使用のための指示：Cinacalcet（Cinacalcetum）

薬理学グループ

他のホルモン、それらの類似体およびアンタゴニスト

病理分類（ICD-10）

C75.0副甲状腺[副甲状腺]腺の悪性新生物

E21.0原発性副甲状腺機能亢進症

Osteodystrophy副甲状腺

E21.1他の分類されていない副次的副甲状腺機能亢進症

二次性副甲状腺機能亢進症

E83.5.0 *高カルシウム血症

高カルシウム血症、新生児の特発性高カルシウム血症、牛乳 - アルカリ性症候群

N18.0腎障害の末期段階

腎不全の末期段階

コードCAS 226256-56-0

薬理学

薬理作用 - カルシウム模倣薬、副甲状腺ホルモンのレベルを低下させる。

薬力学

副甲状腺の主細胞の表面上のカルシウム感受性受容体は、副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌の主な調節因子である。 TsienkalcetはPTHの濃度を直接低下させるカルシウム模倣作用を有し、細胞外カルシウムに対するこの受容体の感受性を増加させる。 PTHの濃度の低下は、血清カルシウムレベルの低下を伴う。

PTHの濃度の減少は、シナカルセットの濃度と相関する。

平衡状態に達した後、血清カルシウム濃度は、投与間隔の間ずっと一定のレベルにとどまる。

二次性副甲状腺機能亢進症

6ヵ月間の臨床試験（二重盲検、プラセボ対照）には、制御不能な二次性副甲状腺機能亢進症（1,136例）を有する透析患者の腎不全の末期病期（PDSS）患者が含まれていた。

Cinacalcet群およびプラセボ群では、3回の臨床試験で無傷のPTH（ipTG）の平均初期濃度はそれぞれ733および683pg / mL（77.8および72.4pmol / L）であり、入院前にビタミンDを服用した患者は66％患者の90％以上がリン酸塩と結合する薬物を摂取した。

Cinacalcetを受けた患者では、標準治療を受けたプラセボ群の患者と比較して、血清リン酸カルシウム製品（Ca×P）中のipPH、カルシウムおよびリンの濃度が有意に低下した。ipTGおよびCa×Pの濃度の低下は、12ヶ月の治療期間にわたって維持された。 Cinacalcetは、IPPGまたはCa×Pの濃度、透析計画（腹膜透析または血液透析）、透析期間およびビタミンDの有無に関わらず、IPPH、カルシウムおよびリンの濃度およびCa×Pを減少させた。 使われた。

PTH濃度の低下は、骨代謝マーカー（特異的骨アルカリホスファターゼ、N-テロペプチド、骨組織再生および骨線維症）の濃度のわずかな低下と関連していた。 Kaplan-Meier法を用いた6ヶ月および12ヶ月の臨床試験から収集されたデータプールの遡及的分析では、Cinacalcet群で骨折および副甲状腺摘出術の割合が対照群に比べて低かった。

慢性腎臓病（CKD）および透析によらない二次性副甲状腺機能亢進症の予備研究では、Cinacalcet etが透析中のPDSSおよび二次性副甲状腺機能亢進症の患者と同様にPTH濃度を低下させることが示されている。 しかし、透析前の段階で腎不全の患者では、有効性、安全性、最適投与量、治療の目標値は確立されていませんでした。 これらの研究は、透析を受けておらず、Cinacalceteを受けているCKD患者において、Cinacalceteを受けている透析媒介TSHD患者と比較して、低カルシウム血症を発症するリスクが高いことを示しており、これは、または残存腎臓機能。

原発性副甲状腺機能亢進症（GPT）および副甲状腺癌

原発性GPTまたは副甲状腺癌を有する227人の患者が、シナカルセットの使用に関する臨床試験に参加した。 副甲状腺癌患者および原発性GPT患者では、平均カルシウム濃度がそれぞれ14.1〜12.4mg / dl（3.5〜3.1mmol / L）および12.7〜10.4mg / dL（3.2〜2.6mmol / l）に減少した。 副甲状腺摘出術後の原発性GPT再発患者を含む原発性GPTの患者では、腎臓摘出術は約80％の患者で血清カルシウム濃度を正常化し、この値を4.5年間維持した。 Cinacalcetを服用し、総血清カルシウム濃度> 11.3 mg / dL（2.82 mmol / L）および<12.5 mg / dL（3,12 mmol / L）に基づいて副甲状腺摘除術の基準を満たした、副甲状腺摘出術ではなく、プラセボ投与群（75.8％）と比較して、全血清カルシウム濃度が<10.3mg / dL（2.57mmol / L）、総血清カルシウム濃度が> 1mg / dL（0.25mmol / 0％、p <0.001および84.8％、それぞれ5.9％、p <0.001）。

