使用のための指示：シロリムス

薬の商品名 - ラパムネン

物質シロリムスのラテン語名

シロリムスム（シロリムス属）

化学名

3S、6R、7E、9R、10R、12R、14S、15E、17E、19E、21S、23S、26R、27R、34aS）-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25 、26.27.32,33,34,34a-ヘキサデカヒドロ-9,27-ジヒドロキシ-3 - [（1R）-2 - [（1S、3R、4R）-4-ヒドロキシ-3-メトキシシクロヘキシル] -1-メチルエチル] -10,21-ジメトキシ-6,8,12,14,20,26-ヘキサメチル-23,27-エポキシ-3H-ピリド[2,1-c] [1,4] - オキサザアレンジロンコンライン-1,5,11.28 .29（4H、6H、31H） - ペントン

グロスフォーミュラ

C51H79NO13

薬理学的グループ：

免疫抑制薬

CASコード

53123-88-9

妊娠と母乳育児の応用

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

モデル臨床薬理学的論文1

薬物療法。 他の免疫抑制剤とは異なる作用機序である免疫抑制薬は、Ca2 +媒介性およびCa2 +非依存性の細胞内シグナル伝達を遮断することによってT細胞の活性化を抑制する。これは、特定のサイトゾルタンパク質 - イムノフィリン（FK結合タンパク質-12-FKPB-12）に結合し、FKPB-12-シロリムス複合体は、ラパマイシン（mTOR）キナーゼの哺乳動物標的の活性化を阻害する。 mTORの阻害は、いくつかの特異的シグナル変換経路の遮断、および最終的にはリンパ球活性化の抑制および免疫の低下をもたらす。 Tリンパ球およびBリンパ球の活性を低下させ、同種移植片の拒絶反応を抑制する。

薬物動態。 経口投与後、急速に吸収され、同種腎臓移植後の安定した状態の患者による健常人の1回の摂取後1時間および経口投与の2時間後のTCmaxが急速に吸収される。 全身バイオアベイラビリティーとシクロスポリン併用療法 - 約14％。 反復受信では、血中のシロリムスの平均濃度は約3倍に増加する。 脂肪が豊富な食品は、Cmaxを34％、TCmaxを3.5倍、AUCを35％減少させます。 調製物を水またはオレンジジュースで希釈すると、CmaxおよびAUCは著しく変化しない（グレープフルーツジュースはCYP3A4媒介代謝に影響し、したがってそれを薬物の希釈に使用することはできない）。 薬物の反復経口投与では、腎臓T1 / 2-46-78時間およびCssの移植後の患者は5-7日後に生成される。 血液濃度と血漿中濃度の比（C / P）を反映する係数は36である（すなわち、血球に薬物が蓄積されている）。 血液中のシロリムスの平均濃度は、2mg /日および17ng / ml（10-28ng / ml）の用量を5回服用した後、9ng / ml（5-14ng / ml）であったmg /日。 シロリムスはシトクロムCYP3A4およびP-糖タンパク質の基質である。 O-脱メチル化および/またはヒドロキシル化によって代謝される。 血液中には、ヒドロキシル、デメチルおよびヒドロキシ - デメチルを含む主要な代謝産物の7つの低活性（シロリムスが90％以上が免疫抑制効果を決定する）がある。 腎臓では胆汁が91％、小部分が2.2％（2.2％）である。 肝不全（軽度から中等度の重症度 - 子どものPugスケールのAまたはB）の患者では、AUCおよびT1 / 2の平均値はより高く（それぞれ61％および43％）、平均クリアランス値は33％少ない。 シロリムスの薬物動態は、重度の肝不全の患者では研究されていない。 腎機能障害の重症度の異なる患者群（血液透析患者を含む）における薬物動態パラメーターは類似している。

表示。 移植片拒絶の予防（GCSおよびシクロスポリンと組み合わせた腎臓移植後の低および中等度の免疫学的リスクを有する成人患者）。

禁忌。 過敏症、泌乳、小児および青年。

慎重に 妊娠。

胎児の行動カテゴリー。 C

投薬。 内部。 GCSとシクロスポリンを併用して2〜3ヶ月間投与することをお勧めします。 必要であれば、シクロスポリンを伴わないGCSと併用して補助療法を継続することができる。

初期治療（移植後2〜3ヶ月）：通常の投与様式では、移植後48時間に6mgの飽和用量を1回投与し、その後2mg /日の維持用量を投与する。 将来的には、血液中のCminが4〜12ng / ml（クロマトグラフィー法）になるように用量を選択すべきである。

血液中のCminシクロスポリンは、移植後最初の2〜3ヶ月間、150〜400 ng / ml（濃度を決定するモノクローナル法）に維持する必要があります。

補助療法：シクロスポリンは4〜8週間以内に撤去し、シロリムスの用量は血液中の濃度に応じて選択する必要があります。 血液中のCminを12〜20 ng / mlに維持することが推奨されます（クロマトグラフ法）。

シクロスポリンを中止しようとする試みが成功しなかった（実施できない）患者では、シロリムスと組み合わせたシクロスポリンの投与は、移植後3ヶ月を超えることはできない。そのような患者では、シロリムスは取り消され、免疫抑制の代替的な様式が規定されるべきである。

