使用のための指示：臭化グリコピロニウム+インダカテロール（Glycopyrronii bromidum +

薬理学グループ

M Cholinolyticsの組み合わせ

ベータ - アドレノミミックスの組み合わせ

病理分類（ICD-10）

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息性気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性慢性呼吸器疾患の痰の短期性、肺および気管支炎の炎症性疾患の咳、可逆的気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

特性

併用気管支拡張薬（m-コリノブロック薬+選択的β2-アドレナミン模倣薬）。

合成第4級アンモニウム化合物であるグリコピロレート（グリコピロニウムブロマイド）は、ムスカリン性アセチルコリン受容体の競合的アンタゴニストとして作用する。 白い粉;水には溶けやすく、絶対的なアルコールには適度に溶けます。 分子量398.33。

マレイン酸インダカテロール、R-エナンチオマーは、選択的β2-アドレナリン作動性受容体アゴニストである。 白色からわずかに灰色がかった、またはわずかに黄色がかった粉末。エタノールにわずかに溶け、水にはほとんど溶けない。 分子量508.56。

薬理学

薬理学的作用 - 気管支拡張。

薬力学

臭化グリコピロニウム+インダカテロールは、吸入された長時間作用型の薬物です。 その組成物中に含まれる臭化グリコピロニウムおよびインダカテロールは、気管支の平滑筋の弛緩を引き起こし、異なる作用機序による気管支拡張作用を相互に強化する。

臭化グリコピロニウムは、COPD患者の気管支伝導障害の維持療法を目的とした長時間作用型吸入ホルモブロッカーである。 その作用機序は、呼吸器の平滑筋細胞に対するアセチルコリンの気管支収縮作用を遮断することに基づいており、気管支拡張効果をもたらす。 人体には、ムスカリン受容体（m1-5）の5つのサブタイプが同定された。 サブタイプm1-3のみが呼吸器系の生理機能に関与することが知られている。 臭化グリコピロニウムは、受容体m 2サブタイプと比較して、m1およびm3受容体サブタイプに対して4〜5倍大きい選択性を有する。 これは薬物の吸入後の治療効果の急速な発生をもたらし、これは臨床研究によって確認される。 吸入後の臭化グリコピロニウムの気管支拡張効果は、24時間以上持続する。 吸入後の作用持続時間は、肺における薬物の治療濃度の長期維持によるものであり、静脈内投与と比較して吸入後より長いT1 / 2LSによって確認される。

インダカテロールは、超長時間作用型の選択的β2アドレナリン作動薬である（単回投与で24時間以内）。 インダカテロールを含むβ2-アドレナミン模倣薬の薬理学的作用は、ATPの環状3 '、5'-AMP（サイクリックAMP）への変換を触媒する酵素である細胞内アデニル酸シクラーゼの刺激と関連している。 サイクリックAMPの含有量が増加すると、気管支の平滑筋が緩和される。 インダカテロールはβ2アドレナリン作動性受容体のほぼ完全なアゴニストである。 β2-アドレナリン受容体に対するその刺激効果は、β1-アドレナリン受容体よりも24倍強く、β3-アドレナリン受容体よりも20倍強力である。 吸入後、インダカテロールは急速かつ長期の気管支拡張効果を有する。

中枢および末梢気道におけるm3-コリン作動性受容体およびβ2-アドレナリン作動性受容体の密度が異なるため、β2-アドレナミン作動薬は末梢気道をよりよく緩和し、m-ホリノブロック剤は中枢気道に対してより大きな効果を有する。 したがって、m3-ホルミノクロコラトールとβ2-アドレナミン模倣剤との組み合わせは、人の下気道の系全体にわたる気管支の最適な拡張を促進する。

グリコピロニウムブロマイド+インダカテロールの併用効果は、吸入後わずか5分で起こり、24時間にわたって一定のままであり、肺機能の持続性の有意な改善を提供する：治療の26週目で、第1秒（FEV1）臭化グリコピロニウム、インダカテロールまたは臭化チオトロピウムを別々に投与した患者と比較して、プラセボを受けた患者および110mlに比べて平均320ミリリットル上昇する。 また、プラセボと比較して、機能的残存肺容量および残存肺容積は、使用初日の投与後60分で350および380ml（p <0.001）、および520および520ml（p <0.001）で減少したプラセボを21日間投与した。 グリコピロニウムブロミド+インダカテロールの組み合わせを使用すると、呼吸困難の減少があり、これは運動の耐性の改善である。 COPDの悪化（次の悪化までの時間の増加）、短時間作用型吸入β2アドレノミミックスの必要性の減少、および患者の生活の質の改善のリスクの有意な減少もあるセントジョージ病院認定アンケートを使用した評価）。

