使用のための指示：フェソテロジン（Fezoterodinum)

化学名

[（1R）-3-（ジ（プロパン-2-オール）アミノ）-1-フェニルプロパン] -4-（ヒドロキシメチル）フェニル] -2-メチルプロパノエート（フマレートとして）

薬理学グループ

m-Cholinolytics

病因分類（ICD-10）は、

N31.1反射神経障害性膀胱、他に分類されていないもの

反射亢進、過活動膀胱、排尿筋過反射、排尿筋過反射

N39.3不随意排尿

女性の尿失禁、アニスリヤ、尿失禁

R32尿失禁不明

特発性膀胱不安定性、尿失禁、夜間頻尿、膀胱括約筋機能障害、自発的排尿、混合失調症、排尿機能障害、機能性排尿障害、小児における機能性尿失禁、尿毒症

R39.1排尿のその他の困難

頻尿、尿閉、奇形、尿の流れの妨げ、排尿の違反、排尿の違反、膀胱の排泄の違反、尿の流出の違反、頻尿、排尿の異常

コードCAS 286930-03-8

特性

フェソテロジンフマル酸塩は、白色またはほぼ白色の粉末である。 水に容易に溶解する。 分子量527.66。

薬理学

薬理作用 - m-コリン分解性。

薬力学

フェソテロジンは、ムスカリンレセプターの競合的特異的アンタゴニストである。 フェソテロジンは排尿回数および尿失禁の発症を減少させ、排尿による平均体重を増加させる。

ECGのQT間隔を変更しません。

心臓の電気生理学。 フェソテロジンのQT間隔当たり4mgおよび28mgの用量における効果を、二重盲検、無作為化、プラセボ対照および陽性対照（モキシフロキサシン400mg 1日1回）の並行試験で評価し、3歳の男性および女性261日から44〜65年まで。 ECGパラメータは、投与前、最初の投与後および3回目の投与後の24時間の間に測定した。 フェソテロジン28mgの用量は、この用量がCYP2D6による迅速な代謝拮抗薬によって摂取されると、CYP3A4ブロッカーと共に8mgの用量でフェソテロジンを摂取するCYP2D6の遅い代謝拮抗剤と同様の活性代謝物の曝露につながるからである。 補正された間隔QT（QTc）は、フレデリック補正および個々の補正方法を用いて計算された。 研究の感度は、モキシフロキサシンの作用下でのQTcの延長によって確認された。

分析では、4および28mg /日の用量のフェソテロジンがQT間隔を延長しないことが示されている。

フェソテロジンの摂取は、心拍数の増加と関連し、これは用量の増加と相関する。 上記の研究では、プラセボと比較して、4および28mg /日の用量に関連する心拍数の平均増加は、それぞれ3回および11回/分であった。

過活動膀胱患者の2件のプラセボ対照第3相試験では、プラセボと比較して心拍数の平均増加は、フェソテロジン4mg /日の投与量で約3~4回/分であり、投与量で3~5回/分それぞれ8mg /日であった。

フェソテロジンは、非特異的な血漿エステラーゼによって、フェソテロジンの抗ムスカリン活性を決定する主要な薬理学的に活性な代謝物である5-ヒドロキシメチル誘導体に迅速かつ集中的に加水分解される。

薬物動態

吸収。 摂取後、フェソテロジンは、非特異的エステラーゼによる迅速かつ強力な加水分解のために血漿中に検出されない。 活性代謝物の生物学的利用能は52％である。 4~28mgの用量でフェソテロジンを単回または複数回経口摂取した後、血漿中の活性代謝物の濃度は用量に比例して増加する。 血漿中のTmax - 約5時間。 複数の摂取量では累積しません。

吸収。 フェソテロジンの摂取後はよく吸収される。 非特異的エステラーゼによる活性代謝物5-ヒドロキシメチル - トルテロジンへの迅速かつ広範な加水分解のために、血漿中にフェソテロジンは見出されない。 活性代謝物の生物学的利用能は52％である。 4mgから28mgの用量のフェソテロジンの単回または複数回経口摂取後、活性代謝物の血漿濃度は用量に比例する。 血漿中のTmaxは約5時間後に達する。 繰り返し使用すると、蓄積されません。