高齢患者、ならびに軽度から中等度のCRFおよび肝不全の患者には、用量調整は必要ない。

副作用。 治療中、ほとんどの患者は同時にシクロスポリンとGCSを受けた（副作用の発現率はこれらの薬物の組み合わせを指す）。

非常に頻繁に（10％）：リンパ瘤。

しばしば（1〜10％）：創傷治癒に違反する。 浮腫; 真菌、ウイルスおよび細菌感染（マイコバクテリアおよびエプスタイン - バーウイルスによって引き起こされるものを含む）の発生または悪化。

肝毒性（肝臓の致死的壊死を含む）（血液中のCminシロリムスの治療間隔を超えた場合）。

過剰。 症状：副作用の増加。

治療：症候性（シロリムスの水への溶解度が低く、赤血球への結合度が高いため、透析中は実質的に除去されない）。

インタラクション。 シロリムスは、腸壁および肝臓壁にCYP3A4アイソザイムの影響下で集中的な代謝を受け、小腸の多くの薬物-P-糖タンパク質（P-GP）の排除系の基質でもある。

シクロスポリン（基質CYP3A4）：シロリムスの投与の4時間前にシクロスポリンAのマイクロエマルション形態を選択すると、シロリムスのAUC、CmaxおよびTCmaxがそれぞれ1.8,1.4および1.6倍増加する。 シクロスポリンの投与後4時間またはそれ以降のシロリムスの投与は、健康な個体におけるシクロスポリンの動力学に影響しない（シロリムスは、シクロスポリンの投与後4時間の間隔で投与すべきである）。

リファンピシン（誘導剤CYP3A4）は、10mgの単回経口摂取後の血中のシロリムスの濃度を低下させ、約5.5倍のクリアランスを増加させ、AUCおよびCmaxを約82〜71％減少させる。 リファンピシンの同時投与の背景に対して、シロリムスの初期用量は維持用量よりも8倍高くなければならず、用量調整後5〜7日間、シロリムスの濃度を定期的に決定する必要がある。 リファンピシンの回収後、シロリムスの投与量を徐々に元の維持投与量に減らす必要があります。

ケトコナゾール（CYP3A4の阻害剤）：ケトコナゾールの反復投与は、シロリムスのCmax、TCmaxおよびAUCをそれぞれ4.3,1.4および10.9倍増加させる。 ケトコナゾールの同時投与では、シロリムスの初期投与量を維持投与量の1/6に減らすべきであり、シロリムスの濃度は投与量調整後5〜7日間定期的に決定されるべきである。 ケトコナゾールの回収後、用量は元の維持用量に徐々に増加しなければならない。

ジルチアゼム（阻害剤CYP3A4）：シロリムスの経口溶液10mgとジルチアゼム120mgの同時投与は、シロリムスの動態を大きく変化させる：Cmax、TCmaxおよびAUCはそれぞれ1.4,1.3および1.6倍増加する。 シロリムスは、ジルチアゼムおよびその代謝産物であるデアセチルジチオアゼムおよびデスメチルジチアゼムの薬物動態に影響を与えない。 ジルチアゼムを指定する場合、血中のシロリムスの濃度を測定し、必要であれば後者の用量を調整する必要があります。

経口避妊薬：シロリムスと0.3mgのノルエキスレル/ 0.03mgのエチニルエストラジオールとの間の臨床的に有意な薬物動態学的相互作用は検出されなかった（これにもかかわらず、薬物動態が変化し、長期のシロリムスによる経口避妊薬の有効性に影響を及ぼす治療）。

CYP3A4の阻害剤は代謝を抑制し、血液中のシロリムスの濃度を増加させる（BCC：ニカルジピン、ベラパミル、抗真菌薬：クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、マクロライド系抗生物質：クラリスロマイシン、エリスロマイシン、プロカイネティクス：シサプリド、メトクロプラミドおよびその他の薬剤：ブロモクリプチン、シメチジン、ダナゾール、プロテアーゼ阻害剤：リトナビル、インジナビル）。

インダクタCYP3A4は、シロリムスの代謝を促進し、血中のシロリムスの濃度を低下させる（カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファブチン、リファンピシン、セントジョンズワート調製物）。 インビトロシロリムスは、細胞質シトクロムCYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4、CYP3A5ヒト肝臓系を阻害するが、薬物がインビボでアイソザイムを阻害すると推測する理由はない（これには、治療用量）。

P-糖タンパク質阻害剤は、腸細胞からのシロリムスの排泄を減少させ、その濃度を増加させる。

グレープフルーツジュースはCYP3A4を介した代謝に影響するため、その使用は推奨されません。

HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、フィブラート：横紋筋融解の兆候を注意深く監視する必要があります。

特別な指示。 治療は、移植医学における適切な経験を有する医師の監督下で実施されるべきである。

経口投与のみを目的としています。

シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、GCSおよび細胞傷害性抗体と同時にシロリムスを処方する経験がある。 他の免疫抑制薬と併用することは十分に研究されておらず、移植片喪失の高い免疫学的リスクを有する患者におけるシロリムスの使用も十分に研究されていない。

