使用のための指示：モメタゾン+フォルモテロール

薬理学グループ

混合したグルココルチコステロイド

ベータ - アドレノミミックスの組み合わせ

病理分類（ICD-10）

J45喘息

気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、身体努力、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、気管支喘息、ホルモン依存性気管支喘息、 、非アレルギー性喘息、夜間喘息、喘息の悪化、喘息発作、内因性喘息、夜間喘息、気管支喘息を伴う咳

モメタゾン+フォルモテロールの特徴

気管支拡張剤の組み合わせ：β2-アドレナリン模倣性選択的+ GCS（グルココルチコステロイド）局所。

フロ酸モメタゾンは白色粉末で、水にはほとんど溶けません。 メタノール、エタノール、イソプロパノールにわずかに溶けます。 アセトンに可溶。 分子量は521.44である。

ホルマテロールフマル酸塩二水和物は、白色または黄色の粉末であり、氷酢酸に自由に溶解する。 メタノールに可溶。 エタノールおよびイソプロパノールに適度に溶解する; わずかに水に溶け、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテルにはほとんど溶けません。 分子量は840.9です。

薬理学

薬理作用 - 気管支拡張、抗炎症局所。

行動の仕組み

フロ酸モメタゾン。 局所的抗炎症効果を有するモメタゾンフロエート-GCS。 GCSの抗炎症効果は、GCS受容体（HRS）によって実現される。 GCSの添加後、HCRヘテロ複合体は解離し、リガンド活性化部分は細胞質から核に移行し、特殊なDNA領域に結合することにより抗炎症遺伝子の発現を増強する。 「GCSへの答えの要素」 同時に、抗炎症活性を実現する主な方法は遺伝子転写を抑制することであると考えられている。 この場合、活性化されたGKRは、転写因子アポリポタンパク質1（AP1）または核因子カッパB（JA-κB）と相互作用して遺伝子発現を減少させる。 さらに、GCSは、JA-κBの阻害剤の合成を担う遺伝子の発現を増強する。

フマル酸ホルモテロール。 フォルモテロールは強力な選択的β2-アドレナミン模倣剤である。 可逆性気管支閉塞患者の気管支拡張効果は平均して12時間持続する。 ホルモテロールは、肺組織中のヒスタミンおよびLTの放出を阻害する。 前臨床研究は、浮腫の発症および炎症細胞の蓄積を阻害するなど、いくつかの抗炎症特性を示している。

薬力学

フロ酸モメタゾン。 高い親和性を有するモメタゾンフロエートは、細胞の顕著な阻害および炎症性メディエーターおよびサイトカインの合成および放出の減少をもたらすHCCに結合する。

モメタゾンフロエートは、LTの白血球からの放出を有意に阻害する。 細胞培養において、モメタゾンフロエートは、IL-1、IL-5、IL-6およびTNF-αの合成および放出を強く阻害し、Th2-サイトカイン、IL-4およびIL-5産生の強力な阻害剤であるヒトCD4 + T細胞。 アトピー患者の白血球の混合物では、モメタゾンフロエートはジプロピオン酸ベクロメタゾンよりも活性の高いLTの産生を阻害した。

前臨床モデルに関する研究では、モメタゾンフロエートは炎症細胞（好酸球を含む）の蓄積を減少させ、上気道および下気道の壁に移植され、また挑発的試験後に肺機能が改善された。 モメタゾンフロエートは、リンパ球の数およびサイトカインIL-4およびIL-5のマトリックスRNAの濃度を減少させた。

フマル酸ホルモテロール。 モルモット気管に関するインビトロ研究は、ラセミ混合物として、または別個に（R、R） - または（S、S）鏡像異性体としてのフマル酸ホルモテロールが高度に選択的なβ2-アドレナミン模倣剤であることを実証した。 （S、S） - エナンチオマーの活性は、（R、R） - エナンチオマーの活性よりも800〜1000倍低い。 （S、S） - 鏡像異性体は（R、R） - 鏡像異性体が気管の平滑筋に影響を及ぼすことを妨げない。 したがって、ラセミ混合物の代わりにエナンチオマーの1つの好ましい使用のための薬理学的正当性の欠如が示された。

薬物動態

薬物の単一適用による断面研究では、モメタゾン+ホルモテロールの組み合わせの一部であるフロ酸モメタゾンとフォルモテロールとの間の薬物動態相互作用の存在を確認する証拠は得られなかった。