臨床研究に基づいて、治療上および治療上の用量におけるグリコピロニウムブロミド+インダカテロールの組み合わせは、心拍数、QT間隔長、カリウム含量および血清グルコース濃度に臨床的に有意な影響を及ぼさないことが示されている。

心臓の電気生理学

QTc間隔は、インダカテロール+グリコピロレートと単独療法の各成分とを組み合わせたTQT試験（QT間隔の徹底的な臨床試験）で試験した。 インダカテロールとグリコピロレートを用いたTQTの研究は、これらの物質のいずれも、治療上および治療上の用量（グリコピロレートについては、治療上の用量のみが試験された）について補正QT間隔に有意な影響を及ぼさなかったことを示した。

無作為化、部分的に盲検、プラセボ対照および陽性対照、クロスTQT試験において、インダカテロール+グリコピロレート（440 +499.2μg）の併用療法の治療上の用量を、84人の健康な被験者に使用した。 これは、それに対応してインダカテロール+グリコピロレート27.5 +15.6μgの1日2回の組み合わせの推奨される単一用量よりも16倍および32倍大きい。 ベースラインからプラセボまでのQTcI（個々に調節されたQT）の平均最大変化は、投与後30分で8.7ms（両側90％CI 7.3,10.1）であった。 インデカテロール+グリコピロレートの組み合わせのQT間隔に対する制限効果が治療上の用量で観察されたという事実にもかかわらず、治療用量に曝露された場合に臨床的に有意な効果が起こる可能性は低い。

薬物動態

吸収

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせの吸入後、血漿中の平均Tmaxグリコピロニウムブロミドおよびインダカテロールはそれぞれ15および5分であった。 臭化グリコピロニウム+インダカテロールとの平衡状態における臭化AUCグリコピロニウムは、臭化グリコピロニウムのみの吸入に対応する。

吸入の有効性が研究されたin vitro試験によれば、グリコピロニウムブロマイド+インダカテロールを組み合わせて使用したインドカテロールの肺への投与量は、150μgの用量のインダカテロールのみの使用に相当する。 グリコピロニウムブロマイド+インダカテロールの組み合わせを使用した平衡状態のAUCインダカテロールは、150μgの用量のインダカテロールのみの吸入のそれに相当するか、またはそれよりわずかに低いことがある。 グリコピロニウムブロミド+インダカテロールとの併用によるインダカテロールの絶対生物学的利用率は47〜66％、グリコピロニウムブロミドは約40％である。

臭化グリコピロニウム。 グリコピロニウムの吸入後、臭化物は迅速に吸収され、5分後に血漿中でC maxに達する。 臭化グリコピロニウムの全身暴露の約90％は、肺における吸収によるものであり、胃腸管における10％の吸収によるものである。 吸入後の臭化グリコピロニウムの絶対生物学的利用能は、送達される用量の40％と推定される。 定期的な吸入（1日1回）の背景に対して、臭化グリコピロニウムは1週間以内に到達する。 平衡状態のAUCグリコピロニウム臭化物は、最初の吸入後の1.4〜1.7倍であった。 平衡状態（推奨用量を1日1回吸入する場合）のグリコピロニウムブロマイドの細胞および投与期間終了時の血漿中のグリコピロニウムブロミド濃度は、それぞれ166および8μg/ mlである。

インダカテロール。 血清中のインダカテロールの平均T maxは、単回または反復吸入後約15分である。 それが繰り返されると、血清中のインダカテロールの濃度が上昇する。 血液中のCssは、使用後12-15日以内に到達する。 1日1回の頻度で14日間、60〜480mcgの用量（肺に送達される用量）で吸入された場合、1,14または15日目のインダカテロールのAUC値によって推定されるインドカテロールの累積指数は、 2.9〜3.8である。