食べ物の影響。 食物の摂取は、フェソテロジンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさない。 健康な男性ボランティア16名のフェソテロジンの薬物動態に及ぼす食物の影響に関する研究において、併用食物摂取はフェソテロジンの活性代謝物のAUCを約19％、Cmaxを18％増加させた。 フェソテロジンは食物摂取量に関係なく取ることができる。

分布。 活性代謝物は、血漿タンパク質（ほとんどがアルブミンおよびアルファ1-酸糖タンパク質を伴う約50％）にはほとんど結合しない。

代謝。 経口投与後、フェソテロジンは迅速かつ強力に加水分解されて活性代謝物になり、肝臓でさらにCYP2D6およびCYP3A4アイソザイムが関与するカルボキシル化N-カルボキシ-N-デスイソプロピルおよびN-デイイソプロピル代謝物に代謝される。 これらの代謝産物のいずれも、フェソテロジンの抗ムスカリン活性に有意に寄与しない。 活性代謝物のCmaxおよびAUCの平均値は、代謝酵素CYP2D6による代謝速度の遅い患者では、それぞれ高速代謝よりも1.7倍および2.1倍高かった。

CYP2D6代謝の変動性。 CYP2D6（白人のおよそ7％およびアフリカ系アメリカ人の2％）の代謝拮抗物質では、活性代謝物のCmaxおよびAUCは、速い代謝に比べて1.7倍および2倍高かった。

排泄。 活性代謝物は、主に腎臓（約70％）を介して排泄される。 それは、活性代謝物（16％）、カルボキシメタボライト（34％）、カルボキシ-N-デスイソプロピル代謝産物（18％）およびN-デスイソプロピル代謝産物（1％）の形で腎臓を通して排泄される。 少量（7％）が腸から排出される。 フェソテロジンの経口投与後の活性代謝物のT1 / 2は約7時間である。

薬物動態パラメーターのいくつかの要因依存

年齢と性別 患者の年齢および性別に応じて薬剤の用量を補正する必要はない。

子供。 小児におけるフェソテロジンの薬物動態は研究されていない。

高齢者の患者。 フェソテロジン8mg単回経口投与後、高齢男性12名（平均67歳）の活性代謝物である5-ヒドロキシメチルトルテロジンの平均（±SD）AUCおよびCmaxは（51.8±26.1）ng・h / mlおよび（3.8±1.7）ng / mlであった。 同じ研究において、12人の若年男性（平均年齢30歳）の平均（±SD）AUCおよびCmaxは、それぞれ52±31.5 ng・h / mlおよび（4.1±2.1）ng / mlであった。 フェソテロジンの薬物動態は年齢に大きく依存しない（「予防措置」参照）。

床。 8 mgの用量でフェソテロジンを単回経口摂取した後、12人の高齢男性（平均年齢67歳）における活性代謝物の平均（±SD）AUCおよびCmaxは（51.8±26.1）ng・h / mlであり、 3.8±1,7）ng / mlであった。 同じ研究において、12人の高齢女性（平均年齢68歳）の平均（±SD）AUCおよびCmaxは（56±28.8）ng・h / mlおよび（4.6±2.3）ng / mlであった。 フェソテロジンの薬物動態は、性別に大きく依存しない。

レース。 若年男性ボランティアでフェソテロデインの薬物動態を調べたが、そのうち8人はフェソテレジン8mgの単回投与を受けたコーカサイドとネゴイドレースの12人の代表者であった。 欧州レースの男性における平均代謝産物5-ヒドロキシメチルトルテロジンの平均（±SD）AUCおよびCmaxはそれぞれ73±27.8ng・h / mlおよび（6.1±2.7）ng / mlであった。 黒人男性の平均（±SD）AUCおよびCmaxは、それぞれ（65.8±23.2）ng・h / mlおよび（5.5±1.9）ng / mlであった。 フェソテロジンの薬物動態は、レースに大きく依存しない。

