使用のための指導：トピラメート25mg

国際非営利団体 （INN）：トピラメート

薬学的グループ：抗てんかん薬

プレゼンテーション：

錠剤、フィルムコーティング、25mg、100mg¹30。

処方箋付き

トピラメートの適応症

トピラメートは、てんかん、発作または片頭痛発作の予防のために適応される。 処方箋は通常、てんかんや精神医学の神経科医や専門家から入手できます。

トピラメートはスルファメート置換単糖として分類される新規薬剤である。 トピラメートの3つの薬理学的特性は、その抗けいれん活性に寄与すると考えられている。 第1に、トピラメートは、ニューロンが電圧感受性ナトリウムチャネルの状態依存遮断を示す持続的脱分極に供されるときに活動電位が生成される頻度を減少させる。 第2に、トピラメートは、いくつかのタイプのGABA受容体でGABAの活性を著しく増強する。 トピラメートの抗てんかんプロファイルはベンゾジアゼピンのそれと著しく異なるので、ベンゾジアゼピン非感受性サブタイプのGABAAレセプターを調節する可能性がある。 第三に、トピラメートは、カイニン酸の興奮性アミノ酸（グルタミン酸）受容体のカイネート/ AMPAサブタイプを活性化する能力に拮抗するが、NMDA受容体サブタイプでのN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）の活性に明らかな効果はない。 この薬物の薬力学についての代替的な説明もある。トピラメートの作用機序は、医療行為における薬物の広範な使用にもかかわらず（例えば、1996年12月24日以降、米国では）、議論と研究の下にあることを考慮する必要がある。

この治療法を処方する前に、専門家のリーフレットをよくお読みください。

てんかん - 単剤療法：

成人および6歳以上の小児および小児におけるトピラメート単剤療法の推奨初期標的用量は100mg /日であり、必要に応じて2回に分けて投与する最大推奨用量は400mg /日です。

トピラメート単剤療法の推奨滴定量は100mg /日です。

100mg /日を超える用量が必要な場合、用量は50mg /日から最大400mg /日までの週間隔で増加させることができる。 用量および滴定率は、臨床転帰によって導かれるべきである。 一部の患者は、より緩徐な滴定スケジュールの恩恵を受ける可能性がある。 400mgを超える毎日の投与量は十分に研究されていない。

片頭痛 - 大人

片頭痛の予防のための処置としてのトピラメートの通常の総1日用量は、2回に分けて投与される100mg /日である。 用量および滴定率は、臨床転帰によって導かれるべきである。必要に応じて、用量調整の間隔を長くすることができます。 100mg /日より高い用量の投与からは、さらなる有益性は示されず、いくつかの有害事象の発生率は、用量の増加と共に増加する。

Topiramateの医療用法の詳細については、認可リーフレット（ロシア語のみ）に記載されています。ロシア語は製品の各箱に同梱されています。

薬物の商品名 - トピラメート

剤形：錠剤

25mgの用量を有する1つのフィルムコーティング錠は、

活性成分 ：トピラメート - 25mg;

賦形剤 ：微晶質セルロース31.4mgアルファ化デンプン23.0mg、コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil）200gステアリン酸マグネシウム0.4mg Opadry II（1.28mgのポリビニルアルコール、0.65mgのマクロゴール、タルク0.47mg、0.23mgの二酸化チタン、キノリンイエロー着色剤アルミニウムレーキ及び0.53mgの色素夕焼け黄色アルミニウムレーキ0.04mg）3.2mg。

100mgの投与量を有する1つのフィルムコーティング錠は、

有効成分 ：トピラメート-100mg;

賦形剤 ：微晶質セルロース125.6mg、アルファ化デンプン92.0mg、コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil）800mgステアリン酸マグネシウム1.6mg Opadry II（ポリビニルアルコール5.12mg、マクロゴール2.58mg、タルク1.89mg、二酸化チタン0.93mg、キノリンイエロー着色剤アルミニウムレーキおよび色素夕焼け黄色アルミニウムレーキ2.10mg 0.16mg）12.8mg。

