使用のための指示：Niperten Combi

活性物質アムロジピン+ビソプロロール

ATXコードC07FB選択的β遮断薬と他の抗高血圧薬

薬物療法グループ：

抗高血圧薬（β-ブロッカー+「遅い」カルシウムチャネル（BCCI）の選択的ブロッカー）[ベータ遮断薬併用]

抗高血圧薬併用（β1-選択的ブロッカーブロッカー+「遅い」カルシウムチャネル（BCCI）[カルシウムチャネルブロッカー併用]

病因分類（ICD-10）は、

I10必須（原発性）高血圧

高血圧、動脈性高血圧、動脈性高血圧症の経過、必須高血圧

高血圧症、高血圧症、高血圧症、高血圧、動脈性高血圧、悪性高血圧、高血圧症、高血圧症、高血圧、高血圧、高血圧、高血圧、高血圧、高血圧、高血圧、高血圧、動脈性高血圧、動脈性高血圧、悪性高血圧、高血圧症の増悪、一過性高血圧、孤立性収縮期高血圧

I15二次性高血圧

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構造と組成

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活性物質 - 顆粒：

アムロジピンベシレート（アムロジピンベシレート）6,935 mg

（アムロジピン当量-5mg）

ビソプロロールフマル酸塩5 mg

賦形剤物質顆粒：MCC-133.065mg; ナトリウムカルボキシメチル-5mg; コロイド状二酸化ケイ素-1mg; ステアリン酸マグネシウム-1 mg

賦形剤：ステアリン酸マグネシウム-1mg

タブレット1タブ。

活性物質 - 顆粒：

アムロジピンベシレート（アムロジピンベシレート）6,935 mg

（アムロジピン当量-5mg）

ビソプロロールフマル酸塩10 mg

その他の成分：MCC-273.065 mg; ナトリウムカルボキシメチルデンプン-10mg; コロイド状二酸化ケイ素-2mg; ステアリン酸マグネシウム - 2 mg

賦形剤：ステアリン酸マグネシウム - 2 mg

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活性物質 - 顆粒：

アムロジピンベシレート（アムロジピンベシレート）13.87mg

（アムロジピン当量 - 10mg）

ビソプロロールフマル酸塩5 mg

賦形剤物質顆粒：MCC-271.13mg; ナトリウムカルボキシメチルデンプン-10mg; コロイド状二酸化ケイ素-2mg; ステアリン酸マグネシウム - 2 mg

賦形剤：ステアリン酸マグネシウム - 2 mg

タブレット1タブ。

活性物質 - 顆粒：

アムロジピンベシレート（アムロジピンベシレート）13.87mg

（アムロジピン当量 - 10mg）

ビソプロロールフマル酸塩10 mg

賦形剤物質顆粒：MCC-266.13mg; ナトリウムカルボキシメチルデンプン-10mg; コロイド状二酸化ケイ素-2mg; ステアリン酸マグネシウム - 2 mg

賦形剤：ステアリン酸マグネシウム - 2 mg

薬剤の形態

錠剤、5mg + 5mg：ラウンド、両凸、白、両側に斜面があり、片側にマークがある。

錠剤、5mg + 10mg：楕円形、両凸形、白色、片側にバリウムあり。

錠剤、10mg + 5mg：ラウンド、わずかに両凸形、白、片側にファセットとバリウムがあり、反対側に«CS»を追いかける。

錠剤、10mg + 10mg：円形、わずかに両凸形、白色、片側にファセットおよびバリウムがある。

薬理学的効果

降圧。

薬力学

薬剤Niperten®Combiは、BCCI - アムロジピンと選択的β1遮断薬であるビソプロロールの2つの活性物質の相乗効果により、抗狭心症および抗高血圧効果を示します。

アムロジピンの作用機序 アムロジピンはカルシウムチャネルの阻害を遅らせ、現在の膜貫通カルシウムイオンを細胞（主に心筋細胞より血管平滑筋細胞で）に減少させる。

抗高血圧効果は、血管平滑筋細胞への直接アムロジピン緩和効果によるものであり、全身血管抵抗が低下する。

抗狭心症作用のメカニズムは完全には理解されていないが、これは恐らく2つの効果に関連している。

末梢細動脈の拡張は末梢血管抵抗（後負荷）を減少させる。 反射性の頻脈がないために、心筋による酸素のエネルギー消費が減少する。

主要な冠状動脈および冠状動脈の拡張は、冠状動脈攣縮（Prinzmetal狭心症または不安定狭心症）を含む、心筋の正常および虚血領域における酸素の送達を改善する。

アムロジピンを1日1回投与する高血圧患者では、仰臥位で24時間にわたり血圧が臨床的に有意に低下する。 アムロジピンの抗高血圧効果の発達が遅いため、血圧が急激に低下することはありません。 アンギナ受容患者では、アムロジピン1日1回で運動の総時間が増加し、狭心症発作が進行してSTセグメントが有意に低下するまでの時間が短縮され、狭心症発作の頻度およびニトログリセリン（ショートフォーム） 。