腎機能障害。 軽度および中等度の腎機能（C1-クレアチニン30-80ml /分）が増加すると、Cmaxは1.5倍、AUCは1.8倍増加します。 重度の腎機能障害（C1クレアチニン<30 ml /分）では、Cmaxは2倍、AUCは2,3倍増加する。

腎機能障害。 軽度および中等度の腎機能（C1-クレアチニン30-80ml /分）が増加すると、活性代謝物のCmaxは健康なボランティアのこれらのパラメータと比較して1.5倍、AUC - 1.8倍増加する。 重度の腎機能障害（C1クレアチニン<30 ml /分）では、Cmaxは2倍、AUCは2,3倍増加する。

肝機能の違反。 肝臓機能が中等度（Child-Pugh分類によるクラスB）の場合、Cmaxは1.4倍、AUCは2.1倍増加する。 重度の肝不全の患者におけるフェソテロジンの薬物動態は研究されていない。

肝機能の違反。 肝臓機能が中等度（Child-Pugh分類によるクラスB）である場合、健康な志願者のこれらのパラメータと比較して、活性代謝物のCmaxが1.4倍、AUC - 2.1倍増加する。 重度の肝機能不全患者（Child-Pugh分類によるクラスC）のフェソテロジンの薬物動態は研究されていない。

適応症

過活動膀胱症候群の症状のある治療（頻尿および/または尿意切迫、および/または強制尿失禁）。

禁忌

重度の肝機能不全（Child-Pugh分類によるクラスC）、フェソテロジンの摂取の亢進、および胃内容物の遅延摂取を伴う胃腸疾患、胃内容物の遅延した排出を伴う消化器疾患、無制御閉塞隅角緑内障、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、 CYP3A4アイソザイムのインヒビターは、肝臓または腎臓機能の重度または中程度の障害、18歳未満の小児および青年の患者である。

使用上の制限

泌尿器系の閉塞性疾患（例えばBPH）、胃腸管の閉塞性疾患（例えば幽門狭窄症）、胃食道逆流および/または食道炎の症状を引き起こすまたは悪化させる可能性のある薬物の併用閉塞隅角緑内障、腎機能障害、肝機能障害、CYP3A4アイソザイムのインヒビター（腎機能障害、肝機能障害、腎機能障害、腎機能障害を併せ持つ）を併用した中・高活性の同時使用による胃腸運動性の低下、 CYP3A4アイソザイムの阻害 - 可能性のある追加の暴露および用量依存的増加m-コリン作動性受容体の遮断によって引き起こされる副作用のリスク）、アイソザイムCYP2D6の強力な阻害剤による同時適用。 フェソテロジンは、QT間隔（例えば、低カリウム血症、徐脈およびQT間隔を延長する薬物の同時投与）の延長の危険性があり、付随する心臓病理学（特に、心筋虚血、心筋梗塞、不整脈、CHF）、これはアイソザイムCYP3A4の強力な阻害剤と並行して取るときに特に重要である。

妊娠と泌乳

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

妊婦におけるフェソテロジンの使用に関する十分かつ厳密に管理された研究は実施されていない。 妊娠中にフェソテロジンを使用することは、期待される治療効果が胎児への潜在的リスクを超える場合にのみ可能である。

フェソテロジンが女性の乳に排泄されるかどうかは知られていない。 フェソテロジンは、母親への利益が新生児の潜在的なリスクを超える場合を除いて、母乳育児の際には使用しないでください。

副作用

最も一般的な反応は、口渇、便秘、ドライアイ、消化不良です。

以下は、非常に頻繁に起きる望ましくない反応（1/10以上）です。 頻繁に（≧1/100、しかし<1/10）またはまれに（≧1/1000、しかし<1/100）; まれに（≧1/10000、ただし<1/1000）。

