使用のための指示：インスリンデグルデク+リラグルチド（インスリン&

薬理学グループ

インスリン併用

病理分類（ICD-10）

E11インスリン非依存性真性糖尿病

インスリン非依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、 2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、

特性

血糖コントロールを改善する作用の相補的機構を有するインスリンデグルデデクとリラグルチド（Saccharomyces cerevisiae株を用いた組換えDNA（デオキシリボ核酸）のバイオテクノロジーの方法によって産生される）からなる低血糖性の組み合わせ。 長時間作用型インスリンのアナログ。

薬理学

薬理作用 - 低血糖。

行動の仕組み

インスリンデグルデクは、SC投与後、皮下脂肪中にデポー剤を形成する可溶性マルチヘキサマーを形成する基礎インスリンであり、インスリンの血流への連続的かつ緩徐な吸収があり、超長時間で、平らで安定した血糖降下効果を提供する。低い日々の変動性。

インスリンデグルデクはヒトインスリンレセプターに特異的に結合し、ヒトインスリンと同じ薬理効果を提供する。

インスリンデグルデクの低血糖効果は、筋肉および脂肪細胞の受容体へのインスリンの結合および肝臓からのグルコースの同時阻害後の組織によるグルコースの利用の増加による。

リラグルチドは、GLP-1受容体に結合して活性化するヒト内因性GLP-1と97％の相同性を有するヒトGLP-1の類似体である。 n-to-c投与によるリラグルチドの持続的な作用プロファイルは、3つの機序によって提供される：吸収を遅らせる自己会合; アルブミンへの結合; 血漿からのT1 / 2の増加をもたらすDPP-4および中性エンドペプチダーゼ（NEP）に対するより高い耐性。

リラグルチドの効果は、GLP-1受容体との特異的相互作用に起因し、空腹時血糖を低下させ、食後に血糖コントロールを改善するためである。 リラグルチドはインスリンの分泌を刺激し、グルコース依存的にグルカゴンの過剰分泌を低下させる。 血液中のグルコース濃度が増加すると、インスリン分泌の刺激およびグルカゴン分泌の阻害が起こる。 逆に、低血糖の間、リラグルチドはインスリン分泌を低下させ、グルカゴンの分泌を妨げない。 血中グルコースを低下させるメカニズムはまた、胃を空にする際のわずかな遅延に関連する。リラグルチドは、空腹を減らしエネルギー消費を削減するメカニズムによって体重と脂肪組織を減少させます。

薬力学

インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせは、インスリンデグルデクとリラグルチドの個々のプロファイルの組合せを反映する作用持続期間を有する安定した薬力学的プロフィールを有し、これにより、食物摂取にかかわらず、いつでも1日1回投与される。 空腹時血糖値の持続的低下と食後の血糖コントロールを改善します。

食後のグルコース濃度の減少は、血糖コントロールが不十分な患者がメトホルミン単独療法またはメトホルミン療法とピオグリタゾンとの併用に付随する標準的な朝食で4時間のフォローアップで確認された。 インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせは、食後の血糖値の増加（インスリンと比較して平均4時間の平均）の有意により顕著な減少をもたらした。 インスリンデグルデク+リラグルチドとリラグルチドの組み合わせを比較すると、近い結果が得られた。

膵β細胞のインスリン分泌/機能

インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせは、膵臓のベータ細胞（HOMA-β）の機能を評価するための恒常性モデルに示されるように、インスリンデグルデクと比較して、膵臓のベータ細胞の機能を改善する。 インスリンデグルデクと比較して改善されたインスリン分泌は、低血糖コントロールの患者を単独療法としてまたはピオグリタゾンとの併用で52週間処置した標準的な朝食で4時間の副分析で示された。