血漿中の脂質、グルコース、および尿酸のアムロジピン濃度に悪影響は認められなかった。

ビソプロロールの作用機序。 独自の交感神経刺激活性および膜安定化作用を有さず、β2-アドレナリン受容体気管支平滑筋および血管、ならびに調節に関与するβ2-アドレナリン作動性受容体に対する無視できる親和性を特徴とする、Bisoprolol選択的β1遮断薬代謝の したがって、ビソプロロールは、ベータ2-アドレナリン作動性受容体に対する効果を介して媒介される気道抵抗性および代謝過程に実質的に影響を与えない。 β1-アドレナリン作動性受容体に対するビソプロロールの選択的効果は治療範囲外で保存される。 ビソプロロールは顕著な負の変力作用を有さない。 最大効果は、摂取後3〜4時間後に達成される。 1日1回ビソプロロールを割り当てても、その治療効果は血漿のT1 / 2として24時間維持されます。 10-12時間原則として、治療開始後2週間以内に最高の降圧効果が得られます。 ビソプロロールは、心臓のβ1-アドレナリン作動性受容体を遮断することにより、シムパポレポレロール系の活性を低下させる。 心不全の徴候のない冠状動脈疾患患者の単回摂取では、ビソプロロールは心拍数を低下させ、心拍出量を減少させ、結果として駆出率および心筋酸素要求量を減少させる。 長期療法が最初に上昇した末梢血管抵抗は減少する。 血漿中のレニンの活性を低下させることは、β遮断薬の抗高血圧作用のメカニズムの1つと考えられている。

薬物動態

アムロジピン

吸引。 アムロジピンの経口投与後、よく吸収される。 6〜12時間後に観察されたCmax血漿レベル。 アムロジピンの摂取は吸収に影響しません。 絶対生物学的利用能は64〜80％である。

分布。 可視Vdは約21L / kgである。 処置開始後7〜8日後にCss血漿（5〜15ng / ml）が達成された。 インビトロでの研究では、血漿タンパク質への結合は93-98％である。

代謝および排泄。 アムロジピンは肝臓で広範囲に代謝される。 用量の約90％が不活性ピリジン誘導体に変換される。 用量の約10％が腎臓によって変化せずに排泄される。 腎臓から排出される不活性代謝物の約60％（20-25％）が腸から排出されます。 アムロジピン血漿濃度の低下は2段階で起こる。 最後のT1 / 2は約35-50時間で、1日1回薬を飲むことができます。 高齢患者 - 19リットル/時で、7ml /分/ kgの全クリアランス（体重60kgの患者の場合25リットル/時間）。

高齢患者および腎不全患者は、アムロジピンの薬物動態に有意な変化は認められなかった。 肝不全患者のクリアランスの減少により、より低い初期用量が適用されるはずである。

ビソプロロール

吸引。 ビソプロロールは、胃腸管からほぼ完全に（90％）吸収される。 その生物学的利用能が低いため、肝臓を最初に通過する間（約10％）の生体内変化は経口投与後約90％である。 食物はバイオアベイラビリティーに影響しません。 ビソプロロールの薬物動態は、5〜20mgの用量範囲で直線的である。 Cmax血漿レベルは2〜3時間で達成された。

分布。 ビソプロロールは十分に広く分布している。 Vdは3.5L / kgである。 血漿タンパク質との通信 - 約30％。

代謝。 これは、その後の結合なしに酸化的に代謝される。 すべての代謝産物は極性（水溶性）および腎臓である。 血漿および尿中に検出される主要代謝産物は薬理学的活性を有さない。 ヒト肝臓ミクロソームにおけるインビトロ研究は、ビソプロロールが主にイソ酵素CYP3A4（約95％）を介して代謝され、CYP2D6アイソザイムがわずかな役割を果たすことを示した。

引退。 ビソプロロールのクリアランスは、腎臓排泄が不変（約50％）であり、肝臓での代謝（約50％）と腎臓によっても排出される代謝産物の形成との平衡によって決定される。総クリアランスは15 l / hです。 T1 / 2-10-12時間である。