薬物療法グループ：抗てんかん薬

ATXコード： N03AX11

トピラメートの薬理学的性質

薬力学

トピラメートは抗てんかん剤であり、置換された単糖類の硫酸塩に属する。 ナトリウムチャネルはニューロンの膜の脱分極の延長を背景に反復的な活動電位の発生を抑制する。 GABA受容体（GABA受容体を含む）の特定のサブタイプに関してγ-アミノ酪酸（GABA）の活性を増加させ、活性自体を調節するGABA A受容体活性化は、カイニン酸塩/ AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-プロピオン酸） - グルタミン酸受容体は、NMDA受容体サブタイプに対するN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）の活性に影響を及ぼさない。 これらの効果は、トピラメート1〜200mmol / lの血漿濃度における用量依存性トピラメートであり、最小活性は1〜10mol / lの範囲である。

さらに、トピラメートは、炭酸脱水酵素（II-IV）の特定のアイソザイムの活性を阻害する。 トピラメートの薬理学的効果の重大さによれば、アセトアゾラミド - 既知の炭酸脱水酵素阻害剤は著しく劣っているので、トピラメートの作用はその抗てんかん活性の主要な成分ではない。

薬物動態

摂取後、急速にトピラメートし、消化管からよく吸収されます。 生物学的利用能は約81％である。 400mgのトピラメート最大血漿濃度（Cmax）の経口投与後、2時間以内に1.5mcg / mlに到達する。 食物摂取量はトピラメートの生物学的利用能に臨床的に有意な影響を及ぼさない。 1日2回100mgのトピラメートの反復経口投与後のCmaxの値は平均6.76μg/ mlであった。

トピラメートの薬物動態は線形であり、血漿クリアランスは一定のままであり、用量範囲100〜400mg中の濃度/時間曲線下面積（AUC）は用量に比例して増加する。

トピラメートの血漿タンパク質との接触は、血漿濃度0,5〜250,0ug / mlの範囲で13〜17％である。 1200mgの単回投与を受けた後、平均分布体積は0.55-0.8 l / kgである。 分布量の値は性別によって異なります。女性 - 体脂肪女性の高レベルに関連する男性で観察される値の約50％。 4-8日後に達成された患者の正常な腎機能を有する患者においてトピラメートをとるときの平衡濃度。 母乳と胎盤に浸透します。

経口投与後、用量の約20％が代謝される。 これは、ヒドロキシル化、加水分解およびグリクロニロバニジャーによって代謝される。 しかしながら、ミクロソーム酵素の誘導物質である抗てんかん薬（AED）を伴う併用療法を受けている患者では、代謝がトピラメートを50％増加させた。 血漿、尿および糞便から、実質的に不活性な6つの代謝産物が単離され、同定されている。 同時に、シトクロムP450アイソザイムの誘導物質を取ると、トピラメート代謝レベルが50％まで上昇する。

変化していないトピラメート（約70％）およびその代謝産物の排泄の主経路は腎臓である。 経口投与後、トピラメートの血漿クリアランスは20〜30ml /分であった。 トピラメートの血漿から半減期（T1 / 2）を平均して21時間、2回、50および100mgの経口投与を繰り返した後。 透析により血漿から除去される。

特定の臨床状況における薬物動態。 軽度の腎機能不全（クレアチニンクリアランス（CC）、70ml /分以上）のトピラメートの腎臓および血漿クリアランスは変更されない。 中程度の腎不全（クレアチニンクリアランス30-69ml / min）では、トピラメートの腎臓および血漿クリアランスが42％減少し、重度の腎不全（クレアチニンクリアランスが30mL / min未満）でトピラメートの腎臓および血漿クリアランスが54％以上。

中等度および重度の肝障害において、トピラメートの血漿クリアランスは20〜30％減少する。

腎臓および肝臓障害のない高齢の患者では、トピラメートクリアランスは変化しなかった。

成人におけるように、小児におけるトピラメートの薬物動態は線量とは無関係に線形である。 血漿中のトピラメート平衡濃度は用量に比例して増加する。 小児ではクリアランスが上昇し、T1 / 2が減少するため、血漿中のトピラメート濃度1kgあたりの同じ用量が小児では成人よりも低い。 小児の成人と同様に、肝ミクロソーム酵素を誘発する抗てんかん薬は、血漿中のトピラメートの濃度を低下させ、その代謝の程度を増加させる。

トピラメートの適応症

6歳以上の成人および小児における単剤療法（二次性全身化有りまたは無し）または一次全般性強直間代発作。

成人および3歳以上の小児および第二次全般の有無に関わらず、または全般性強直間代発作を伴う成人および子供における併用療法において、およびレノックス・ガストー症候群に起因する発作の治療に用いられる。