臨床的有効性および安全性

経口血糖降下剤への添加

単剤療法の形態またはピオグリタゾンと組み合わせたメトホルミンの治療への添加。 インスリンデグルデク+リラグルチドのインスリンデグルデクとリラグルチドとの併用療法の有効性と安全性を26週間の無作為化対照無作為化オープンラベルオープンラベル試験で26週間2型糖尿病の患者を含む延長期間。 インスリンデグルデク+リラグルチドとインスリンデグルデクとの組み合わせの初期用量は、それぞれ10用量段階および10単位であり、標的血漿グルコースに対するインスリンデグルデックス単位/リバグルチド0.072mgを増加または減少させることによって、週2回用量を調整した空腹時血漿中濃度は4~5mmol / lである。 リラグルチド群の患者では、初期投与量は0.6mgであり、維持投与量1.8mgへの投与量の増加は、0.6mgの一定用量増加スケジュールに従って週に1回実施した。 インスリンデグルデク+リラグルチドの併用の最大用量は50用量ステップであった。 インスリン脱グルテック群では、最大用量は確立されなかった。

インスリンデグルデク+リラグルチドの併用を使用した場合、26週目のHbA1cの減少はベースライン値と比較して1.9％であり、リラグルチドと比較してより高い有効性を示した（差-0.64％、p <0.0001）インスリンデグルデク（差-0.47％、p <0.0001）。 インスリンデグルデク+リラグルチドと、インスリンデグルデク+リラグルチドとインスリンデグルデシドとの組み合わせの差-2.22kg（p <0.0001）の組み合わせで体重が0.5kg減少し、インスリンデグルデクと比較してより高い有効性が確認された。 インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせを使用する場合、インスリンデグルデクと比較して、低血糖症の全体的なリスクの有意な低下が実証された。 インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせを使用する場合、インスリンデグルデクの使用と比較して、HbA1c値の全範囲における低血糖発症の頻度が少ないことが示された。

インスリンデグルデク+リラグルチドの併用を受けた患者の80.6％は、26週間の治療後に目標HbA1c <7％を達成した。 インスリンデグルデク（65.1％）とリラグルチド（60.4％）の両方で観察された結果よりも統計的に有意に高かった（p <0.0001）。 空腹時血漿グルコース濃度は、インスリンデグルデク+リラグルチド、インスリンデグルデクとの9.4〜5.8ミリモル/ L、リラグルチドの使用による9〜7.3ミリモル/ Lの組み合わせで9.2〜5.6ミリモル/ Lに減少した。 この低下は、インスリンデグルデク+リラグルチドとインスリンデグルデクとの組み合わせと同様であったが、リラグルチドよりも有意に高かった（差-1.76mmol / l、p <0.0001）。 試験終了時のインスリン用量は、インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせについては38単位であり、インスリンデグルデクについては53単位（差-14.9、p <0.0001）であった。

26週間の治療後、インスリンデグルデク+リラグルチドの併用を受けた患者の60.4％が、確認された低血糖症のエピソードなしに目標HbA1c <7％を達成した。 患者の割合は、インスリンデグルデク（40.9％）群よりも有意に高く、リラグルチド群（57.7％）と同様であった。 インスリンデグルデク+リラグルチドの併用を使用した場合、低血糖の確認されたエピソードの発生率は、血糖コントロールにかかわらず、インスリンデグルデクの使用率よりも低かった。

*確認された低血糖は、重度（別の人の助けを必要とするエピソード）および/または軽度（症状にかかわらず血漿グルコース濃度<3.1mmol / L）と定義される。

他の人の助けを必要とするエピソードとして定義される重度低血糖発症の頻度の指標は、インスリンデグルデク+リラグルチド、0.01（2）の使用による患者曝露年の0.01（825人中2人の患者） 412人のうちの患者）リラグルチドを使用したインスリン脱グルーデクと0人（412人中0人の患者）。 insulin degludec + liraglutideとinsulin degludecの組み合わせを使用する場合、夜間低血糖発症の頻度は同じでした。

インスリンデュルデデク+リラグルチドの併用を受けた患者では、リラグルチドを投与された患者よりも胃腸管の部分で副作用が少なかった。 これは、リラグルチド療法の開始時と比較して、インスリンデグルデク+リラグルチドの併用による治療開始時のリラグルチドの用量のより遅い増加によるものであり得る。

