

出血のリスクが高い患者(出血の先天性または後天性の傾向、制御されない重度の動脈性高血圧、急性期の胃潰瘍および十二指腸潰瘍、最近の胃および十二指腸潰瘍、血管網膜症、最近になって頭蓋内または大脳内脳、脊髄または眼に対する最近の手術の後の脊髄または脳の血管の病理学、気管支拡張症、または異常気管支出血)の治療に有用である。

血漿中のリバロキサバンレベルを上昇させる薬剤(「相互作用」を参照)を同時に受ける腎不全患者の治療(C1クレアチニン49〜30ml /分)。

このような患者の血漿中のリバロキサバンの濃度が有意に(平均1.6倍)増加することがあるので、腎不全患者の治療(C1クレアチニン29〜15ml /分)は注意すべきであり、したがって、出血;

止血に影響を与える薬物(例えば、NSAID、抗血小板薬または他の抗血栓薬)を受けている患者;

抗真菌アゾール剤(ケトコナゾールなど)またはHIVプロテアーゼ阻害剤(リトナビルなど)による全身療法を受けている患者。 これらの薬物は、アイソザイムCYP3A4およびP-gpの強力な阻害剤である。 結果として、これらの薬物は、血漿中のリバロキサバンの濃度を臨床的に有意なレベル(平均2.6倍)に増加させることができ、これは出血のリスクを増加させる。 CYP3A4の適度な阻害剤であるアゾール抗真菌剤製剤であるフルコナゾールは、リバロキサバンの暴露に対してあまり顕著な効果がなく、同時に使用することができます(「相互作用」を参照)。

腎不全(C1クレアチニン29〜15ml /分)または出血のリスクが高い患者、抗真菌アゾール剤またはHIVプロテアーゼ阻害剤を併用した全身治療を受けている患者は、合併症をタイムリーに検出するために、出血。

妊娠と授乳

妊婦のXarelto®の有効性と安全性は確立されていません。

実験動物からのデータは、薬物の薬理学的作用(例えば、出血の形の合併症)および生殖毒性の結果として、母体生物に対するリバロキサバンの顕著な毒性を示した。

出血のリスクと胎盤に浸透する能力のために、リバロキサバンは妊娠中に禁忌である。

生殖能力を保持している女性は、Xarelto®の治療中に効果的な避妊方法を使用する必要があります。

授乳中に女性を治療するためのXarelto®の使用に関するデータは入手できません。 実験動物からのデータは、リバロキサバンが母乳中に排泄されることを示している。 リバロキサバンは、母乳育児が廃止された後にのみ使用できます(禁忌を参照)。

不妊症。 研究により、リバロキサバンはラットのオスおよびメスの受胎能に影響を与えないことが示されている。 リバロキサバンがヒトの受胎能に及ぼす影響に関する研究は行われていない。

副作用

Xarelto®の安全性は、下肢(膝または股関節プロテーゼ)の大規模な整形外科手術を受けた6097人の患者およびXarelto®10 mgを39日間まで治療した医学的理由で入院した3997人の患者を対象とした第III相試験3週間にわたり1日2回Xarelto 15mgを投与し、その後1日1回20mgまたは1日1回20mgを21ヶ月前に投与した患者4566人を対象としたVTEの第III相治療の3つの試験

さらに、7750人の患者を対象とした2つの第III相試験のうち、安全性データは、非弁心房細動患者において、Xarelto(登録商標)を少なくとも41ヶ月間投与した患者および10200人の急性冠動脈症候群クロピドグレルまたはチクロピジンを含むアセチルサリチル酸またはアセチルサリチル酸による治療に加えて、1週間に2.5mg(1日2回)または5mg(1日2回)のXarelto®を1回投与し、31か月間の治療期間。

作用機序を考えると、Xarelto®を使用すると出血後貧血につながる臓器や組織からの潜在的または明白な出血のリスクが増加することがあります。 コントロールされていない高血圧の患者および止血に影響を与える薬剤との併用で出血の危険性が増す可能性がある(「禁忌」、サブセクションC注意)。 症状、症状および重症度(可能性のある致命的結果を含む)は、出血および/または貧血の局在、強度または持続期間によって異なる(「過剰摂取」参照)。 出血性合併症は、衰弱、蒼白、めまい、頭痛、呼吸困難、他の原因によって説明できない容積またはショックの肢の増加として現れることがある。 場合によっては、貧血の結果として、胸痛および狭心症などの心筋虚血の症状が発現する。