吸収

インダカテロール+グリコピロレートの組み合わせの吸入後、血漿中のインダカテロールとグリコピロレートの平均Tmaxは、それぞれ約15分および5分であった。

インドカテロール+グリコピロレート（27.5±15.6μg、1日2回）の吸入によるインダカテロールとグリコピロレートの平衡状態（AUC0-12、Css）における全身曝露は、インダカテロール単剤療法（27.5μg、吸入2回1日あたり）またはグリコピロレート（15.6μg、1日2回）を投与した。

分布

臭化グリコピロニウム。 Vssの静脈内投与後、臭化グリコピロニウムは83リットルであり、末端相（Vz）の分布容積は376リットルであった。 Vz / Fの吸入後の終末相における見かけの分布容積は7310リットルであり、これは吸入後の薬剤のより遅い排除を反映する。 インビトロで、臭化グリコピロニウムのヒト血漿タンパク質との会合は、1〜10ng / mlの濃度で38〜41％であった。

インダカテロール。 Vzの静脈内投与後、インダカテロールは2557リットルであり、薬物の有意な分布を示した。 インビトロでの血清タンパク質およびヒト血漿との結合は約95％である。

代謝

臭化グリコピロニウム。 インビトロでは、臭化グリコピロニウムのヒドロキシル化が種々のモノおよびビスヒドロキシル化代謝産物の形成をもたらし、直接加水分解がカルボン酸誘導体（M9）の形成をもたらすことが注目された。 インビトロ研究は、CYPアイソザイムがグリコピロニウムブロマイドの酸化的生体内変化に寄与していることを示している。 M9への加水分解は、コリンエステラーゼファミリーの酵素によって触媒されると思われる。 インビトロ研究では肺内の活性物質の代謝が明らかにされず、M9は静脈内投与後に循環に有意に寄与しない（Cmaxの4％およびグリコピロニウムブロマイドのAUC）ので、M9は消化管から吸入される（吸入後）。全身加水分解および/または肝臓の一次通過による活性物質。 吸入後または投与中/投与後、尿中に最小量のM9のみが検出された（投与用量の≦0.5％）。 臭化グリコピロニウムのグルクロン酸および/または硫酸塩コンジュゲートは、送達された用量の約3％の量の反復吸入後にヒト尿中に検出された。

インビトロ阻害研究は、グリコピロニウムブロマイドが、イソ酵素CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1またはCYP3A4 / 5、輸送タンパク質MDR1、MRP1またはMXRの活性を抑制する有意な能力を有さないことを示した細胞からの薬剤排泄、およびキャリアタンパク質OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OST1またはOST2が挙げられる。 インビトロでの酵素誘導の研究は、臭化グリコピロニウム中のシトクロムP450アイソザイム、UGT1A1酵素およびMDR1およびMRP2キャリアタンパク質の形成における臨床的に有意な能力を明らかにしなかった。

インダカテロール。 放射線標識されたインダカテロールを摂取する場合、変化しないインダカテロールが血清の主成分であり、薬物の1日あたりのAUCの約1/3である。 血清中のインダカテロールの代謝産物のうち、インダカテロールのヒドロキシル化誘導体が最大限に決定される。 より少量のフェノール性O-グルクロニドインダカテロールおよびヒドロキシル化インダカテロールが見出される。 さらに、ヒドロキシル化誘導体、インダカテロールN-グルクロニドおよびC-およびN-脱アルキル化生成物のジアステレオマーが検出される。

アイソザイムUGT1A1は、インダカテロールをフェノール性O-グルクロニドに代謝する唯一のアイソザイムである。 インダカテロールのヒドロキシル化は、主にCYP3A4アイソザイムの助けを借りて起こる。 インダカテロールは、P-gp分子の膜輸送体の低親和性基質であることも見出された。