吸収およびバイオアベイラビリティ

フロ酸モメタゾン。 1回または数回の薬物（200〜800mcg）の吸入後、モメタゾンフロエートは迅速に吸収され、徐々に吸収の段階に入る。 Tmaxの平均値は0.5〜4時間である。モメタゾンフロエートは、用量にかかわらず約12.5ml /分/ kgの平均速度で、血漿から急速に排泄される。 有効なT1 / 2は25時間です。 絶対的バイオアベイラビリティーは健康なボランティアで約14％、気管支喘息患者で5〜7％です。

フマル酸ホルモテロール。 薬物を服用した後、フォルモテロールは速やかに吸収され、平均値は0.17〜1.97時間である。 10〜40μgの用量範囲では、暴露量は用量に正比例する。平均血漿T1 / 2は9.1時間である。

分布

フロ酸モメタゾン。 IVボーラス後のVSSは152リットルである。 インビトロ研究は、5〜500ng / mlの濃度範囲で、モメタゾンのタンパク質への高い結合（98〜99％）を示している。

フマル酸ホルモテロール。 ホルモテロールの血漿タンパク質への結合は61〜64％であり、血清アルブミンへの結合は34％である。

代謝

フロ酸モメタゾン。 フロ酸モメタゾンの主な代謝産物は検出されなかった。 吸入の間に摂取されるモメタゾンフロエートの一部は、消化管（消化管）に吸収され、代謝されて多数の代謝産物を形成する。 肝細胞ミクロソームにおいて、モメタゾンフロエートは、多数の代謝産物の形成により代謝される。 イソ酵素CYP3A4（シトクロムP450アイソザイム）シトクロムP450の作用によって形成される6-β-ヒドロキシメタゾンフロエートである。

フマル酸ホルモテロール。 フマル酸ホルモテロールは、主にグルクロン酸化によって代謝される。 別の方法は、O-脱メチル化に続いてグルクロン酸化を行うことである。 低価値代謝経路には、硫酸塩との共役化および変形、続いて硫酸塩との結合が含まれる。 CYP2C19（シトクロムP450アイソザイム）、CYP2C9（シトクロムP450アイソザイム）およびCYP2A6（チトクロムP450アイソザイム）、OYD1 （Isoenzyme cytochrome P450））のフォルモテロールとの相互作用を示し、特定の酵素の阻害に関連する薬物相互作用の可能性が低いことを示唆している。 フォルモテロールの治療濃度では、フマル酸塩はシトクロムP450系のアイソザイムに影響しない。

排泄

フロ酸モメタゾン。 吸入によって投与されるラベル化モメタゾンフロエートは、主に腸（74％）によって排泄され、腎臓（8％）によって排泄される。

フマル酸ホルモテロール。 標識されたフマル酸ホルモテロール80μgの経口摂取後、104時間以内に、薬物の59〜62％が腎臓によって、32〜34％が腸から排出されることが判明した。 モメタゾン+ホルモテロールの組み合わせの吸入後、ホルモテロールの腎クリアランスは217ml /分であった。 モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせで10〜40μgのフォルモテロールを1回吸入した後、腎臓は約6.2〜6.8％のフォルモテロールを変化しない形で与える。

特別な患者グループ

肝臓/腎不全。 肝機能障害または腎機能不全の患者において、モメタゾン+フォルモテロールの併用療法の特徴に関するデータはない。

軽度（n = 4）、中等度（n = 4）および重度（n = 4）の肝不全を有する対象への吸入器を有する乾燥粉末としての400mgのモノフロラートモノパタノパウダー粉末の適用評価血漿中のモメタゾンフロエートのCmaxの1〜2人（50〜105pg / mlの範囲内）のみが各群について決定された。 血漿中の観察されたCmaxは、明らかに、肝不全の重症度に応じて増加した; しかし、検出可能なレベルを有する試料の数は少なかった。

性と人種。 モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせの薬物動態に及ぼす性別および人種の影響を研究するための特定の研究は存在しない。

老人獣。 高齢者におけるモメタゾン+フォルモテロールの併用の薬物動態を評価するための特別研究は実施されなかった。

モメタゾン+フォルモテロールの応用

モメタゾン+ホルモテロールの組み合わせは、気管支喘息の維持療法の永久使用のための薬剤として示されている。 成人と12歳以上の小児における気管支喘息の悪化の重篤度を軽減すること。

モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせが患者に示される：

- 発作停止のための吸入グルココルチコステロイドおよび短時間作用型吸入β2アドレノミミックスのみを使用して、疾患の経過を管理することができない者（「オンデマンド」モード）;

- 病気の重症度は、2種類の維持療法の任命を必要とする。

モメタゾン+フォルモテロールの併用は、吸入GCSおよび長時間作用型β2アドレノミミックスの使用によって疾患が適切に制御される患者に処方することもできる。

禁忌

フロ酸モメタゾン、フマル酸ホルモテロールに対する過敏症; 12歳未満の子供（12歳未満の子供の安全性と有効性は確立されていません）。

使用の制限

感染症

それは、結核または潜伏性結核感染の患者、ならびに未治療の真菌、細菌性、全身性ウイルス性疾患または単純ヘルペスの眼の損傷を有する患者には注意して使用すべきである。

患者、特にSCSやその他の免疫抑制剤を受けている子供には、感染症（例えば、水痘やはしけ）のある患者と接触する可能性があると警告されなければなりません。

付随する病気

動脈瘤、動脈瘤、褐色細胞腫、肥厚性閉塞性心筋症、甲状腺中毒症、QT間隔の延長（QTc>冠状動脈性心疾患、慢性心不全、慢性心不全、特発性肥大性大動脈狭窄、 0.44s）。

全身療法からGCS（グルココルチコステロイド）への移行

モメタゾン+ホルモテロールの組み合わせによる吸入療法のために全身療法からSCSに移行した患者は、全身SCS療法から生物学的利用率の低い吸入グルココルチコステロイドへの患者の移行において副腎不全による死亡が記載されているので注意深い監視が必要である。 SCSの全身作用の解除後、視床下部 - 下垂体 - 副腎系の機能を正常化するまで数カ月かかる。

外傷、外科手術、感染症または喘息発作などのストレスの多い状況では、全身性SCSのための短期間の補充療法の選択が必要となることがあり、その後消失する必要があり、 そのような患者には、常に錠剤入りのGCSと、ストレス下の患者が推奨用量を示すGCSを経口投与する必要があることを示す情報カードが保管されるように勧められます。 また、このグループの患者は、副腎皮質の機能の定期的な監視、特に、朝の血漿中のコルチゾールのレベルの測定を推奨される。

モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせにGCSの全身療法を受けた患者を移すと、以前の全身性GCS療法の背景に隠れていたいくつかのアレルギー性疾患の症状が現れる可能性がある。 そのような場合には、対症療法が示される。

妊娠と泌乳

妊婦へのモメタゾン+フォルモテロールの併用についての適切な管理研究は実施されていない。 モメタゾンの前臨床試験ではSCS群全体と同様の生殖毒性が示されたが、ヒトへの潜在的リスクは不明である。

母親の期待される治療効果が胎児への潜在的なリスクよりも有意に大きい場合を除いて、モメタゾン+フォルモテロールの併用は、妊娠中に使用すべきではない。

母親が妊娠中にSCSを服用したすべての新生児は、副腎機能不全について注意深く検査されるべきである。

β2-アドレナリン模倣剤としてのフォルモテロールは、トカリック効果（子宮の平滑筋に対する緩和効果）を有し、一般的な活性を抑制することができる。

授乳中の母親へのモメタゾン+フォルモテロールの併用の適切な管理研究は行われていない。 ラットのホルモテロールはミルクに排泄されることが確認されています。 SCSはヒト乳汁中に排泄される。 乳児の母乳育児の利点と、母親のためのモメタゾン+フォルモテロールの使用を考慮に入れて、治療をキャンセルまたは継続する決定は個別に行う必要があります。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

出産と出産。 モメタゾン+フォルモテロールの併用投与による労働および服用の効果を研究するための、十分かつ厳密に管理された女性研究は実施されなかった。 ベータアゴニストは潜在的に子宮収縮を抑制することができるので、潜在的な利益が潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、モメタゾン+フォルモテロールの併用を労働の間に使用すべきである。

モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせ。 モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせが母乳中に排泄されるかどうかは知られていない。 多くの薬物が母乳中に排泄されるので、授乳中の女性の組み合わせを使用する場合は注意が必要です。 授乳中の母親にモメタゾン+フォルモテロールを使用する臨床試験は十分に管理されていないため、母親のための薬剤の重要性を考慮して、母乳育児またはモメタゾン+フォルモテロールの併用を中止すべきである。