インスリンデグルデク+リラグルチドの有効性と安全性は、治療の52週目まで持続した。 インスリンデグルデク+リラグルチドの併用を使用した場合、ベースライン値と比較して52週間のHbA1の減少は1.84％であり、リラグルチドとの差はインスリンデグルデクと比較して-0.65％（p <0.0001）および-0.46％であった（p < 0.0001）。 インスリンデグルデク+リラグルチド（インスリンデグルデク-2.8kg（p <0.0001）との差）の組み合わせで、体重は0.4kg減少し、確認された低血糖症の発生率は患者の年当たりの曝露当たり1.8事象のままであり、インスリンデグルデクと比較して低血糖を確認するリスク。

スルホニルウレア誘導体群またはメトホルミンとスルホニルウレア誘導体との組み合わせによる薬物単独療法への添加。 単剤療法として、またはメトホルミンと併用して、薬物スルホニルウレアによる治療に追加した場合のインスリンデグルデク+リラグルチドの併用の有効性および安全性は、26週間無作為化プラセボ対照二重盲検試験において、 435人の患者が2型真性糖尿病であり、そのうち289人がインスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせを受けた。 組み合わせの初期用量は10ステップ用量であった。 用量は、空腹時の4-6mmol / lの標的血漿グルコース濃度に対する用量の2段階（インシュリン脱グルテック/リラグルチド0.072mg）を増減することにより、週に2回調整した。 インスリンデグルデク+リラグルチドの併用を使用した場合、26週目のHbA1の減少はプラセボよりも効果的であるベースラインと比較して1.45％であった（差-1.02％、p <0.0001）。 体重はインスリンデグルデク+リラグルチドの併用で0.5kg増加し、併用とプラセボの差は1.48kg（p <0.0001）であった。 インスリンデグルデク+リラグルチドの併用で、プラセボと比較して統計的に有意に高い低血糖発生率が観察された（患者の1.35％と比較して3.52％、比3.74、p <0.0001）。

インスリンデグルデク+リラグルチドの併用療法を受けた患者の79.2％が26週間の治療後にHbA1c目標を7％未満に達成したのに対し、プラセボを受けた患者の28.8％（p <0.0001）に達しました。 空腹時血漿グルコース濃度は、インスリンデグルデク+リラグルチド（プラセボを9.1〜8.8mmol / L（差2.3mmol / L、p <0.0001）との組み合わせ）を用いて9.1〜6.6mmol / Lに減少した。 研究終了時のインスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせのインスリン用量は28単位であった。

患者曝露年における重度の低血糖の発生率は、インスリンデグルデク+リラグルチドと0（146名中0例）のプラセボとの併用で0.02（288名中2名）であった。

基礎インスリン療法からの移行

インスリンデグルデク+リラグルチドのインスリンデグルデクと1日1回の併用の有効性と安全性は、2型糖尿病患者の「悪い」患者を対象とした「目標への治療」の概念を用いた26週間無作為二重盲検試験で研究された（20-40単位）およびメトホルミン単独またはスルホニルウレア/粘土調製物との組み合わせ。 基礎インスリンおよびスルホニル尿素/粘土製剤は無作為化した時点で中止された。 インスリンデグルデク+リラグルチドとインスリンデグルデクとの組み合わせの初期用量は、それぞれ16用量段階および16単位であった。 空腹時の目標血漿グルコース濃度に対する用量の2段階（インシュリン脱グルテック/リバグルチド0.072mg）を4~5mmol / l増加または減少させることにより、1週間に2回用量を調整した。 インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせの最大許容用量は、用量の50ステップであり、インスリンデグルデク - 50ユニットであった。

インスリンデグルデク+リラグルチドの併用を使用した場合のベースライン値と比較した研究終了時のHbA1cの減少は、最大用量50単位でのインスリンデグルデクと比較してより高い効力を示す1.9％であった（-1.05％ p <0、0001）。 インスリンデグルデク+リラグルチドの併用により体重が2.7kg減少し、これはデグルデクのインスリンレベルの有意な低下を示す（差-2.51kg、p <0.0001）、低血糖発症の全体的なリスクは適用時と同じであった組み合わせが使用された場合、研究の最後にHbA1cの値がより低いにもかかわらず、インスリンデグルデク+リラグルチドとインスリンデグルデクの組み合わせ。