排泄

臭化グリコピロニウム。 腎臓による臭化グリコピロニウムの排除は全血漿クリアランスの60〜70％に達し、30〜40％は胆汁または代謝による他の方法で排泄される。 健康なボランティアおよびCOPD患者において、グリコピロニウムを1日1回および50回〜200μgの投与量で1回および反復投与した場合、グリコピロニウムの平均腎クリアランスは17.4〜24.4l / hの範囲であった。 腎臓を通した臭化グリコピロニウムの排除は、能動的な尿細管分泌によるものである。 投与量の最大23％が未変化形態の尿中に見出される。 血漿中のグリコピロニウムブロマイドの濃度は、多相を減少させる。 平均最終T1 / 2は、静脈内（6.2時間）または経口投与（2.8時間）よりも吸入後（33~57時間）に長い。 排泄の性質は、肺における長期吸収および/または臭化グリコピロニウムの吸入後24時間およびその後の全身循環への浸透を示唆する。

インダカテロール。 腎臓によって排出された未変化のインダカテロールの量は、送達される用量の2.5％未満である。 インドカテロールの腎クリアランス - 平均0.46-1.2 l / h。 インダカテロールの血清クリアランスが18.8〜23.3 l / hであることを考えると、腎臓を介したインダカテロールの排泄は無視できる（システムクリアランスの約2〜5％）ことは明らかである。 インダカテロールを摂取すると、主に腸を介して排泄された：変化していない（用量の54％）およびヒドロキシル化代謝物の形態（用量の23％）。

血清中のインダカテロールの濃度は、45.5〜126時間の範囲内の平均最終T1 / 2値で多相減少する。 再適用後のインダカテロールの蓄積に基づいて計算した有効T1 / 2は、確立時間と一致する40時間から52時間まで変化し、平衡状態（12-15日間）に達した。

平衡状態のインダカテロールのAUCは、送達された用量に比例して120〜480μgの範囲で増加した。

線形性/非線形性

臭化グリコピロニウム。 COPD患者では、平衡状態の臭化グリコピロニウムの腎臓による総排泄量だけでなく、AUCも50〜200μgの範囲で増加した。

インダカテロール。 インドカテロールの全身曝露は、用量の増加（150μg〜600μg）に比例して増加する。 薬物の全身曝露は、肺および胃腸管の両方におけるその吸収に起因する。

特別な患者グループ

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせ。 年齢、性別および体重は、COPD患者におけるグリコピロニウムブロミド+インダカテロールの併用の薬物動態に有意な影響を与えない。 AUCと除脂肪体重（または体重）との間には負の相関が見られたが、AUCは有意に変化せず、除脂肪体重の予後値は低いので、このパラメータに応じて投与量を調整することは推奨されない。 喫煙およびベースラインのFEV1は、グリコピロニウムブロミド+インダカテロールのAUC組み合わせに対して目に見える影響を及ぼさない。

臭化グリコピロニウム。 年齢および体重は、AUCの個体間差に影響を及ぼす要因である。 臭化グリコピロニウムの推奨用量は、任意の年齢層および体重で安全に使用できます。 性別、喫煙およびベースラインFEV1は、臭化グリコピロニウムAUCに対して目に見える影響を与えない。

インダカテロール。 COPD患者の年齢（成人患者88歳まで）、性別および体重（32-168kg）は、インダカテロールの薬物動態に影響しない。

特定の患者群における薬物動態

母集団薬物動態学的分析では、組み合わせの吸入後のインダカテロールまたはグリコピロレートへの全身曝露に対する年齢（40〜85歳）、体重（45〜120kg）、性別、喫煙状態およびFEV1の初期指数のインダカテロール+グリコピロレート。

また、2つの成分（インダカテロールとグリコピロレート）の吸入後、年齢、体重、性別、喫煙状態、およびベースラインFEV1値には依存しなかった。

肝機能障害を有する患者

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせ。 個別に使用される各成分の薬物動態学的特性に基づいて、グリコピロニウムブロミド+インダカテロールの組み合わせを、軽度から中程度の肝機能障害を有する患者に推奨用量で使用することができる。 肝機能の重篤な障害を有する患者における使用に関するデータは存在しない。

臭化グリコピロニウム。 肝不全患者の臨床試験は実施されていない。 臭化グリコピロニウムの排除は、主に腎臓による排泄を通して起こる。 肝臓におけるグリコピロニウムブロマイドの代謝の低下がAUCの臨床的に有意な増加をもたらさないことが示唆される。