適応症

動脈性高血圧（単剤療法で使用された場合と同じ用量でのアムロジピンとビソプロロールの置換）。

禁忌

アムロジピン

不安定狭心症（Prinzmetalの狭心症を除く）。

心筋梗塞後の血行力学的に不安定な心不全;

臨床的に重要な大動脈狭窄症。

ビソプロロール

うっ血性心不全または無動療法を必要とする慢性心不全代償不全;

ペースメーカーなしのAV遮断IIおよびIIIレベル;

シンドロームシック洞。

洞房ブロック;

徐脈（60ビート/分未満の心拍数）;

重症気管支喘息（BA）または慢性閉塞性肺疾患;

重度の末梢動脈循環障害、またはレイノー症候群;

褐色細胞腫（アルファ - ブロッカーの同時使用なし）;

代謝性アシドーシス。

アムロジピン/ビソプロロール

アムロジピンに対する他のジヒドロピリジン誘導体、ビソプロロールおよび/または任意の賦形剤に対する過敏症;

重度の低血圧（100mmHg未満の悲しい）;

ショック（心原性を含む）;

18歳までの子供（有効性と安全性が確立されています）。

注意：慢性心不全（非虚血性病因III-IV機能分類NYHA分類を含む）、肝不全、腎不全、甲状腺機能亢進症、糖尿病、血糖値、AVブロックI度、プリンツメタル狭心症、末梢血中濃度のかなりの変動全身麻酔、患者高齢者、低血圧、真性糖尿病（慢性閉塞性肺疾患）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患を含むが、これらに限定されない。 1、大動脈狭窄、僧帽弁狭窄、急性心筋梗塞（28日後）。

妊娠と授乳

妊娠中の薬剤の使用Niperten®Combiは、母親への利益が胎児および新生児における副作用のリスクを上回る場合に可能です。

必要に応じて、授乳中にNiperten®Combiを使用すると、母乳育児を中止する必要があります。

アムロジピン

実験的研究では、この薬物の胚毒性および胎児毒性効果は確立されていない。 しかし、母親への潜在的利益が胎児への潜在的リスクを上回る場合には、妊娠におけるアムロジピンの使用が可能である。

母乳中のアムロジピン排泄に関するデータはない。 しかしながら、他のBCCI-ジヒドロピリジン誘導体が母乳に現れることは知られている。 必要ならば、授乳中のアムロジピンによる治療は、母乳育児を中止するべきである。

ビソプロロール

母親への潜在的利益が胎児への潜在的リスクを上回る場合、妊娠中のビソプロロールの使用が可能である。

ベータ遮断薬は、胎盤への血流を減少させ、胎児の発育に影響を及ぼす可能性があります。 胎盤および子宮内の血流、ならびに胎児の成長および発生をモニターすることが必要である。 妊娠および/または胎児に対する有害事象の発生の場合、代替治療が割り当てられるべきである。 慎重に新生児を調べ、低血糖症と徐脈の症状が生後3日以内に起こることがあります。

母乳中のビソプロロールの回収に関するデータはありません。 必要ならば、授乳中のビソプロロールによる治療は、母乳育児を中止するべきである。

副作用

活性成分単独で見られる望ましくない副作用は、副作用の頻度の分類に従って提示される。WHO：非常に頻繁に≧1/10。 しばしば≧1 / 100- <1/10; 珍しい≧1 / 1000- <1/100;希少≥1/ 10000- <1/1000; 非常にまれな<1/10000; 頻度は不明です（利用可能なデータから見積もることはできません）。

アムロジピン

血液とリンパ系から：非常にまれに - 白血球減少症、血小板減少症。

免疫システム：ごくまれに - アレルギー反応。

代謝と栄養の面では、ごくまれに - 高血糖症。

精神障害：まれに - 不眠症、気分不安（不安を含む）、うつ病; 珍しい - 混乱。

神経系から：しばしば頭痛、めまい、眠気（特に治療開始時）。 まれに - 失神、感情鈍麻、感情麻痺、味覚異常、振戦; めったに - 筋肉の過倍症、末梢神経障害。

臓器視野の一部では、まれに視覚障害（複視を含む）。

耳と迷路の障害の部分ではめったにない - 耳に鳴る。

消化器系から：しばしば - 吐き気、胃の痛み; まれに - 嘔吐、腸の動きの変化（便秘や下痢を含む）、消化不良、口腔粘膜の乾燥; ごくまれに - 胃炎、歯肉過形成、膵炎。