フロ酸モメタゾン。 モメタゾンフロエートが母乳中に排泄されるかどうかは知られていない。 しかしながら、他のGCSはヒトの母乳中に排泄される。

フマル酸ホルモテロール。 ラットの生殖に関する研究では、フォルモテロールが牛乳中に排泄されることが示された。 フォルモテロールが人乳に排泄されるかどうかは知られていない。

モメタゾン+フォルモテロールの副作用

気管支喘息患者におけるモメタゾン+フォルモテロールの併用の臨床試験中に観察された副作用は、発生頻度に応じて与えられます。非常に頻繁に（1/10以上）。 頻繁に（≥1/100、<1/10）; まれに（1/1000、<1/100）; まれに（1/10000、<1/1000）。

伝染性および寄生虫性疾患：しばしば口腔カンジダ症。 まれに - 咽頭炎

免疫系の側面から：以下の症状を伴う過敏反応：まれに - 気管支痙攣、アトピー性皮膚炎、 まれに - ハイブ。

精神の障害：まれに - 不眠症; まれに神経質。

神経系から：頻繁に頭痛; まれに - 振戦、うんざり。

視力器の側面から：まれに - レンズの喪失*; まれに - IOPの増加。

心臓から：まれな頻脈、動悸の感覚。

血管の側から：まれに - 血圧を上げる。

呼吸器系から、胸部および縦隔：しばしば - 発声障害; まれに - 咽頭の痛み、咽頭の刺激。

胃腸管から：まれに - 吐き気、口が乾燥している。

筋骨格系と結合組織から：まれに - 筋肉のけいれん。

実験室および機器データ：まれに - QT間隔の延長。

*レンズ不透明化分類システム、バージョンIII（LOCS III）に従って1点以上の変化として定義される。 後嚢下白内障の発症の症例は記録されなかった。

その他の副作用

味覚感覚の歪み、末梢浮腫、逆説的気管支痙攣、消化不良、体重増加などの症状を引き起こす。 全身の副作用：視床下部 - 下垂体 - 副腎系（GGNS）の抑圧、小児および青年の成長遅延、骨の脱灰、ステロイド糖尿病。

登録後のデータ

モメタゾン+フォルモテロールとモメタゾンフロエートまたはフマル酸ホルモテロールを含有する吸入製剤の併用後の臨床試験では、低カリウム血症、高血糖、狭心症、心房細動（心房細動、頻脈性不整脈など）、副作用過敏症反応（発疹、血管性浮腫またはアナフィラキシー反応）、気管支喘息（くしゃみ、呼吸困難、喘鳴、気管支痙攣）の症状の悪化。

臨床試験は異なる条件で実施されるため、これらの試験で観察された有害反応の発生率を他の臨床試験の頻度と直接比較することはできず、臨床実習における副作用の予後は不可能である。

臨床研究の経験

下記の安全性データは、12歳以上の喘息患者1913人を対象とした3件のランダム化臨床試験の結果に基づいています。 モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせを12〜26週間使用した679人の患者、およびその組み合わせを1年間使用した271人の患者。

モメタゾン+フォルモテロールの併用療法の安全性は、2つのプラセボおよびアクティブコントロール臨床試験（それぞれn = 781およびn = 728）および52週間の長い試験（n = 404）で評価された。 臨床試験では、12〜26週間持続し、参加者の年齢は12〜84歳で、男性は41％、女性は59％、Caucasoidレースの代表者は73％、非ネウロパンは27％であった。 患者は、1日2回、モメタゾン+ホルモテロール（100 /5μgまたは200 /5μg）、フロ酸モメタゾン（100または200μg）、ホルモテロール（5μg）またはプラセボの2回の吸入を受けた。

52週間の積極的な安全管理テストでは、参加者は12歳から75歳で、男性は37％、女性は63％、ヨーロッパ人は47％、非ヨーロッパ人は53％であった。 参加者は、モメタゾン+ホルモテロール100μg/5μgまたは200μg/5μgの組み合わせ製剤または参照製剤の2回の吸入を2回受けた。

モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせの使用に関連する有害事象の発生率は、12歳以上の患者に12~26週間持続する2つの臨床試験のプールされたデータに基づいており、1日2回のモメタゾン+ 100μg（n = 192）または200μg（n = 240）、フォルモテロール5μg（n = 202）またはプラセボ= 196（100μg/ ）。