薬物動態

吸う。 血漿中のCmaxシナカルセットの経口投与後、約2〜6時間後に達成される。 絶食時のCinacalcetの絶対的バイオアベイラビリティは、様々な研究の結果を比較して確立され、約20〜25％である。 Cinacalcetを食物と一緒に服用すると、バイオアベイラビリティは約50-80％増加します。 血漿中のCinacalcetの濃度のこのような増加は、食物中の脂肪含量にかかわらず観察される。 200mgを超える用量では、おそらく溶解性が低いために吸収飽和が観察される。

分布。 高いVd（約1000L）が注目され、これは大きな分布を示す。 シナカルセットは、血漿タンパク質に約97％結合し、赤血球中に最小量で分布する。 吸収後、カニクイザルの濃度の減少は、最初のT1 / 2が約6時間で、最終のT1 / 2が30〜40時間の2段階で起こる。 cinacalcetのCssは最小限の累積で7日以内に到達します。 カニクイザルの薬物動態パラメータは時間とともに変化しない。

代謝。 シナカルセットは、肝臓のミクロソーム酵素、主にCYP3A4およびCYP1A2によって代謝される（CYP1A2の役割は臨床的方法によって確認されていない）。 主な循環代謝物は不活性である。 in vitro試験によると、シナカルセットはCYP2D6の強力な阻害剤であるが、臨床的環境で達成される濃度では、シナカルセットなどは他のCYP酵素の活性を阻害しない。 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4のインヒビターであり、またCYP1A2、CYP2C19およびCYP3A4のインデューサーでもない。

排泄。 健康なボランティアを75mgの用量で放射性標識された放射性同位体シンナメット法で投与した後、彼は急速で有意な酸化代謝を受け、続いて結合する。 放射能の排泄は、主に腎臓による代謝産物の排泄の結果として起こる - 投与された用量の約80％が腎臓によって排泄され、15％が腸によって排泄される。

線形性 CinacalcetのAUCおよびCmaxの増加は、1日1回30mgから180mgの用量範囲においてほぼ直線的に起こる。

薬物動態学/薬力学的相互作用。 Cinacalcetを服用した直後に、PTHの濃度が低下し始め、投与後約2〜6時間で最大の減少が起こり、これはCinacalcetのCmaxに相当する。 その後、シナカルシンの濃度が低下し始め、投与後12時間以内にPTHの濃度が上昇すると、PTHの抑制は、1日1回の投与レジメンで毎日終了するまでほぼ同じレベルにとどまる。Cinacalcetの臨床試験におけるPTHの濃度を、投与間隔の終わりに測定した。

特別な患者グループ

高齢者。 シナカルセットの薬物動態学において、患者の年齢に関連する臨床的に有意な差はない。

腎不全。 軽度、中等度および重度の腎不全および血液透析または腹膜透析を伴うカニクラムの薬物動態学的プロファイルは、健康なボランティアにおけるCinacalcetの薬物動態プロフィールと同等である。

肝不全。 軽度の肺機能不全は、シナカルセットの薬物動態に顕著な影響を及ぼさない。 正常な肝機能を有する群と比較して、シヌカレテの平均AUCは、中程度の肝機能障害を有する群では約2倍高く、重度の肝不全では約4倍高い。 中程度および重度の肝機能障害を有する患者における平均T1 / 2シナカルセットは、それぞれ33％および70％延長される。 肝不全はCinacalcetとタンパク質との結合の程度に影響しない。 用量の選択は有効性と安全性のパラメータに基づいているため、肝不全の患者は追加用量調整を必要としません（「予防措置」を参照）。

床。 女性の場合、シナカルセットのクリアランスは男性のクリアランスよりも低いかもしれません。 投与量の選択は個別に行われるので、患者の性別に応じて追加の投与量調整は必要ではない。

子供。 Cinacalcetの薬物動態は、15mgの単回経口摂取後、透析時のCKDを有する12人の小児（6〜17歳）において研究された。 AUCおよびCmaxの平均値は、それぞれ23.5（7.22〜77.2の範囲）ng・h / mlおよび7.26（1.80〜17.4の範囲）ng / mlであり、平均値の約30％の範囲内にあった（4.75〜66.9）ng / mlおよび5.42（1,4〜12.7）ng / mlの単回経口投与後の健康な成人における1つの研究で観察されたAUCおよびCmaxを示す。 子供のデータが限られているため、年長の子供より体重の低い幼児のCinacalcetの投与量に潜在的により顕著な曝露があるとは考えられません。 小児における反復投与の薬物動態は研究されていない。