インスリンデグルデク+リラグルチド併用を受けた患者の60.3％が26週間の治療後に7％未満の目標HbA1cを達成したのに対して、インスリンデグルデクを受けた患者の23.1％（p <0.0001）に達した。 空腹時血漿グルコース濃度は、インスリンデグルデク+リラグルチドと9.6~7mmol / Lのインスリンデグルデク（差-0.73mmol / L、p <0.05）の組み合わせで9.7~6.2mmol / Lに減少した。 研究終了時のインスリンデグルデク+リラグルチドとインスリンデュルーゼとの組み合わせのインスリン用量は45単位であった。

26週間の治療後、目標HbA1c <7％は、確認された低血糖のエピソードがない患者の48.7％において達成され、これはインスリンデグルデク（15.6％）群より有意に高かった。

重度低血糖の発生率は、インスリンデグルデクとリラグルチドの併用で0.01（199人中1人）、インスリンデグルデクで0人（199人中0人）であった。 insulin degludec + liraglutideとinsulin degludecの組み合わせを使用した場合、夜間低血糖発症の頻度は同じでした。

その他の臨床データ

動脈性高血圧。 単独療法の形態またはピオグリタゾンと組み合わせたメトホルミンに対する血糖コントロールが不十分な患者では、インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせは平均SADを1.8mmHg低下させた。 アート。 0.7mmHgの減少と比較して。 アート。 インスリンデグルデクを使用し、2.7mmHgで使用する場合。 アート。 リラグルチドを使用する場合。 血糖コントロールが不十分な患者では、単独療法またはメトホルミンと併用してスルホニルウレアを服用した場合、その減少は3.5mmHgであった。 アート。 インスリンデグルデク+リラグルチドと3.2mmHgの組み合わせを使用する場合。 アート。 （水銀のミリメートル）をプラセボと併用する。 その差は統計的に有意ではなかった。 基礎インスリン療法に対する血糖コントロールが不十分な患者では、平均SAD低下は5.4mmHgであった。 アート。 インスリンデグルデク+リラグルチドと1.7mmHgの組み合わせを使用する場合。 アート。 インスリンデグルデクを使用した場合、統計的に有意な差は-3.71mmHgであった。 アート。 （P = 0.0028）。

吐き気。 インスリンデグルデク+リラグルチドの併用療法のいつでも悪心を報告した患者の割合は4％未満であった。 悪心はほとんどの患者で一時的であった。

前臨床安全データ

インスリンデグルデク/リラグルチドの前臨床研究プログラムには、1匹の動物種（Wistarラット）で90日までの基本毒性試験が含まれていました。 ウサギおよびブタで局所耐性を評価した。

反復投与毒性試験に基づく前臨床データは、ヒトにいかなる危険も明らかにしなかった。

ウサギおよびブタに関する2つの研究における局所反応は、軽度の炎症反応に限られていた。

発癌性、突然変異誘発性および受胎能障害を評価するためのインスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせを用いた研究は行われていない。 以下のデータは、インスリンデグルデクおよびリラグルチドの個々の研究の結果に基づく。

インスリンデグルデク

薬理学的安全性試験、反復投与毒性、発癌性および生殖毒性に基づく前臨床データは、ヒトにいかなる危険も明らかにしなかった。

インスリン脱グルコースの代謝および分裂促進活性の比は、ヒトインスリンのそれに類似している。

リラグルチド

薬理学的安全性試験、反復投与毒性および遺伝毒性に基づく前臨床データは、ヒトにいかなる危険も明らかにしなかった。

ラットおよびマウスにおける発がん性の2年間の研究では、甲状腺のC細胞の腫瘍が明らかになり、致命的な結果に至らなかった。 ラットの非毒性用量は確立されていない。 20ヶ月間治療を受けたサルは、これらの腫瘍の発達は観察されなかった。 げっ歯類の研究から得られた結果は、げっ歯類がGLP-1受容体によって媒介される非遺伝毒性の特異的機構に対して特別な感受性を示すという事実に起因する。 人に対して得られたデータの重要性は低いが、完全に除外することはできない。 治療に関連する他の新生物の出現は認められなかった。