3％以上の頻度で、プラセボ群より頻繁に報告されるミメタゾン+フォルモテロール関連副作用が示されている。 組み合わせの持続時間も示される。

副作用の名前の次に、100 /5μgまたは200 /5μgの用量のモメタゾン+フォルモテロールの併用で、この効果があった患者の数があります。 カッコ内 - 効果の頻度（％単位）。 セミコロン - 吸入モメタゾンフロエート（100または200μg）を受けている群の患者における同様のデータ。 さらに、吸入ホルモテロール（5μg）を受けた患者群のデータ。 プラセボを投与された患者のグループのデータと同様に。

鼻咽頭炎：20（4.7）および12（4.7）。 15（7.8）および13（5.4）。 13（6.4）。 7（3.6）。

副鼻腔炎：14（3.3）および5（2）。 6（3.1）および4（1.7）。 7（3.5）; 2（1）。

頭痛：19（4.5）および5（2）; 10（5.2）および8（3.3）。 6（3）; 7（3.6）。

平均曝露期間（日）：116および81; 165および79; 131; 138。

臨床試験では、口腔カンジダ症の発生率は、モメタゾン+フォルモテロール100/5μg、プラセボ群で200/5μgおよび0.5％の用量で0.8％を使用した患者では0.7％でした。

長期臨床試験経験

長期間の安全性試験では、12週齢の52週齢の患者を、200mg / 5mg（n = 30）の用量で100mg / 5mg（n = 141）の用量でモメタゾン+フォルモテロールの組み合わせで治療した（n = 133）であったが、結果は一般に12〜26週間持続する対照試験で観察されたものと同様であった。 喘息に関連した死亡は報告されていない。 長期間の試験でより高い頻度で発作がみられた - モメタゾン+フォルモテロールの併用投与の患者の100/5および5/130（3.8％）マイクログラムの用量で組合せを受ける患者の7/141（5％）の発声障害が観察された200/5 Mcg。 臨床的に有意なパラメータの変化はなかった：生化学的、血液学的またはECG。

ポストマーケティングの経験

以下の副作用は、モメタゾン+ホルモテロールの組み合わせの市販後の適用中に記録され、またはモメタゾンフロエートまたはフマル酸ホルモテロールの吸入での使用で記録された。

これらの反応の報告は、未確定のサイズの集団から自発的に来るため、薬物使用との頻度および原因と結果の関係を確実に推定することは必ずしも可能ではありません。

心臓から：心筋梗塞、心臓不整脈、例えば心房細動、心室収縮期、頻脈性不整脈。

免疫系から：アナフィラキシー反応、血管浮腫、重度の低血圧、発疹、かゆみなどの即時型および遅延型過敏反応。

研究データ：心電図上のQT間隔の延長、血圧（高血圧を含む）の増加。

代謝および栄養失調：低カリウム血症、高血糖。

呼吸器、胸部および縦隔の部分では：咳、息切れ、喘鳴および気管支痙攣を含む喘息の悪化。

インタラクション

臨床試験では、短時間作用性β2-アドレナミン模倣薬および鼻腔内GCSと組み合わせたモメタゾン+フォルモテロールの併用は、望ましくない相互作用の発症をもたらさなかった。モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせの薬物相互作用の特別研究は実施されなかった。 所与の併用薬物の薬物相互作用のリストは、その活性物質の各々について知られている相互作用の要約リストであると仮定される。

ケトコナゾール。 CYP3A4アイソザイムケトコナゾールの強力な阻害剤と吸入モメタゾンフロエートを同時に使用すると、モメタゾン血漿濃度が有意に上昇する。

アイソザイムCYP3A4シトクロムP450の阻害剤。 アイソザイムCYP3A4シトクロムP450によって運ばれるホルモテロールモメタゾン+の組み合わせの成分であるモメタゾンフロエートを含むコルチコステロイドの一般代謝。 CYP3A4の強力なインヒビターであるケトコナゾールの経口投与後、使用される吸入モメタゾンフロエートの平均血漿濃度が上昇する。CYP3A4阻害剤の同時使用は代謝を妨げ、モメタゾンフロエートの全身暴露を増加させる可能性がある。 モメタゾン+フォルモテロールとケトコナゾールやCYP3A4の他の強力な阻害剤（例えば、リトナビル、アタザナビル、クラリスロマイシン、&#