喫煙。 Cinacalcetのクリアランスは、喫煙者の方が非喫煙者よりも高い。 明らかに、これはCYP1A2の関与で起こる代謝の誘導によるものです。 患者が治療中に喫煙を停止または開始した場合、血漿中のシナカルセットの濃度が変化し、用量調整が必要になることがあります。

前臨床安全性試験。 前臨床試験の間、Cinacalcetの遺伝毒性も発癌性も検出されなかった。 毒物学研究によれば、動物の研究では用量制限因子が低カルシウム血症であったため、安全範囲は十分に狭い。 白内障の発達および水晶体の曇りが、多回投与のげっ歯類についての毒物学的および発癌性の研究の間に観察された。 しかし、このような現象は、イヌやサルの研究や白内障形成に関するモニタリングが行われた臨床研究では観察されなかった。 げっ歯類の白内障は低カルシウム血症の結果として起こることが知られている。

Cinacalcetのアプリケーション

副腎皮質機能亢進症（腎不全の末期の患者）において、副甲状腺癌などの疾患によって引き起こされる高カルシウム血症（重症度を低下させるために）、リン酸塩および/またはビタミンDと結合する薬物を含む併用療法の一部として処方され得る原発性副甲状腺機能亢進症、血清中のカルシウム濃度にもかかわらず、副甲状腺摘除術が臨床的に受け入れられず、禁忌である場合。

禁忌

過敏症; 授乳中。 18歳まで（有効性と安全性は研究されていない）。

使用の制限

中等度および重度の肝機能不全; QT間隔を延長するための危険因子の存在; 妊娠。

妊娠および泌乳

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

妊娠中のシナカルセットの使用に関する臨床データは欠けている。 ウサギの前臨床試験で示されているように、Cinacalcet etはGPBを貫通する。 動物実験では、妊娠、出産または出生後の発達過程に直接的な悪影響はなかった。 また、妊娠した雌に毒性用量を投与したラットの胚の体重の減少を除いて、妊娠した雌ラットおよびウサギについての試験では、胎児毒性または催奇性作用はなかった。 妊娠中のシナカルセットは、意図された使用が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ使用されるべきである。

今まで、シナカルセトのヒト母乳への浸透の可能性は研究されていない。 シナカルセット（Cinacalcet）らは、授乳期のラットの母乳に浸透し、牛乳中に高濃度の濃度と血漿中の濃度を有する。 リスク/便益比を徹底的に評価した後、授乳をやめ、シナカルセトを摂取するよう決定する必要があります。

Cinacalcetの副作用

プラセボ対照試験および非比較試験でシナカルセットを受けた患者で入手可能なデータによれば、最も一般的な有害反応は悪心および嘔吐であった。 ほとんどの患者で、悪心および嘔吐は軽度または中等度で一時的な性質を有していた。 副作用による治療の廃止理由は、主に吐き気と嘔吐でした。

以下の頻度勾配を用いた、プラセボ対照および非比較臨床試験におけるシナカルセット療法と少なくとも関連しているという決定的な証拠に基づいて、因果解析の結果に基づいて判断される、望ましくない反応である。非常に頻繁に（≧1/10）; しばしば（≧1/100、<1/10）; まれに（1/1000、<1/100）; まれに（≧1/10000、<1/1000）; 非常にまれに（<1/10000）; 周波数は不明です。

免疫系から：しばしば1 - 過敏反応。

代謝と栄養の側面から：しばしば - 食欲不振、食欲の低下。

神経系から：しばしば - 痙攣2、めまい、感覚異常、頭痛。

心臓から：頻度は不明です - 心不全2の進行、QT間隔の延長、低カルシウム血症の結果としての心室性不整脈2。

血管の側面から：しばしば動脈の低血圧。

呼吸器系から、胸部および縦隔：しばしば、上気道の感染、息切れ、咳。

消化管から：非常に頻繁に - 吐き気、嘔吐。 しばしば - 消化不良、下痢、腹痛、上腹部痛、便秘。

皮膚と皮下組織から：頻繁に発疹があります。

筋骨格系および結合組織から：しばしば筋肉痛、筋痙攣、背痛。

注射部位の一般的な障害および障害：頻繁には無力症。

実験室および器材データ：しばしば - 低カルシウム血症、2低カリウム血症、テストステロン濃度の低下2。

1。 "予防措置"。

2。 「個々の有害反応の説明」

個々の有害反応の記述

過敏反応。 Cinacalcetを日常的に使用することにより、血管浮腫および蕁麻疹を含む過敏反応が確認された。 血管浮腫および蕁麻疹を含む個々の反応の発生頻度は、利用可能なデータに基づいて推定することはできません。