心血管系から：まれに - 頻脈、動悸感。

神経系から：しばしば - めまい、頭痛; まれな - 味の倒錯、眠気。

視覚器の側面から：頻繁に - ドライアイ、まれに - ぼやけた視界。

聴覚とバランスの器官の側から：まれに - めまい。

呼吸器系から：頻繁に - 喉の乾燥; まれに - 喉頭や咽頭の痛み、咳、粘液鼻腔の乾燥。

胃腸管から：非常に頻繁に - 口腔粘膜の乾燥; しばしば - 腹痛、下痢、消化不良、便秘、吐き気、鼓腸; まれに - 胃食道逆流、腹部の不快感。

泌尿器系の側面から：しばしば排尿困難; まれに - 尿貯留（膀胱の不完全な空の感覚、排尿の違反の感覚を含む）、排尿開始の困難性。

皮膚および皮下組織から：まれに - 皮膚発疹; 乾燥肌、かゆみ肌; まれに、蕁麻疹、血管浮腫。

その他：頻繁に - 不眠症; まれに - 尿路感染、疲労、ALT活動の増加、 GGTP活性の増加; まれに混乱。 臨床試験では、フェソテロジン群の肝臓酵素の活性増加のケースが、プラセボ群の場合と同じ頻度で記録された。

臨床試験の結果

フェソテロジンの安全性は、2型および3型のコントロールされた臨床試験で評価された。そこでは、多動性膀胱を有する2859人の患者が含まれ、2,288人がフェソテロジンを受けた。 総患者数のうち、782人が4mg /日の用量でフェソテロジンを投与され、785人は8または12週間フェーズ2またはフェーズ3の試験で8mg /日の用量でフェソテロジンを投与された。 これらの患者の約80％は、これらの試験において10週間以上フェソテロジンを服用した。

全1,964例の患者がフェーズ3およびその後のオープンラベル先進研究の2つの12週間有効性および安全性試験に参加した。 これらの2つの併用試験では、554人の患者が4mg /日の用量でフェソテロジンを受け取り、566名の患者は8mg /日の用量でフェソテロジンを受けた。

プールされたプラセボ対照第2相および第3相試験では、プラセボ、フェソテロジン4mgおよびフェソテロジン8mgで治療された患者における重篤な有害事象の発生率は1.9であった。 3.5および2.9％であった。 すべての重篤な有害事象は、治験薬が無関係であると評価されたか、治験薬と関連しそうでないと評価された。ただし、それぞれが重篤な副作用の1つであるフェソテロデインを受けた4名の患者： ECGにおけるQT間隔の延長。

フェソテロジンを投与された患者における最も頻繁な副作用は、口腔内の乾燥であった。 この効果の頻度は、フェソテロジンを8mg /日（35％）の用量で4mg /日（19％）の用量よりもプラセボ（7％）と比較して高かった。 口内の乾燥は0.4で治療を中止した。 プラセボ、フェソテロジン4mg、フェソテロジン8mgを投与された患者の0,4および0,8％であった。 口中乾燥症に関する患者からの報告のうち、報告の大部分は治療の最初の月の間であった。

2番目によくある副作用は便秘です。 便秘症の発生率は、プラセボを投与した患者で2％、フェソテロジンを4mg /日、6％ - フェソテロジンを8mg /日の用量で投与した。

二重盲検、プラセボ対照試験で観察されたフェーズ2および3の副作用（治療期間12週間）

4mg /日（n = 554）または8mg /日（n = 554）またはプラセボ（n = 566）の用量でフェソテロジンを12週間投与した患者で観察された副作用; 患者の少なくとも1％に認められ、プラセボ頻度を超える有害作用が示された。

この副作用の発生率は、名前の隣に、フェソテロジン4/8 mgの括弧内に示されており、プラセボ群の同様のデータである。

消化管の部分では、口腔内の乾燥が18.8 / 34.6％（7％）、便秘4.2 / 6％（2％）、消化不良1.6 / 2.3％（0.5％）、悪心0.7 / 1.9％（1.3％ ）、上腹部の痛みは1.1 / 0.5％（0.5％）であった。