肝臓と胆道の部分で：非常にまれに - 肝炎、黄疸。

心臓から：頻繁に動悸。 非常にまれに - 心筋梗塞、不整脈（徐脈、心室頻拍、心房細動）。

血管の部分では、しばしば - 顔の皮膚への血液の急襲の感情; まれな血圧低下。 非常にまれに - 血管炎。

呼吸器系、器官、胸部および縦隔の障害：まれに - 呼吸困難、鼻炎; 非常にまれに - 咳。

腎臓および尿路の部分では、稀 - 頻尿、十日酔い、夜間頻尿。

性器と乳房から：めったに - インポテンス、女性化乳房。

一般的な障害と場所での投与：しばしば末梢浮腫、疲労の増加; まれに - 胸痛、無力症、痛み、不特定、全身倦怠感。

筋骨格系および結合組織障害の部分では、しばしば足首の腫れ; まれな - 関節痛、筋肉痛、筋肉痙攣、背痛。

皮膚および皮下組織障害：稀 - 脱毛症、紫斑病、皮膚変色、過度の発汗、かゆみ、皮膚発疹、発疹; ごくまれに血管新生浮腫、多発性滲出性紅斑、蕁麻疹、剥離性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、光感受性。

実験室および器材データ：まれに - 体重増加、体重減少、 非常にまれな - 血漿中の肝臓酵素の増加。

ビソプロロール

代謝および栄養の部分では、めったに - トリグリセリドの血漿濃度が上昇する。

精神障害：珍しい：うつ病; まれに - 幻覚、悪夢。

神経系から：頻繁に - 頭痛のめまい; まれに - 不眠症; めったに - かすかな。

視力臓器から：まれに - 涙を流すこと（コンタクトレンズを装着したときに考慮する）。 非常にまれに結膜炎。

耳と迷路の障害の部分では、まれに - 違反の聴覚。

心臓から：めったに - AV伝導、徐脈、心不全症状の悪化の違反。

血管の部分では：しばしば、四肢の冷感やしびれ、血圧の著しい低下、 珍しい：起立性低血圧。

呼吸器系、臓器、胸部および縦隔の障害：喘息または気道閉塞の患者の歴史における気管支痙攣はめったにありません。 まれに - アレルギー性鼻炎。

消化管の部分で：しばしば - 吐き気、嘔吐、下痢、便秘。

肝臓や胆道の部分で：めったに - 肝炎。

皮膚および皮下組織の障害：まれに - 過敏反応、例えばかゆみ、皮膚発疹、皮膚の赤みなど。 非常にまれな - 脱毛症。 ベータ遮断薬は、乾癬を悪化させるか、または乾癬様の発疹を誘発し得る。

筋骨格系および結合組織障害の部分では、まれに筋肉の衰弱、筋肉の痙攣。

性器や乳房から：まれにインポテンス。

一般的な障害および投与場所：頻繁に - 疲労**; まれに - **疲労。

実験室および器械データ：めったに血漿中の肝臓トランスアミナーゼ（AST、ALT）の活性の増加。

インタラクション

アムロジピン

アムロジピンとチアジド利尿薬、ベータ遮断薬、長時間作用性硝酸塩、ニトログリセリン（短形）、NSAIDs、抗生物質、および経口使用のための低血糖薬の併用は安全と考えられます。

強力または中等度の阻害剤アイソザイムCYP3A4（プロテアーゼ阻害剤、ベラパミルまたはジルチアゼム、抗真菌アゾール薬、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシンなどのマクロライド）を併用すると、アムロジピンの全身暴露が有意に増加する可能性があります。

上記の相互作用に関連する有害事象は報告されているが、アムロジピンイソ酵素阻害剤SYR3A4と併せて注意して使用すべきである。

アムロジピンSYR3A4アイソザイム誘導物質（リファンピン、セントジョンズ麦汁を含む）の同時使用は、アムロジピン血漿濃度を低下させる可能性がある。 アムロジピンとアイソザイム誘導物質SYR3A4の併用を注意して行なわなければならない。

複数のアムロジピンを同時に使用すると、シンバスタチン10mgとシンバスタチン80mgの併用で77％の暴露が増加します。 そのような場合、シンバスタチン20mg /日の用量を制限する必要がある。

グレープフルーツジュース、シメチジン、水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム（制酸薬からなる）およびシルデナフィルは、アムロジピンの薬物動態に影響しなかった。