Xarelto(登録商標)の適用により、コンパートメントおよび灌流障害による腎不全などの重度の出血に続発するこのような既知の合併症も記録された。 したがって、抗凝固剤を投与されている患者の状態を評価する際に出血の可能性が考慮されるべきである。

Xarelto®で記録された望ましくない反応の頻度に関する一般化されたデータを以下に示します。 頻度で割ったグループでは、以下のように重篤度の低下の順に望ましくない効果が提示される:頻繁に - 1以上≧10%(≧1/100〜<1/10)。 まれに - ≧0.1から<1%(≧1/1000から<1/100); まれに - ≧0.01〜<0.1%(≧1/10000〜<1/1000); 非常にまれに - <0.01%(<1/10000)。

第III相臨床試験に参加した患者の治療期間中に起こった望ましくない反応

血液およびリンパ系から:頻繁に - 貧血(関連する実験室パラメータを含む)。 まれに - 血小板血症(血小板数の増加を含む)*。

心から:まれに - 頻脈。

視力器の側面から:頻繁に - 眼の出血(結膜の出血を含む)。

消化器系から:頻繁に出血するガム、胃腸出血(直腸出血を含む)、消化管の痛み、消化不良、吐き気、便秘*、下痢、嘔吐* まれな - 口を乾燥させる。

注射部位での全身性疾患および反応:しばしば発熱*、末梢浮腫、全般的健康(衰弱、無力症を含む)の低下; まれな - 倦怠感(不安を含む)。 ごくまれに - 局所浮腫*。

肝臓から:まれに - 肝臓の違反; まれに - 黄疸。

免疫系から:まれに - アレルギー反応、アレルギー性皮膚炎。

傷害、中毒および手技合併症:多くの場合、手術後の出血(術後貧血および創傷からの出血を含む)、挫傷を伴う過剰血腫、 まれな - 創傷からの排出*; まれな血管疑似動脈瘤***。

研究成果:しばしば、肝臓トランスアミナーゼの活性の増加; まれなビリルビン濃度の増加、APF *の活性増加、LDH活性の増加*、リパーゼ活性の増加*、アミラーゼ活性の増加*、GGT *の活性上昇; まれに、コンジュゲートされたビリルビンの濃度が上昇する(ALT活性の付随的な上昇を伴うか伴わない)。

osteomuscularシステムと結合組織から:多くの場合、四肢の痛み*; まれに - 血小板症; まれに - 筋肉の出血。

神経系から:しばしば - めまい、頭痛; まれに - 大脳内および頭蓋内出血、短期間の失神。

腎臓と尿路の側から:しばしば泌尿生殖路からの出血(血尿と月経過多**を含む)、腎不全(クレアチニン、尿素の増加を含む)*。

呼吸器の部分では:しばしば鼻血、喀血。

皮膚および皮下組織から:しばしばかゆみ(まれな一般化した痒みの場合を含む)、発疹、斑状出血、皮膚および皮下の出血; まれに - ハイブ。

血管の側から:しばしば血圧の著しい低下、血腫。

*大規模な整形手術後に記録されます。

** VTEの治療には、55歳未満の女性に非常に頻繁に登録されています。

***急性冠動脈症候群(経皮的介入後)の患者における突然死および心筋梗塞の予防にまれに登録されている。

登録後のモニタリング中に、以下に列挙した望ましくない反応の事例が報告されたが、その開発はXarelto®管理と一時的に関連していた。 登録後モニタリングの枠組みの中で、こうした望ましくない反応の発生頻度を評価することは不可能である。

免疫系から:血管浮腫、アレルギー性浮腫。 第III相のランダム化臨床試験(RCT)では、そのような有害事象はまれであるとみなされた(1/1000〜<1/100)。

肝臓の部分では、胆汁う&

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