感染：尿路感染3.2 / 4.2％（3.1％）、上気道感染2.5 / 1.8％（2.2％）。

眼の側から：ドライアイ1.4 / 3.7％（0％）。

尿生殖器系では、排尿障害1.3 / 1.6％（0.7％）、尿貯留1.1 / 1.4％（0.2％）。

呼吸器系では、咳1.6 / 0.9％（0.5％）、喉の乾燥度0.9 / 2.3％（0.4％）。

一般的な障害：末梢浮腫0.7 / 1.2％（0.7％）。

筋骨格系の側から：背中の痛み2 / 0,9％（0,4％）。

中枢神経系の側から：不眠症1.3 / 0.4％（0.5％）。

皮膚から：発疹0.7 / 1.1％（0.5％）。

検査室指標の変化：ALT 0.5 / 1.2％（0.9％）の増加、GGT 0.4 / 1.2％（0.4％）の増加。

患者はまた、1つのオープンエキスパンドフェーズ2試験および2つのコントロールフェーズ3試験において、フェソテロジンを3年間まで受けた。 すべての公開された試験から得られたデータによれば、857,701,529および105人の患者は、それぞれ少なくとも6ヶ月、1年、2年および3年間フェソテロジンを投与された。 長時間のオープン試験で観察された副作用は、プラセボ対照試験で観察されたものと同様であり、口渇、便秘、ドライアイ、消化不良、および腹痛を含む。 最も一般的な副作用である口渇や便秘は、ほとんどの場合重症度が軽度から中程度でした。

尿中滞留（3例）、憩室炎（3例）、便秘（2例）、過敏性腸症候群（2例）など、重度の副作用はフェソテロジン摂取に関連する可能性があり、 ）、QT間隔のECGへの延長（2例）。

ポストマーケティングの経験

目から：ぼやけた視界。

CCCから：動悸。

一般的な障害：気道閉塞、顔面浮腫を伴う血管浮腫を含む過敏反応。

中枢神経系の側から：めまい、頭痛、眠気。

皮膚から：蕁麻疹、かゆみ。

これらのメッセージは自発的であるため、フェソテロジン摂取との頻度および因果関係を確実に決定することはできません。

インタラクション

薬理学的相互作用

他のm-holinoblokatorov（例えば、アマンタジン、三環系抗うつ薬、いくつかの抗精神病薬）のフェソテロジンとの併用投与時には注意が必要である。 これは、治療および副作用（特に、便秘、口腔粘膜の乾燥、眠気、尿閉）の増加につながり得る。

フェソテロジンは、メトクロプラミドのような胃腸管の運動性を刺激する薬物の有効性を減少させることができる。

抗ムスカリン薬。 フェソテロジンと他の抗ムスカリン薬との併用は、口腔内の乾燥を引き起こし、便秘、尿貯留および他の抗コリン作動性薬理学的効果は、そのような影響の頻度および/または重症度を増加させる可能性がある。 抗コリン作用薬は、胃腸運動に対する抗コリン作用のために、併用薬物の吸収を潜在的に変化させる可能性がある。

薬物動態学的相互作用

フェソテロジンの活性代謝産物の治療濃度では、アイソザイムCYP1A2、CYP2V6、CYP2S8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1およびCYP3A4の活性を阻害せず、アイソザイムCYP1A2、CYP2V6、CYP2C9、CYP2C19またはCYP3A4の活性を誘導しない。 したがって、これらの酵素の関与により代謝される薬剤のクリアランスに対するフェソテロジンの影響の可能性は無視できる。

アイソザイムCYP3A4の強力な阻害剤。 ケトコナゾールを200mgの用量で1日2回、5日間阻害するとアイソザイムCYP3A4が観察され、フェソテロデイン8mgを投与した後のフェソテロジンの活性代謝物のCmaxおよびAUCがそれぞれ2倍および2.3倍増加したイソ酵素CYP2D6の低速代謝物については2,5および2,5倍である。

同時に、アザ酵素CYP3A4（例えば、アザザナビル、クラリスロマイシン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、サキナビル、テリトロマイシン、リトナビルおよびプロテアーゼ阻害剤に基づく抗レトロウイルス療法のすべてのリトナビル追加療法） 4 mgを超えない。