すべての可能な選択肢を注意深く評価した後の成人の片頭痛の予防。 トピラメートは、急性片頭痛の治療のためのものではありません。

トピラメートの禁忌

トピラメートまたは薬剤の他の成分に対する過敏症; 単剤治療6年未満の小児、てんかんの併用療法の一部として3年間;

片頭痛予防に使用される18歳未満の小児。

有効な避妊薬を使用していない妊娠中の女性または出産年齢の女性の片頭痛の予防。

予防措置

腎不全、肝不全、高カルシウム尿症、ネフローゼ（歴史または家族歴を含む）。

妊娠と授乳

妊娠中の女性の治療にトピラメートを用いた特別研究が実施されている。 妊娠中のトピラメートの使用と先天性奇形（例えば、頭蓋唇の欠損（hypre lip / palate））、催眠麻痺、胎児および新生児の体の不足などの先天性奇形の間には関連性があるという証拠がある。 これらの奇形は、単独療法トピラメートとして記録され、他の抗てんかん薬（AED）と同時に適用された場合に記録された。 これらの会計上の妊娠およびトピラメート単剤療法の研究結果は、低体重（2500g未満）の生まれの子どもの確率の増加を示す。 これらの症例とトピラメートとの関係は確立されていない。 他の研究は、他の抗てんかん剤との併用療法の催奇形作用のリスクが単独療法より高い可能性があることを示している。

妊娠中のトピラメートの使用は禁忌である。 有効な避妊方法を使用するには、治療の時に必要です。

限られた数の患者の観察では、トピラメートが母乳中に排泄されることを示唆しているため、母乳授乳中の薬剤の使用を中止すべきである。

妊娠可能性のある女性では、効果的な避妊方法を使用し、代替治療法を検討することが推奨されます。 妊娠中にトピラメートを使用する場合、またはこの薬剤を服用している間に妊娠した場合、医師は胎児への潜在的なリスクを警告する必要があります。

トピラメートの投与量と投与

食事に関係なく、内部。 錠剤は分割しないでください。

低用量での治療を開始することが推奨され、続いて発作の最適制御に対する有効用量の増加が推奨される。 単独療法として使用する場合、同時発作の頻度における併用抗てんかん薬（AED）の廃止の可能性のある影響を考慮する必要がある。 急激にPETを取り除く必要がない場合、推奨用量は2週間ごとに1/3ずつ減らして徐々に減らす。 もしあなたがミクロソームの肝臓酵素の誘導物質である薬物を取り除くと、トピラメート血漿濃度が上昇し、それは治療において考慮されるべきである。

単剤療法

大人：

早期単独療法の成人 - 25mgを1日1回、就寝時に1週間投与する。 次いで、25〜50mg /日で1〜2週間間隔で用量を増加させる（1日量を2回に分けて投与する）。 そのようなレジメンの不耐性では、用量はより少量、または大きな間隔で増加する。 用量は、療法の有効性および耐性に応じて調整される。 推奨される最初の目標用量 - 100-200 mg /日、最大1日用量は500 mg単独療法を超えてはなりません。 投薬推奨は、腎臓疾患に罹患していない高齢の患者を含むすべての成人に適用される。

治療の第1週に単独療法で6歳以上の子供 - 就寝前に体重1kgあたり0.5-1mg。 用量は1日当たり0.5〜1mg / kgで1〜2週間間隔で増加させた（1日用量は2段階に分けた）。 そのようなレジメンの不耐性では、投与量をより徐々にまたは用量増加の間の長い間隔で増加させる。 用量の大きさおよびその増加率は、治療の臨床的有効性および忍容性によって決定される。 小児における単剤療法の推奨用量範囲は、臨床効果（6〜16歳の小児は約2mg / kg /日）に応じて100mg /日をトピラメートする。

併用療法

大人：

成人において他の抗てんかん薬との併用療法で投与された場合、初回用量は25-50mg 1日1回、就寝時1週間。 有効用量まで毎週25-50mgのさらなる用量増加。 最小有効投与量は200mg /日、平均一日投与量は200〜400mg、受信多重度は1日2回である。 1日当たり1600mgを超える投薬量は研究されていない。 用量の選択の基準は、ある患者の臨床効果および耐容性であり、その効果は1日1回薬物を摂取することによって達成することができる。 投薬推奨は、腎臓疾患に罹患していない高齢の患者を含むすべての成人に適用される。