動脈低血圧および/または心不全の悪化。 市販後の安全性の観察においてシナカルセトを摂取した心不全患者では、動脈低血圧および/または心不全の進行の悪化の個々の特異な症例が記録された。 利用可能なデータに基づいてこれらのケースの発展の頻度を推定することはできません。

低カルシウム血症の結果としてのQT間隔および心室性不整脈の延長。 Cinacalcetumを日常的に使用することにより、QT間隔の延長および低カルシウム血症による心室性不整脈の症例が明らかになったが、これらの障害の頻度は入手可能なデータ（「注意事項」を参照）に基づいて推定することはできない。

子供。 シナカルセットは子供に禁忌です。 小児におけるシナカルセットの有効性と安全性は研究されていない。 臨床試験では、重度の低カルシウム血症患者の死亡例が小児で報告されています（「予防措置」を参照）。

インタラクション

亜鉛拮抗薬の薬物動態に及ぼす他の薬剤の併用効果

シアンカロテノイドは、CYP3A4アイソザイムによって部分的に代謝される。 1日2回200mgの用量のケトコナゾール（CYP3A4の強力な阻害剤）の同時投与は、シナカルセットの濃度を約2倍増加させた。 強力な阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、テリトロマイシン、ボリコナゾール、リトナビルなど）または誘導物質（リファンピシンなど）CYP3A4を同時に服用する必要がある場合は、シヌカセットの用量調整が必要になることがあります。

インビトロ実験中に得られたデータは、シナカルセットが酵素CYP1A2によって部分的に代謝されることを示している。 喫煙はCYP1A2の活性を刺激する。 喫煙者におけるシナカルセットのクリアランスは、非喫煙者よりも36〜38％高いことに留意した。 Cinacalcetの血漿濃度に対するCYP1A2（フルボキサミン、シプロフロキサシン）の阻害剤の効果は研究されていない。 Cinacalcetによる治療中に、患者が喫煙を開始または停止するか、強力なCYP1A2阻害剤の同時投与を開始または停止する場合には、用量調整が必要となり得る。

炭酸カルシウム。 炭酸カルシウム（1500mgの単回投与）の同時適用は、シナカルセットの薬物動態を変化させなかった。

Sevelamer。 セベラマー（2,400mg /日）の同時投与は、シナカルセットの薬物動態に影響しなかった。

パントプラゾール。 パントプラゾール（1日1回80mg）の同時使用は、シナカルセットの薬物動態を変化させなかった。

Cinacalcetが他の薬物の薬物動態に及ぼす影響

アイソザイムCYP2D6によって代謝される薬物。 シナカルセットは、CYP2D6の強力な阻害剤である。 CYP2D6アイソザイム（例えば、フレカイニド、プロパフェノン、メトプロロール、デシプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン）によって代謝される狭い治療範囲および/または可変薬物動態を有するシナカルセットと薬物の併用は、これらの薬物の適切な用量調整を必要とすることがある（使用上の注意参照）。

デシプラミン。 主にCYP2D6によって代謝される50mgの用量のデシプラミンと1日に90mgのシナカルセットの同時投与は、患者におけるデシプラミン（3.6倍）（90％CI 3.0,4.4）の暴露レベルを有意に増加させたCYP2D6の活性代謝を伴う。

ワーファリン シナカルセチンの複数の経口投与は、ワルファリンの薬物動態または薬力学に影響しなかった（PIおよび第VII因子活性によって測定された）。

シナカルセトがR-およびS-ワルファリンの薬物動態および反復投与後の患者の自己誘導酵素の不在に及ぼす影響がないことは、シンナカルセットが、ヒトにおいてCYP3A4、CYP1A2またはCYP2C9の誘導物質ではないことを示す。

ミダゾラム。 シナカルセチン（90mg）およびミダゾラム（2mg）、CYP3A4およびCYP3A5の経口投与の同時使用は、ミダゾラムの薬物動態に影響しない。 これらのデータは、鞘静脈カテーテルが、シクロスポリンおよびタクロリムスを含む特定の免疫抑制剤などのCYP3A4およびCYP3A5アイソザイムによって代謝される薬物の薬物動態に影響しないことを示す。