利用可能なデータは、小児および青年における現在の薬物使用の推奨には不十分である。

肝不全の患者では、血液中のCminシロリムスを慎重に監視する必要があります。

シトクロムCYP3A4系の強力なインデューサー（リファンピシン、リファブチンなど）または阻害剤（ケトコナゾールなど）と同時に投与することは推奨されませんが、治療の効果が可能な相互作用に関連するリスクを超えない限り（CminシロリムスシトクロムCYP3A4系のインデューサまたはインヒビターの選定、および投与を中止した後に必要となる）。

免疫抑制は、感染症（日和見感染症および敗血症を含む）への感受性を高め、リンパ腫および他の悪性疾患、特に皮膚の発生を引き起こす可能性がある（日光および紫外線への暴露は防護服の使用および使用保護の高い程度のタンの）。

抗菌薬の予防を受けていない患者は、Pneumocystis cariniiによる肺炎の症例を報告した（移植後最初の12ヶ月以内に予防が行われるべきである）。

CMV感染の予防は、移植後3ヵ月以内に実施することが推奨されている（特に、発症のリスクが高い患者）。

治療期間中、血液中の脂質濃度を制御する必要があります（シロリムスの投与は、血清中のコレステロールとTGの上昇を伴い、薬物矯正を必要とする可能性があります）。 確立された高脂血症の患者では、シロリムスを含む治療開始前に、すべての長所と短所を体重測定する必要があります。 同様に、重度の逆流性高脂血症患者におけるシロリムス療法の継続可能性を評価する必要がある。 限定された数の患者が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤および/またはフィブラートと組み合わせて良好に耐容されることが示されている（横紋筋融解の徴候および脂質低下薬の他の副作用を注意深く監視する）。

シクロスポリンとの同時受診では、腎機能をモニターする必要があります（高クレアチニン血症の患者では、適切な治療の修正が必要です）。 腎毒性を有する他の薬剤との同時の予約で、注意が払われなければならない。

シクロスポリンとシロリムスで3か月以上治療した患者では、シクロスポリンをアザチオプリンと併用した場合よりも高い血清クレアチニン濃度と低いCCを示した（シクロスポリン離脱成功後、クレアチニン濃度が低く、誰がサイクロスポリンを受け続けたか）。 さらなる臨床データが入手可能になるまで、維持療法のためのシクロスポリンおよびシロリムスの連続同時投与は推奨されない。

妊娠中にシロリムスを使用する可能性に関する説得力のあるデータはない。 実験的研究では、シロリムスの胚および胎児毒性が示されている（妊娠中に使用してはならず、使用の絶対的な徴候がある場合を除き、治療中および終了後12週間の信頼できる避妊が使用されるべきである）。

シロリムスが女性の母乳中に排泄されているかどうかは分かっていません（授乳中に薬剤を処方する必要がある場合、母乳育児を中止する必要がある場合、子供に副作用を引き起こす可能性があるため）。

冷蔵庫に保存すると、溶液がわずかに濁ることがあります（この場合、溶液を室温にしてから静かに振ると、ヘイズの存在は製品の品質に影響しません）。

シクロスポリンと同時投与した場合、シクロスポリンの4時間後にシロリムス2mgを投与された患者の大半は、全血中のCminシロリムスが4〜12ng / mlであった。 全血中のシロリムスの濃度は、以下の群の患者において特に注意深く決定されるべきである：肝不全を有する患者において、強力なインデューサーまたはミクロソーム酸化のインヒビターの同時投与ならびに投与の完了後、ならびに用量の減少またはシクロスポリンの廃絶を伴う。

濃度の変動を最小限に抑えるために、シロリムスは、食物と共にまたはその食事の間に同時に（シクロスポリンの投与後4時間）服用しなければならない。 最後に投与量を変更してから5日以内に測定されたCminの複数の決定に基づいて、シロリムの投与計画を変更することが推奨される。

シクロスポリンの回収後、クロマトグラフィー法で測定した血液中のシロリムスの推奨Cminは、12〜20 ng / mlの範囲にあるはずです。 シクロスポリンは、シロリムスの代謝を阻害し、ミクロソームの酸化の強さが回復するにつれてシロリムスが消失すると、シロリムスの濃度が低下する。 平均して、シクロスポリン離脱後のシロリムスの投与量は、薬物動態学的相互作用がない（2倍に増加）、シクロスポリンが離脱した後に免疫抑制が必要になる（2倍に増加する）4倍に増やすべきである。 シロリムスの用量の増加率は、シクロスポリンの離脱率に対応するべきである。

全血中のシロリムスの推奨濃度は、酵素免疫測定法を用いて得られたものよりも約20％低いクロマトグラフィー法（UVまたは質量分析検出を用いる）を用いて得られたデータに基づく（文献源および特定の患者出版物が使用された分析方法について網羅的な情報を提供する場合にのみ実施することができる）。

シロリムスの投薬レジメンを選択する場合、薬物濃度の制御だけでなく、臨床徴候/症状もまた、組織学的検査の結果および実験室のデータが考慮される。