中程度の活性を有するCYP3A4アイソザイムの阻害剤。 フェソテロジンの薬物動態に対するCYP3A4活性媒介物（例えば、アンプレナビル、アプレピタント、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ホサンプレナビル、ベラパミル、グレープフルーツジュース）のインヒビターの影響を評価する研究が行われている。 しかしながら、この場合、CYP3A4アイソザイムの強力な阻害剤の同時摂取よりも少ない程度ではあるが、フェソテロジンの活性代謝物の曝露の増加も期待される。

CYP3A4の阻害剤。 フェソテロジンの経口投与後、フェソテロジンとケトコナゾール（200mg、1日2回、5日間）との併用投与により、フェソテロジンの活性代謝物のCYP3A4-CmaxおよびAUCの強力な阻害剤がそれぞれ2倍および2.3倍増加した迅速代謝剤CYP2D6により8mg。 CYP2D6の遅い代謝拮抗薬では、フェソテロジンの活性代謝物のCmaxおよびAUCはケトコナゾール（200mgを1日2回5日間）の共投与でそれぞれ2.1倍および2.5倍増加した。 CYP2D6の代謝速度が遅く、ケトコナゾールを摂取しなかった被験者と比較して、CYP2D6およびケトコナゾールの代謝速度が遅い個体では、CmaxおよびAUCがそれぞれ4.5および5.7倍高かった。 フェソテロジンとケトコナゾール（200mgを1日1回5日間投与）を併用した別の試験では、フェソテロジンの活性代謝物のC maxおよびAUCはCYP2D6の急速代謝拮抗剤では2.2倍、弱い代謝拮抗剤では1.5および1.9倍CYP2D6の代謝物質。 CYP2D6の代謝速度が遅く、ケトコナゾールを服用していた被験者と比較して、CYP2D6の速効代謝者でケトコナゾールを服用していない被験者と比較して、CmaxおよびAUCはそれぞれ3.4および4.2倍高かった。

フェソテロジンの薬物動態に対するCYP3A4の中等度阻害剤の臨床的に有意な効果は明らかでなかった。 薬物相互作用の研究では、CYP3A4-フルコナゾールの中等度阻害剤（200mgを1日2回、2日間）と併用して、フルコナゾールの最初の投与から1時間後にフェソテロジンを8mg単回投与したフェソテロジンの活性代謝物のCmaxおよびAUCの平均（90％信頼区間）は、それぞれ約19％（11-28％）および27％（18-36％）であった。

CYP3A4の弱い阻害剤（例えば、シメチジン）の効果は評価されなかった。 中程度の阻害剤の効果を上回るとは予想されない。

アイソザイムCYP3A4の誘導物質。 リファンピシンを1日1回600mgの用量で使用すると、イソエステインCYP3A4の誘導が認められ、フェソテロジンの8mg後のフェソテロジンの活性代謝物のCmaxおよびAUCがそれぞれ70および75％減少する経口投与される。 活性代謝物の末端T1 / 2は変化しなかった。 CYP3A4アイソザイムの誘導は、治療レベル以下のフェソテロデインの濃度の減少をもたらし得る。 アイソザイムCYP3A4（例えば、カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタール、フェニトイン、セントジョンズ麦汁調製物）のフェソテロデイン強誘導物質との併用は推奨されない。

アイソザイムCYP2D6の阻害剤。 フェソテロジンとCYP2D6アイソザイムの強力な阻害剤との同時投与は、暴露の増加および有害事象の発症の危険をもたらす可能性がある。 フェソテロジンの用量を4mgに減らすことが必要な場合があります。

経口避妊薬。 フェソテロジンは、経口ホルモン避妊薬によって引き起こされる排卵の抑制に干渉しない。 フェソテロジンの存在下では、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルを含む併用経口避妊薬の成分の血漿濃度に変化はなかった。

経口避妊薬。 この相互作用は、2期間のクロスオーバー試験において0.03mgの|