子供：

3歳以上の小児の併用抗けいれん療法で投与する場合は、2回に分けて5-9mg / kgを推奨します。 1週間に夜間に25mg /日（3.1mg / kg /日の割合）から開始する。 さらに、用量は1〜2週間1.3mg / kgまで増加させることができ、2用量を服用することができる。 正確な線量の選択の基準は、安定した臨床的利益と忍容性である。 毎日の30mg / kgの投与量は、一般に十分に許容される。

片頭痛の予防

2時間で100mgの推奨総1日量。 就寝時に25mg以下の用量で1週間治療を開始しました。 その後、投与量を1週間間隔で25mg /カット増加させる。 そのようなレジームの不耐性では、用量は、より少ない量で、または長い間隔で増加する。 用量は、臨床効果に応じて調整される。 一部の患者では、50mg /日の1日用量で陽性の結果が得られる。 片頭痛の予防に追加の効果として、100mg /日の1日用量を適用する場合、観察されない。

腎不全患者。 中等度の患者（クレアチニンクリアランスが70mL /分未満）および重度（CCが30mL /分未満）の場合、腎不全の程度は初期用量を2倍に減らすべきであり、量またはより長い間隔で。 用量は、臨床効果に応じて調整される。 平衡濃度の達成には、より多くの時間が必要であり、各投与量がトピラメートの調製を増加させた後10日から15日の範囲であることが理解されよう。

血液透析が必要な患者。 トピラメートは透析により除去することができるので、その日用量の日数を50％増加させる。 追加用量は2部に分けられ、透析の開始前および完了後に導入される。 追加用量は、使用される透析および装置の特性に応じて変化し得る。 用量は、臨床効果に応じて調整される。

肝機能不全の患者では、トピラメートは、トピラメートの医学的監督のクリアランスが低下するため注意が必要です。

高齢患者では、用量調整が必要である。

薬物の除去

トピラメートを含む抗てんかん薬は、発作の頻度を増加させる可能性を最小限にするために徐々に撤回し、癲癇の治療では1週間の間隔で50〜100mgの用量を減らし、癲癇の治療ではトピラメートの適用では25〜片頭痛予防。 2〜8週間以内のお子様のキャンセル。 医学的に必要なトピラメートの迅速なキャンセルの場合、患者のコントロールを実施することが推奨される。 トピラメートおよびその代謝産物の主要な除去経路は、腎臓によって変化しないで排泄される。 腎機能による腎臓の排泄率であり、年齢に依存しない。 中等度または高度に重度の腎機能障害を有する患者において、血漿中の平衡濃度を達成するためには、正常な腎機能を有する患者において4-8日と比較して10-15日が必要であり得る。

他のAEDsと同様に、トピラメートの薬物スキームの用量の選択は、治療有効性（すなわち、発作の頻度を減少させる程度、副作用はない）に焦点を当てるべきであり、腎機能障害を有する患者において、各投与量の血漿トピラメート中の平衡濃度を決定することは、より長い時間を必要とすることがある。

トピラメートの副作用

副作用の頻度は、世界保健機関（WHO）の勧告に従って分類されます：非常に頻繁に - 少なくとも10％; 多くの場合、少なくとも1％〜10％未満である。 まれに - 少なくとも0.1％しかし1％未満。 稀に0.01％以上0.1％未満; ごくまれに - 孤立したレポートを含む0.01％未満。

最も一般的な副作用（プラセボ群と比較して頻度が35％、少なくとも1つの二重盲検、対照研究であると指摘されている）：食欲不振、食欲減退、精神活動の低下、うつ病、スラム障害、不眠症、運動協調障害視力低下、下痢、吐き気、疲労感、過敏症、体重減少などの症状を呈していることがある。

子供

食欲不振、食欲不振、高クロロ線症性アシドーシス、低カリウム血症、行動障害、攻撃性、無関心、睡眠障害、自殺念慮、注意喚起の二重盲検臨床試験結果への副作用眠気、毎日の睡眠のリズムの逸脱、質の悪い睡眠、涙液分泌の増加、洞静脈炎、一般的でない状態、歩行障害が挙げられる。