動物実験では、リラグルチドが妊娠可能性に直接的に悪影響を及ぼすことはなかったが、最高用量を適用した初期胚死亡率のわずかな増加があった。 妊娠期間の途中でリラグルチドを投与すると、母親の体重が減少し、胎児の成長がラットの肋骨や骨格の構造異常の原因となることはありませんでした。 新生児の成長は、リラグルチド療法中のラットで減少し、この減少は、高用量を投与された群で母乳育児の終了後も持続した。 新生仔ラットの成長がこのように減少した原因は知られていない：GLP-1の影響による新生児の牛乳消費の減少または摂取カロリーの減少による母乳牛の泌乳量の減少。

薬物動態

一般に、インスリンデグルデク+リラグルチドの投与によるインスリンデグルデクとリラグルチドの薬物動態は、インスリンデュルグルコースおよびリラグルチドの個々の注射と比較して臨床的に有意に変化しなかった。

インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせの薬物動態学的特性は、示されたデータがインスリンデグルデクまたはリラグルチドを別々に投与することによって得られることが示されていない限り、下記に示される。

吸引

インスリンデグルデクの全曝露は、インスリンデグルデク+リラグルチドとインスリンデグルデクの併用投与後と同じであったが、Cmaxは12％高かった。 リラグルチドの全暴露は、インスリンデグルデク+リラグルチドとリラグルチド単独の併用後も同じであったが、Cmaxは23％低下した。 インシュリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせの初回投与および用量調整は、特定の患者の目標グルコース濃度に依存するため、その差は臨床的に重要ではないとみなされた。

集団薬物動態分析の結果に基づいて、インスリンデグルデクおよびリラグルチドの暴露は、用量範囲全体におけるインスリンデグルデク+リラグルチドの用量に比例して増加した。

インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせの薬物動態プロファイルは、1日1回投与され、インスリンデグルデクおよびリラグルチドのCssは、1日2〜3日の投与後に達成される。

分布

インスリンデグルデクおよびリラグルチドは、主に血漿タンパク質（それぞれ> 99％および> 98％）に結合する。

代謝

インスリンデグルデク。 インスリン脱グルーデックスの分解は、ヒトインスリンのそれと同様である; 形成されたすべての代謝産物は不活性である。

リラグルチド。 健康な志願者に[3H] - グリグルチドの単回投与を行った後24時間、血漿中の主成分はリラグルチドのまま変化しなかった。 2種類の代謝物が検出された（血漿中の総放射能レベルの≦9％および≦5％）。 リラグルチドは、大きなタンパク質と同様に、排泄の主要な経路としての特定の臓器の関与なしに、内因的に代謝される。

排泄

インスリンデグルデクのT1 / 2（半減期）は約25時間、T1 / 2リラグルチドは約13時間である。

特別な患者グループ

高齢者の患者

83歳未満の患者におけるインスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせに関するデータを含むデータの集団薬物動態分析の結果によれば、年齢は、その組み合わせの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさなかった。

性別

集団薬物動態解析の結果によると、セックスは、インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさなかった。

人種

コーカサイド、ネグロイド、アジアおよびヒスパニックおよびインディアンの降下の患者に関するデータを含む集団薬物動態分析の結果によれば、民族性は、インスリンデグルデク+リラグルチドの組み合わせの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさない。

肝機能障害

インスリンデグルデク。 肝機能障害を有する患者と健常者との間で、インスリン脱グルカールの薬物動態に臨床的に有意な差はなかった。

リラグルチド。 リラグルチドの薬物動態は、単回用量研究において様々な程度の肝機能障害を有する患者において評価された。 この試験には、軽度（Child Pugh分類に従って5〜6点）から重度度（Child Pugh分類に従って> 9点）までの肝機能障害を有する患者が含まれていた。 健常人と比較して肝機能障害を有する患者では曝露が増加しなかったため、肝機能の違反はリラグルチ