アムロジピンは、他の抗高血圧剤の抗高血圧効果を高めることができる。 アムロジピンは、アトルバスタチン、ジゴキシン、エタノール（アルコールを含む飲料を含む）、ワルファリンまたはシクロスポリンの薬物動態に影響しない。

アムロジピンは実験室パラメーターに影響を与えません。

ビソプロロール

推奨される薬の組み合わせではありません。 BCCI（ベラパミルおよびそれよりも少ない程度にジルチアゼム）を使用する一方、ビソプロロールの使用は、心筋収縮性の低下、血圧およびAV伝導障害の顕著な低下をもたらし得る。 特に、β遮断薬を服用している患者にベラパミルを導入すると、重度の低血圧およびAV遮断につながる可能性がある。

抗高血圧薬は中心作用（クロニジン、メチルドーパ、モクソニジン、リルメジン）を使用する一方、ビソプロロールの使用は、中心交感神経緊張の減少による心拍数の低下、心拍出量の減少および血管拡張をもたらす可能性がある。 これらの薬剤の急激な回収、特にベータ遮断薬の中止前に、「リバウンド」高血圧のリスクが増加する可能性があります。

慎重を要する薬の組み合わせ。 BCCI、ジヒドロピリジン誘導体（例えば、ニフェジピン）であり、一方、ビソプロロールの使用は、低血圧のリスクを増加させる可能性がある。 心不全の患者では、心臓の収縮機能のさらなる悪化の危険性を排除することはできない。

ビソプロロールの使用はAV伝導および心筋収縮を低下させることがあるが、クラスI抗不整脈薬（例えば、キニジン、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、フレカイニド、プロパフェノン）。 クラスIII抗不整脈（例えば、アミオダロン）を使用する一方、ビソプロロールの使用はAV伝導の違反を増加させる可能性がある。

ビソプロロールを用いる適用における副交感神経作用薬は、AV伝導の侵害を増加させ、徐脈のリスクを増加させる可能性がある。

局所適用（例えば、緑内障治療のための点眼剤）のためのβ-ブロッカーの同時使用は、ビソプロロールの全身的効果（血圧の低下、心拍数の低下）を増強し得る。 内部の受容のためのインスリンおよび血糖降下剤との併用は、それらの低血糖効果を強化することができる。 低血糖の症状、特に頻脈が隠れている可能性があります。 このような相互作用は、非選択的β遮断薬を使用した場合に起こる可能性が高い。

全身麻酔のための資金は、反射性頻拍を軽減し、低血圧のリスクを増加させる可能性がある（「特別な指示」を参照）。 強心配糖体であるが、ビソプロロールの使用は、時間のパルスの増加および徐脈の発達をもたらし得る。 NSAIDは、ビソプロロールの抗高血圧効果を低下させる可能性がある。

ビソプロロールとβ-アドレナリンアゴニスト（イソプレナリン、ドブタミンなど）との同時使用は、各薬物の効果を低下させる可能性がある。 β-およびα-アドレナリン作動性受容体（例えば、ノルエピネフリン、エピネフリン）に作用するアゴニストによるビソプロロールの同時使用は、アルファ - アドレナリン受容体で生じるこれらの血管収縮剤の作用を高め、血圧を上昇させる可能性がある。

このような相互作用は、非選択的β遮断薬を使用した場合に起こる可能性が高い。 抗高血圧薬、および可能な抗高血圧効果を有する他の薬剤（例えば、三環系抗うつ薬、バルビツール酸、フェノチアジン）は、ビソプロロールの抗高血圧効果を増強し得る。

考慮すべき薬剤の組み合わせ。 メフロキンを使用する一方、ビソプロロールの使用は徐脈のリスクを増加させる可能性がある。

MAO阻害剤（MAO阻害剤を除く）は、β遮断薬の抗高血圧効果を増加させる可能性がある。 併用すると、高張性クリザになることもあります。リファンピチンは、T1 / 2ビソプロロールのわずかな短縮を引き起こします。 典型的には、用量調整が必要である。

ビスコースロールの使用が末梢循環障害のリスクを高める一方、エルゴタミン誘導体。

投与と投与

食事の時間にかかわらず、午前中に、好ましくは、 噛んではいけない。

推奨される1日用量 - 1タブ。 特定の投与量。

薬剤Niperten®Combiに含まれている単独療法薬で使用された場合、担当する医師が個々の患者に対して個別に選択し、用量を滴定します。

治療期間。 Niperten®との併用療法は延長されています。

異常な肝機能。 肝機能障害のある患者では、アムロジピンの排泄が遅れることがあります。 そのような患者における特別な投薬&#