子供の臨床試験で起こる有害反応：好酸球増多、精神運動、眩暈、嘔吐、温熱、発熱、学習障害。

過量

重度の徴候と症状：痙攣、眠気、言語障害、視力、複視、判断障害、協調障害、めまい、嗜眠、昏睡、低血圧、腹痛、めまい、激越およびうつ病、代謝性アシドーシス。 ほとんどの場合、臨床結果は重症ではなく、過度の死亡後に、トピラメートを含むいくつかの薬物の混合物を用いて観察された。 過量のトピラメートの場合、110gの用量で、20-24時間以内に昏睡状態になり、3-4日後完全に回復する。

治療：必要に応じて対症療法である特定の解毒薬はありません。 すぐに嘔吐や胃の洗浄を引き起こす必要があり、あなたの水分摂取量を増加させます。 インビトロ研究では、活性炭がトピラメートを吸着することが示されている。

血液透析 - トピラメート体を除去する最も効率的な方法。 患者は適切な摂取量を増やすように勧められます。

インタラクション

トピラメートが他の抗てんかん薬（AED）の濃度に及ぼす影響

他のAED（フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェノバルビタール、プリミドン）とのトピラマートとの同時治療は、トピラメートをフェニトインに添加することによってフェニトイン血漿濃度が上昇する特定の患者を除き、安定血漿濃度の値に影響を及ぼさない。 これは、シトクロムP450（CYP2Cmeph）の特定の酵素多型アイソフォームの阻害に起因する可能性がある。 したがって、フェニトインを摂取し、毒性の臨床徴候または症状を発現する各患者は、血漿中のフェニトイン濃度を監視する必要がある。

てんかん患者の薬物動態の研究では、ラモトリギンへのトピラメートの添加は、1日当たり100~400mgのトピラメートの投与量で最後の平衡濃度に影響を及ぼさなかった。 治療過程およびラモトリギン（トピラメートの中央値327mg /日）の廃止後、トピラメートの平衡濃度は変化しなかった。

バルプロ酸：脳腫瘍の有無にかかわらず高アンモニア血を伴う、各薬剤を別々にうまく服用している患者におけるトピラメートとバルプロ酸の併用。 ほとんどの場合、徴候および症状は、薬物の1つを撤回した後に消失する。 この有害事象は、薬物動態学的相互作用によるものではない。 アプリケーションと高アンモニア血トピラメートとの間の通信は、単独で、または他の薬物と組み合わせて確立されていない。 トピラメートとバルプロ酸の併用療法では、高アンモニア血症との併用や単独で低体温（体温が35℃以下で意図的に低下する）が起こることがあります。 この現象は、トピラメートとバルプロ酸、およびトピラメートの併用投与の開始後に増加する可能性がある。

他の薬物相互作用

ジゴキシン：血漿ジゴキシンの濃度/時間曲線（AUC）下でのトピラメートを受けている間の単回投与ジゴキシン領域を用いた研究は12％減少した。 この観察の臨床的関連性は明らかではない。 ジゴキシンを受ける患者へのトピラメートの任命または終了は、ジゴキシンの血清濃度の監視に特別な注意を払う必要があります。

中枢神経抑制薬：薬物とトピラマートの併用、抑圧性中枢神経系機能、アルコールにはお勧めできません。

セントジョンズワート：血漿中のトピラメートとトピラメートの併用投与が減少し、結果として薬物の有効性が低下することがある。 薬物トピラメートとセントジョンズ麦汁に基づく製剤との相互作用の臨床研究は行われていない。

経口避妊薬：ノルエチステロン（1mg）およびエチニルエストラジオール（35μg）を含有する組み合わせ製剤を用いた経口避妊薬との試験薬物相互作用を試験した。トピラメートは50-800 MRで毎日投与したが、ノルエチステロン50〜200mg /日、エチニルエストラジオールの効率 エチニルエストラジオールトピラメート200〜800mg /日の用量で有意な用量依存性の低下が観察された。 これらの変化の臨床的意義は不明である。 トピラマートと併用して経口避妊薬を服用している患者では、避妊薬の有効性を低下させ、突発性出血を増加させるリスクを考慮する必要があります。 estrogensoderzhaschie避妊薬を服用している患者は、月経の