インダカテロール。 Indacaterolの薬物動態は、軽度または中等度の重篤度の肝障害を有する患者では有意に変化しなかった。 肝機能の重篤な障害を有する患者における使用は研究されていない。

腎機能障害患者

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせ。 個々に使用される各成分の薬物動態学的特性に基づいて、臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせは、軽度および中等度の重度の腎機能障害を有する患者に推奨用量で使用することができる。 重度の腎機能不全または血液透析を必要とする最終段階のCRF患者では、期待される利益がリスクを上回る場合にのみ、グリコピロニウムブロマイド+インダカテロールを併用する必要があります。

臭化グリコピロニウム。 腎不全は、臭化グリコピロニウムAUCに影響する。 重度の腎不全および末期のステージでは、軽度から中程度の腎機能不全の患者ではAUCが中等度に1.4倍、重度の腎不全の患者では2.2倍に、 集団の薬物動態解析を使用することにより、COPD患者において、軽度および中等度の腎不全（GFR≧30ml /分/1.73m 2で推定）の腎機能不全を有する患者において、臭化グリコピロニウムを推奨用量で用いることができるという結論に至った。

インダカテロール。 インダカテロールは腎臓から排泄されるため、腎機能障害患者の薬物動態は研究されていない。

人種

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせ。 両方の成分のAUCに対する民族性の統計的に有意な効果はなかった。

臭化グリコピロニウム。 民族のサブグループ間に違いはなかった。

インダカテロール。 民族のサブグループ間に違いはなかった。 Negroidレースでインダカテロールを使用した経験は限られています。

薬理ゲノミクス

インダカテロール。 インダカテロールの薬物動態は、UGT1A1（TA）7 /（TA）7遺伝子型（UGT1A1の低発現、* 28とも呼ばれる）および遺伝子型による（TA）6 /（TA）6の患者において前向きに研究された。 平衡状態では、インダカテロールのAUCおよびCmaxは、遺伝子型[（TA）7、（TA）7]の1.2倍高く、インダカテロールに暴露した場合、UGT1A1遺伝子型の効果は重要ではないことが示された。

グリコピロレート。 グリコピロレートの薬物動態に対する薬理ゲノム変異体の影響は研究されていない。

適応症

慢性閉塞性肺疾患患者における気管支閉塞障害の長期維持療法、症状の緩和および悪化回数の減少。

禁忌

グリコピロニウムブロマイドおよびインダカテロールに対する感受性の増加; 18歳未満の年齢（有効性と安全性は確立されていない）。 ガラクトースに対する不耐性、ラクターゼ欠損またはグルコースガラクトース吸収不良（調製物にはラクトースが含まれる）。

他の長時間作用型β2アドレノミミックスまたは長時間作用型m-ホロノボロチンを含む薬物との同時投与は推奨されない。

使用上の制限

グリコピロニウムブロミド+インダカテロール混合物の治療上の用量には臨床的に有意な影響はないが、併用心血管疾患（冠状動脈性心疾患（不安定狭心症を含む）、急性心筋梗塞を含む患者への投与には注意が必要であるQT間隔延長（QT補正0.44秒）、痙攣性障害、甲状腺中毒症、糖尿病、先天性QT間隔の延長などの副作用があり、同時に薬剤を服用している患者のグリコピロニウムブロミド+インダカテロールの併用で注意する必要があります、QT間隔（IAおよびIIIクラスの抗不整脈剤、三環系および四環系抗うつ薬、神経遮断薬、マクロライド、抗真菌薬、イミダゾール誘導体、アステミゾール、テルフェナジン、エバスチンを含むいくつかの抗ヒスタミン薬）、バルビツレート群からの全身麻酔薬、 β2-アドレノミミックスの作用に対する不十分な応答の履歴を有する患者においても同様である。

閉塞性緑内障、重度の肝機能障害、尿閉、重度の腎不全（GFRが30 mL / min / 1.73 m2未満）、末期腎疾患を含む患者では、臭化グリコピロニウム+インダカテロールを使用する場合にも注意が必要です（血液透析が必要な欠乏症臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせは、期待される利益が潜在的なリスクを超える場合にのみ使用すべきである）。

列挙された疾患の1つの存在下で、グリコピロニウムブロミド+インダカテロー