過剰摂取

300mgまでの用量（1日1回）は、透析患者にとって安全です。

症状：Cinacalcetの過剰摂取は低カルシウム血症につながります。 過剰摂取の場合、患者の低カルシウム血症を適時に検出するためにカルシウム濃度を監視する。

治療：対症療法および支持療法を行うべきである。 Cinacalcet eの血漿タンパク質への結合の程度が高いので、シナカルセットは血液透析において排泄されない。すなわち、過剰摂取での血液透析は無効である。

投与経路

内部。

Cinacalcetの予防措置

痙攣

臨床試験では、シナカルセットを受けた患者の1.4％とプラセボ群の患者の0.7％に発作が認められた。 発作の発症の報告された差異の原因は不明であるが、痙攣閾値は血清カルシウム濃度の有意な低下とともに低下する。

動脈低血圧および/または心不全の悪化

市販後の観察でCinacalcetを服用した心不全患者では、動脈低血圧症および/または心不全経過の悪化の個々の特異な症例が記録されており、Cinacalcetとの因果関係は完全に排除できず、原因となる可能性がある血清カルシウム濃度の低下に至る。 臨床試験では、シナカルセットを投与された患者の7％が動脈低血圧を受け、シナカルセットまたはプラセボを受けた患者の2％において、プラセボおよび心不全を受けた患者の12％が、

血清中のカルシウムの濃度

Cinacalcetを用いた治療は、正常範囲の最小限度を下回る血清カルシウム濃度（アルブミンに対して調整）で行うべきではありません。

小児を含むCinacalcet iを受けた患者では、生命を脅かす事象および低カルシウム血症に関連する死亡が記録された。 低カルシウム血症の症状としては、感覚異常、筋肉痛、筋痙攣、テタニーおよび痙攣が挙げられる。 血清カルシウム濃度の低下はまた、QT間隔を延長させることがあり、その結果、心室性不整脈の発症につながる。 Cinacalcetを服用している患者では、QT間隔の延長および低カルシウム血症による心室性不整脈の発症の例が報告されている（「副作用」参照）。 QT間隔を延長する他の危険因子、例えば、先天性の長いQT症候群の患者、または入手可能なデータによれば、QT間隔を延長する薬剤を受ける患者を治療する場合は、注意が必要である。

Cinacalcetは血清中のカルシウム濃度を低下させるので、低カルシウム血症の発症の注意深い監視が必要である。 血清中のカルシウム濃度は、セラカルセットの投与開始または治療開始後1週間以内に決定されるべきである。 維持投与量を確立した後、血清中のカルシウム濃度は、1ヶ月あたり約1時間に測定すべきである。 血清カルシウム濃度が8.4mg / dL未満（2.1mmol / L）ではなく、7.5mg / dl未満（1.875mmol / L）であるか、または血清カルシウム濃度を上昇させるための低カルシウム血症の症状の発症により、ビタミンDを結合させ、および/または透析液中のカルシウム濃度を補正する。 低カルシウム血症がこのように排除されない場合、用量を減らすか、シナカルセットの使用を廃止する必要があります。 血清カルシウム濃度<7.5mg / dL（1.875mmol / L）の低下または低カルシウム血症の症状およびビタミンD療法の用量を増加させることができない場合、シナカルセトールは、血清カルシウム濃度が8mg / dLに達するまで2mmol / L）および/または低カルシウム血症の症状は解消されない。 Cinacalcetを最低用量で使用して治療を再開すべきである。CKD患者の29％が6ヶ月の登録臨床試験でCinacalcet iを、透析中のCKD患者の21％と33％で、Cinacalcetを最初の6日間の臨床試験EVOLVEで服用した血清カルシウム濃度が<7.5mg / dl（1.875mmol / L）である場合に少なくとも1回、少なくとも1ヶ月および一般に、

Cinacalcetは、CKDが透析されていないと診断された患者には示されていない。 予備研究では、CKDが透析されていないと診断された患者は、透析患者と比較して低カルシウム血症（血清カルシウム濃度<8.4mg / dL（2.1mmol / L）カルシウムの濃度および/または残留腎機能の存在を含む。

一般的な注意事項

ipTGの分析結果によりPTH濃度が約1.5×VGN未満で慢性的に抑制されると、動脈硬化性骨疾患が発症する可能性がある。 PTH濃度が推奨範囲を下回る場合は、Cinacalcetおよび/またはビタミンDの投与量を減らすか、または治療を中止する必要があります。

新生物

透析患者3883人を対象としたEVOLVEの臨床試験では、新生仔の発生率は、100人の患者年あたり2.9人および2.5人の患者で、それぞれシヌカセト群およびプラセボ群に記録されました。 Cinacalcetの使用との因果関係は確立されていない。

テストステロンの濃度

テストステロンの濃度は、TSRP